Manifestations tumorales VIH et « Cancer » Pr. Christian MICHELET Maladies Infectieuses, Médecine...

Manifestations tumorales

VIH et « Cancer »Pr. Christian MICHELET

Maladies Infectieuses, Médecine tropicaleUniversité de Rennes 1

Tumeurs et infections

• Virus– EBV (carcinome du nasopharynx, lymphomes,

autres ?)– HIV et néoplasies liées à l’immunosuppression– HIV et néoplasies liées à l’IRIS – HHV8 (sarcome de Kaposi, autres néoplasies)– HBV, HBC (hépatocarcinomes)– Papillomavirus (carcinomes génitaux et ORL)

Tumeurs et infections (2)

• Bactéries– Helicobacter pylori (carcinome et lymphome

gastrique)– Campylobacter jejuni (lymphome digestif)– Flore intestinale et carcinome colique ?

• Parasites– Carcinome de la vessie– Cholangiocarcinome

Les différentes malignités et VIH

• induits par des virus: il existe une augmentation nette du risque avec le VIH– Virus d’Epstein Barr et lymphomes– Virus « HHV8 » et sarcome de Kaposi– Papillomavirus et cancer du col/canal anal– HBV et HCV ?

• Sous HAART, augmentation du risque de cancer non viro-induit– Cancer du poumon (chez les fumeurs)– Cancers de la peau (blanche)

VIH et cancers

• Augmentation importante de l’incidence des cancers viro-induits– Adulte :

• Kaposi• LNH• Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive• Cancer du col utérin et du canal anal

– Enfant• Kaposi ( x 95)• Burkitt ( x 7,5)• Autres cancers ( x 3)

Risque de cancer et déficit immunitaire

• 309 365 patients VIH/Sida

• 257 605 hommes• 51 760 femmes • Cas de cancers liés à HPV

observés 5 ans avant et après le diagnostic de Sida

• Risque relatif fonction des cas attendus dans la population générale

Frisch et al, JNCI 2000

Cause de mortalité infectés par le VIH 2005

Cancers non SIDA et niveau de CD4 : cohorte EuroSIDA

Reekie J, CROI 2009, Abs. 860a

Incidence des cancers non sida

• 12 865 patients suivis jusqu’à décès ou dernière visite• Cancers non sida, à l’exclusion des cancers de la peau

Incidence des cancers non sida, IC 95 % (pour 1 000 années-patient)

Ratio d’incidence0,1 101

CD4 (par valeur doublée)p

0,01

Transmission

Race

ATCD sida

ATCD Cancer

Hépatite B

Âge

Durée ARV

Homo.UDIVHétéro.Autre

Blanc

Non

Négatif

Par 10 ans

Par 6 mois

0,980,020,04

0,01

0,002

0,001

< 0,001< 0,001

< 0,001

Positif

Oui

NonOui

Autre

195

TUMEURS ET HAART

• Depuis l’utilisation des HAART :– ↓ LMNH– ↓ Kaposi

• Emergence de cancers non classant– ↑ Hémopathies (Hodgkin)– ↑ Tumeurs solides (cancer poumon et canal

anal…)

• Cause nouvelle de morbidité et de mortalité

Identification des raisons

• Immunodépression– Instauration tardive des ARV (CD4< 200/mm3) versus

précoce (CD4 >500/mm3) – Persistance sous traitement d’un nombre de CD4 bas (ou %)

• Activation chronique lymphocytaire (CD4/CD8 < 0,5/1)• Cofacteurs

– Viraux (HHV8, HBV, HCV, HPV)– Tabac– Régime alimentaire ?

