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MMéédecine personnalisdecine personnaliséée : e : la recherche en pharmacola recherche en pharmaco--ggéénnéétiquetique
MarieMarie--ClCléémence Verdiermence VerdierService de PharmacologieService de PharmacologieCICCIC--P inserm 1414P inserm 1414CHU de RennesCHU de Rennes
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La médecine personnalisée …
2
La pharmacogénétique …
• Pharmacogénétique:
Variabilité séquence ADN
• Pharmacogénomique:
Variabilité séquence ADN ou expression des gènes
• Objectifs: optimiser l’efficacité / la tolérance d’un ou plusieurs médicaments chez un patient donné
� Personnaliser la prescription
- choix de la molécule
- choix de la posologie
3
4
« La génétique, en partie responsable de la diversi tédes réponses aux traitements médicamenteux? »
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conc
ent
ratio
n
heures
02
46
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1416
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heures
conc
entra
tion
Temps (mois)
Pro
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)
Histoire de la Pharmacogénétique
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Pythagore (510 av. J-C) à propos du favisme : « ce qui peut être nourriture pour certains, peut être poison violent pour d’autres »
Pertinence d’un SNP : relation génotype / phénotype
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Caractérisation du « bon » polymorphisme
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Meyer U.A, Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nature Reviews Genetics 5, 669-676 (September 2004)
• Objectifs d’un biomarqueur génétique– Sélectionner des patients cibles lors d’essais
cliniques– Prédire une réponse thérapeutique par l’identification
des répondeurs / non répondeurs– Minimiser ou prévenir un risque médicamenteux
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Intégration de la PG dans une stratégie de développement
3 situations :•SNP connu au début du plan de développement (pré-clinique, phase 1)•SNP découvert au cours du développement•SNP découvert en fin de développement ou en post-AMM
9
Différents types d’études en pharmacogénétique
• In vitro– Human Liver Microsomes (HLM)– Enzymes
• In vivo animal
• Chez l’homme– Case report– Etudes d’association– Etudes d’association génome entier– Etdues dose unique VS préselectionné– Analyse a posteriori– Essai randomisé
10
Les études in vitro
• Drug- metabolizing enzymes– Enzymes recombinantes– Lignées cellulaires– Human liver microsomes– Culture cellulaire hépatocytes
11
12
LiverLiver
Hepatocyte suspension
Cryopreserved hepatocytes
Primary hepatocytes cultures
Microsome fraction
Homogenisation + centrifugation
�� Cyp 3A4 > 3A5Cyp 3A4 > 3A5
Les études in vivo (animal)• Souris Mdr1 knock-out
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% m
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Les études in vivo (animal)
• Humanized mice
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•Quel critère pour dire qu’il faut prévoir des études de PG dès la phase I chez l’Homme ?
� Données in vitro prédisent > 50% de métabolisme par 1 seule enzyme polymorphique
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Les études chez l’Homme
• PHASE I� Etablir la contribution d’un polymorphisme identifié in
vitro sur la PK in vivo � Etudes PK conventionnelles sur sous-populations
génétiquement définies
SNPs d’importance : si >25% du médicament est métabolisé