• Facteurs génétiques

Infection par VIH-1, déficit immunitaire, infections virales et maladies malignes

VIH-1

Déficit immunitaire

Carcinome du colCancer analCancer ORL

+ Papillomavirus

- Kaposi- Lymph. des séreuses

- Castleman

+ HHV8

Lymphomes

+ EBV

Absence déficit immunitaire

Rôle de l’activation chronique

Enquête mortalité 2005 - France

Causes initiales de décès en succès virologique (enquête mortalité 2005)

ONCOVIH – France -HAART

0.000

0.050

0.100

0.150

0.200

0.250

0.300

LMNH

Kapos

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Hép

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Hod

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Anus

Dig

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Cuta

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Autre

s

ONCOVIH : Cancers classants

ONCOVIH : cancers non classants

Sarcome de Kaposi

• Prolifération cellulaire de l’épithélium vasculaire, angiomateuse et fibroblastique

• Anomalies profondes de l’angiogénèse– Les cellules se comportent comme des cellules

tumorales…– …mais elles n’en ont pas les caractéristiques

nucléaires• Les cellules pseudo tumorales expriment les

marqueurs du virus HHV-8

Physiopathologie Kaposi (1)

• Rôle de HHV8 :– Séroprévalence : 0 à 2% donneurs sang (USA, France), 51%

Ouganda– Transmission sexuelle (oroanale ou anale réceptive) et

salive (enfant)– Rôle oncogène

• expression de protéines virales ayant des homologies avec des cytokines (IL6), protéines régulatrices du cycle cellulaire, protéines inhibant

• l’apoptose (bcl2)• expression de protéines virales modulant la réponse immunitaire,

l’apoptose ou la croissance cellulaire

Physiopathologie Kaposi (2)

• Rôle direct du VIH– Protéine TAT– Stimule la prolifération de cellules fusiformes et

inhibe l’apoptose– Effet angiogénique (interaction avec récepteur

VGEF)– Immunodépression induite par le VIH– Activation chronique

• Facteurs hormonaux

Épidémiologie• Forme non associée au VIH

• Uniquement cutanée• Progression lente, sujets âgés

• Forme associée au VIH• Atteintes viscérales• Progression rapide, sujets jeunes• Lié à la transmission sexuelle d’HHV8

Les premiers signes sont le plus souvent cutanés•Macule qui évolue vers une papule, nodule puis plaque•Généralement indolore (sauf si infiltre les ganglions lymphatiques), non prurigineuse•Rarement unique, dissémination en fonction de l’ID

Sarcome de Kaposi

Sarcome de Kaposi

Evolution liée à l’immunodépression

• Extension des lésions– forme des placards érythémateux ou papuleux– Infiltrant, voir s’ulcèrent– Atteinte des muqueuses (Bouche)– Avec adénopathies et lymphoedème et éléphantiasis

• Les formes viscérales apparaissent secondairement• Pulmonaire et pleurale

• Diagnostic différentiel avec la tuberculose• Tube digestif

Sarcome de Kaposi

- Fréquence <

- Muqueuses oculaire, buccales et génitales

Localisations muqueuses

Digestive : - rares

- asymptomatiques +++

- rarement hémorragies, perforation,

occlusion

Pleuropulmonaire: - fréquents

- 95% cas + atteinte cutanée

- symptomatologie non spécifique

(toux, dyspnée, fièvre)

- signes radiologiques tardifs

Localisations viscérales

• Urgence du traitement antiviral dès les premières lésions cutanées.o Régression ± complète sous traitement antirétroviral

•si lésions limitées à la peau et/ou ganglion•Et si absence de lésion viscérales •peu immunodéprimé (CD4 > 200/mm 3)

oRôle des IP ou ritonavir ?• En association avec la polychimiothérapie dans les formes de

l’IDoBon résultats sur les lésionnel mais cap difficileoPas de récidive en général tant que dure TARV

Sarcome de Kaposi : Traitement

Kaposi : traitement (2)

Traitement local• Cryothérapie, chirurgie• Laser Co2• Rétinoïde (Aldara)• Injections intra lésionnel

d’interféron α, Vinblastine• Radiothérapie

Traitement injectable• Molécules

– Interféron α– Bléomycine– Vincristine– Doxorubicine– Paclitaxel et Docétaxel

• Recourir à la polychimiothérapie

• Pas de radiothérapie et polychimiothérapie associée

Indications de traitement

• Le traitement systémique de la maladie de Kaposi doit faire l’objet d’une évaluation de ses risques et bénéfices en raison des effets secondaires de la chimiothérapie sur un système immunitaire déjà altéré.

• Dans tous les cas, hormis une urgence vitale, l’indication du traitement doit être discutée 3 mois après mise en route d’une trithérapie antirétrovirale efficace.

Indications et modalités de traitement

• Lésions cutanéo-muqueuses multiples, ulcérées, entraînant une gêne fonctionnelle ou inesthétiques

=> Monochimiothérapie: bléomycine, vincristine, adriamycine

=> Radiothérapie si localisé (sauf membres inférieurs)

• Lésions localisées entraînant une stase lymphatique sévère avec risque de surinfection

=> chimiothérapie in situ, cryothérapie

Modalités de traitement (suite)

• Lésions à risque de complication vitale à type d’atteinte pulmonaire disséminée avec dyspnée, ou intestinale entraînant une obstruction

=> Polychimiothérapie + corticoïdes si dyspnée

Maladie de Kaposi sévère avant & après traitement

Sarcome de Kaposi sous ARV

Avant TTT

6 mois de Traitement

Risque relatif des principales maladies malignes associées à l’infection par VIH-1

Goedert JJ. Sem Oncol. 2000, 27 : 390-401.

MALADIE MALIGNE RISQUE RELATIF

Fortement lié à l’ ‘immunodépression- Maladie de Kaposi

* Hommes homosexuels- Leiomyosarcome (Enfants)- Lymphome non-Hodgkinien

* Enfants * Adultes

- Maladie de Hodgkin

73 000106 000

10 000

1 203165

8

Peu lié à l’ immunodépression- Cancer anal- Cancer invasif du col- Carcinome de la conjonctive- Myélome multiple

31,72,9

134,5

Lymphomes

Lymphome-généralités

• Définition : prolifération maligne monoclonale decellules lymphoïdes, se développant initialementau niveau des organes lymphoïdes ganglionnaires ou extra-ganglionnaire.

• Tout organe avec du tissu lymphoïde peut être lesiège d'un lymphome hodgkinien ou non-hodgkinien

Lymphome-généralités

• Origine du lymphocyte B (80 %) ou T (20 %)

• Présentation habituellement de type tumeur solide

• Le diagnostic est histologique • Le type histologique du lymphome

conditionne la présentation clinique, son pronostic et son traitement

Lymphomes• Lymphomes malins non-hodgkiniens (LMNH)

– 200-500 x plus que dans la population générale– Fièvre prolongée, AEG, adénopathies, augmentation des LDH

• Lymphome immunoblastique– Stade très évolué de l’infection CD4 < 100/mm3– Formes cliniques digestive et cérébrale

La forme cérébrale est le diagnostic différentiel de la toxoplasmose cérébrale

• Lymphome de Burkitt– Stade + précoce de l’infection CD4 > 200/mm3– Forme clinique ganglionnaire– Diagnostic histologique : biopsie ganglionnaire ou médullaire

• Lymphome hodgkinien– plus rare mais 10 x plus fréquent que dans la population générale

Lymphome non hodgkinien

• 3% des patients VIH+

• à un stade avancé d’immunodépression (SIDA), CD4 < 50/mm3

• 50-80% sont EBV+

• Habituellement tumeurs de haut grade

• Diagnostic pas toujours évident : histologique

• Problème lors des rechutes

• Altération de l’état général fréquent avec asthénie intense et sueurs nocturnes

• Mais parfois signe localisé (douleur « vertébrale projetée »..)

Signes cliniques

• Symptômes :

– Fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids importante

• Signes cliniques : variables en fonction de la localisation

viscérale prédominante

• Adénopathies, splénomégalie, pancytopénie

• Syndrome occlusif intestinal, ascites

• Atteinte disco-vertébrale : risque de compression médullaire : urgence

thérapeutique (radiothérapie focale, corticoïdes, traitement intrarachidien)

• Atteinte testiculaire

• Anomalies pulmonaire (médiastinale, atteinte pleurale)

Diagnostic

• Hémogramme, BH, LDH, calcémie• Radiographie du thorax• Ponction-biopsie (ganglionnaire, pléve, ascite)• Endoscopie (digestive, bronchique)• Imagerie

– Échographie– scanner

Maladie de Hodgkin

Atteinte ganglionnaire+++

Atteinte viscérale

– Par contiguïté +++

– Hématogène

Bilan d’une maladie a priori

localisée.

But du bilan :

- Éliminer une dissémination

Bilan d’extension des lymphomes

LNH

Atteinte ganglionnaire

Atteinte viscérale

Bilan d’une maladie a priori

disséminée.

But du bilan :

- Identifier les lésions cibles

- Rechercher des

complications

Lymphome haut grade, uniloculaire, EBV+

• Mêmes protocoles de chimiothérapie que patients

séronégatifs: exemple CHOP

(Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et

Prednisone) sur plusieurs mois

• Pronostic souvent pauvre, surtout si CD4<100,

< 1 an en moyenne

• 84% survie à 1 an si associé à des ARV

Traitement

Lymphome cérébral primitif

• Rare dans la population générale

• 2% des patients VIH+

• Rôle EBV 100%

• Complication classique d’une maladie VIH avancée, survenant habituellement lorsque CD4 < 100

Mode de présentation clinique et symptômes

• Progression lente sur plusieurs semaines

• Absence de fièvre

• Céphalées

• Déficits neurologiques focaux unique ou multiples, confusion, manifestations psychiatriques, troubles du comportement

• Crises convulsives (15%)

Diagnostic

• Diagnostic définitif réalisé par biopsie cérébrale stéréotaxique ou sur étude anatomopathologique du LCR en présence d’une lésion périventriculaire

• Les patients en échec d’un traitement anti-toxoplasmique d’épreuve sont considérés comme ayant un lymphome en raison de la difficulté d’obtenir un diagnostic de certitude.

Prise en charge et traitement

• Chimiothérapie – variables en fonction du type de lymphome,

localisation et degré de malignité– Nombreux protocole :

• CHOP (cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et prednisone) sur plusieurs mois (6 mois ?)

– Mauvais pronostic surtout lorsque les CD4 sont < 100/mm3, survie < 1 an

– Sous ARV et chimiothérapie, survie à 1 an = 84 %

Pronostic

• Chimiothérapies inefficaces

• Radiothérapie ou corticothérapie palliatives

• Survie quelques mois après le diagnostic

Carcinomes épidermoïdes

Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive

Incidence du cancer du col de l’utérus

Cancer du col utérin• Le cancer du col est une pathologie classante SIDA

dans la classification CDC • Papillomavirus (HPV) hautement cancérigène = 16/18

présent dans 70 % des cas• Cancer du col 4 X plus fréquent si séropositivité VIH

– 1.1 cases per 1000 person-years of observation (95% confidence interval: 0.0-2.2) Vs 0,14 pop. générale

• Fréquence augment avec l’immunodépression• Rôle du VIH ?

Prévalence des dysplasies du col

HIV + HIV - P

Schuman et al 2003 19 % 5 % < 0.001

Duerr et al 2001 40 %* 19,3 % < 0.001

Massad et al 2000 38 %* 16 % < 0.001

Six 26,5 % 7,5 < 0.001

Wright et al. 1994 20 % 4,2 % < 0.001

* Dont ASCUS

Le Papillomavirus

Détection de l’ADN :PCR sd : 20 à 250 molécules d’ADN viral Diamètre 55 nmPlus de 120 génotypes définis et identifiés

Classés en fonction de leur potentiel oncogène :HPV à haut risque : HPV 16, 18HPV à bas risque : HPV 6, 11

Carcinogenèse

Intégration du génome de l’HPV dans l’ADN cellulaireHPV : 16 et 18

1) Stimulation de la production de protéines de type précoce oncogéniques E6 et E7 qui fixent les protéines cellulaires p53 et pRb

2) Dérégulation du cycle cellulaire

3) Transformation cellulaire

Epidémiologie des papillomavirus

• Taux cumulatif d’infection dans une population sexuellement active : 80 %

• Pic d’infection autour de 20 ans• Le plus souvent régression spontanée (> 90 % à

24 mois)• Parfois

– Persistance de HPV oncogène– Selon la susceptibilité de l’hôte (infection par le VIH)

• Peut induire une lésion qui peut évoluer vers un cancer

Clifford GM, BJ Ca 2003, Munoz Int J Cancer 2004; Brown J Clin Micro 1993; Carter Cancer Res 2001;Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005; Gissman Proc Natl Acad Science 1983;Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005

Pathologies associées à HPV• HPV 16, 18

– Cancer Cervical 70%• Anomalies cervicales de bas grade 50%• Anomalies cervicales de haut grade 30%

– Cancer Anal ~70%– Vulvaire/Vaginal/Penien ~40%– Tête et cou ~10%

• HPV 6, 11– Anomalies cervicales de bas grade 10%– Condylomes génitaux 90%– Papillomatose respiratoire (RRP) 90%

Prévalence de l’infection à HPV chez les femmes séropositives pour le VIH

• Prévalence élevée : 60 à 70 % (Palefsky et al. 1997)• Infection persistante : 83-95 % (Sun et al., 1995)• HPV à haut risque oncogène : 20 à 34 % (Jamieson

et al. 2002)• Infection multiple : 36-51 % (Palefsky et al. 1997)• Avec charge virale élevée : 46-57 % (Heard et al

2000)

Facteurs de risque d’infection HPV chez les femmes séropositives : rôle de

l’immusuppression (CD4 < 200/mm3)

• Si CD4 < 200/mm3• Infection HPV : OR 2,4 – 5,2• HPV à haut-risque : OR 3,1• Charge virale HPV élevée : OR 5,9• Persistance de l’infection : OR 1,9

Néoplasies intraépithéliales cervicales, cancer du col

• Prévalence : 3 à 5 %• Lésions de bas grade

– Régressent spontanément le plus souvent (60 %)• Lésions de haut grade

– Rares 1 %– Lésions précancéreuses– Guérison après chirurgie

• Progression lente des lésions de haut grade vers le cancer (10 à 20 ans)

• En France en 2000 : 3400 cas de cancers du col

CIN I CIN II CIN III

Cancer col : quand y penser ?

• 35-40 ans• métrorragies, incontinence urinaire…• CD4 < 200/mm3, mais bilan immunitaire peut

être normal• Antécédents MST, tabac • Stade avancé, pronostic péjoratif

Cancer du col de l’utérus

• Evolution lente insidieuse• Diagnostic précoce, frottis systématiques tous

les ans• Traitement :

– biopsie/conisation– Radiothérapie– chirurgie

• Prévention : vaccination +++

Persistance/récurrence après traitement chirurgical

• Fort taux de récurrence : 39 % à 56 %• Indépendant des

– Marges positives versus négatives– Sévérité des lésions– Traitement excision versus ablation

• Fortement corrélé avec une immunodéficience sévère

• Deux fois plus faible sous HAART (Heard 2005)

Cancers non classant SIDA

• Cancers du canal anal • Cancers du foie• Cancers du poumon• Cancers cutanés• Cancers ORL• Autres cancers

Cancer du canal anal en augmentation

• Rare, mais en RR x 84 chez MSM• Age moyen = 45 ans• Papillomavirus (88%), pour HPV 16 et 18• FR :

– rapports anaux, ATCD de MST, de cancer du col– Co-morbidités associées (tabac, alcool)

• Pas d’amélioration de l’incidence sous HAART• SUN study (CROI2008) : 12% SIL

Augmentation importante du K anal en France

0

20

40

60

80

100

120

< April 1996 April 1996- Dec 1998 > Dec 1998

inci

denc

es/1

00 0

00 P

Y

MSM

Non MSM

Women

Piketty et al.

Facteurs de risque K anal en France

HR [95% CI] P value

Gender/transmission group

Female

Non MSM

MSM

1

2.28 [0.98-5.31]

6.28 [2.88-13.71]

<0.0001

Nadir of CD4 (log2) 0.94 [0.86-1.03] 0.1813

AIDS *

No

Yes

1

2.59 [1.63-4.09]

<0.0001

cART treatment *

No

Yes

1

1.66 [0.98 – 2.80]

0.0597

Cancer anal

• Clinique :– Condylome → Dysplasie épithéliale : ASCUS →

LSIL → HSIL → K in situ → K invasif (carcinome épidermoïde)

Cancer anal

• Pronostic– Lié à la taille de la tumeur– Dépend du taux de CD4 : > 500 = idem pop générale– Survie :

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 12 24 36 48 60

Time ( months)

Su

rviv

al p

rob

ab

ility

37 deaths :24 from anal cancer 11 from others causes2 from unknown causes

96* 74 54 33 19 11

nb at risk

Cancer anal : prévention

• Dépistage systématique si facteur de risque homosexuel ou ATCD lésion à HPV:– anuscopie, biopsie– Pas toujours de liens évident entre macro et

histologie

• Dépistage des IST• Traitement et surveillance des condylomes• Vaccin anti HPV chez l’adolescent ?

Cancer anal : diagnostic

• Diagnostic : lésion indurée, inhabituelle mais souvent retardé

• Évolution naturelle locorégionale : muqueux, sous muqueux, sphincter, organes de voisinage, métastases

• Intérêt de l’écho endo-anale

Cancer anal : traitement

• Traitement• – Radiothérapie exclusive si < 4 cm (survie

=95%)• – Radio+chimio si > 4 cm (survie = 70%)• – Si méta : chimio ± radio ± chimio• – Chirurgie = amputation abdomino-périnéale

Cancer anal : augmentation nettede l’incidence, malgré les HAART, en France

Cancer anal : augmentation nettede l’incidence, malgré les HAART, en France

• Traitement–Chirurgie combinée avec

radiothérapie et/ou chimiothérapie : 48,5 %

–Radiothérapie et/ou chimiothérapie sans chirurgie : 33 %

–Chirurgie seule : 12,4 %–Inconnu : 5,2 %:

Piketty C., IAC 2006, Abs. WEAB0305

75

Cancer du poumon

• A partir de 1996 : tendance à une ↑du risque • Variable selon les études de 1 à 6,5• ↑ risque avant / après HAART

Lavolé, Lung Cancer 2005

Cancers du poumon

Cadranel J. et al. Thorax. 2006;61:1000-8.

Cancer du poumon

• Sur-risque– Tabac+++ : 57%VIH+ / 33%VIH- (Savès CID 2003)– Immunodépression et durée ID– Virus oncogène : (Sigel CROI 2010) ?– Effet des ARV ?

• Plus jeune / population générale• 90 % fumeurs• CD4 : 250/mm3 (110 à 500)• Pas de différences de présentation clinique

• Evolution plus grave avec % de survie à 1 et 2 ans inférieures à ceux de la population générale.

Cancer du poumon

• Diagnostic précoce – Radiographie pulmonaire systématique annuel

• Chez tout fumeur • > 49 ans• CD4 < 200/mm3, voire < 350/mm3

• Ne pas attendre hémoptysie

Conclusion

• Le LNH est actuellement en France la première cause de mortalité chez les patients séropositifs pour le VIH

• Rôle du déficit qualitatif des lymphocytes T CD4

• Prévention et amélioration du pronostic par dépistage précoce et ARV

ARV et cancer

• Diminution importante de l’incidence de certains cancers– Sarcome de Burkitt (RR = 0,58)– Sarcome de Kaposi (RR = 0,52)– Hodjkin (RR = 077)– Pas d’incidence sur le cancer du col utérin

ARV et cancer

• Mais la part liée aux cancers augmente– Vieillissement de la population– Mais majoration du risque de survenue d’un

cancer à âge égale• 35 % des décès au cours des enquêtes de

mortalité en France• Cancers non liés au VIH ou hépatite

– 17 % des décès– K. du poumon ou ORL

Incidence de l’infection par HCV

Sarcome de Kaposi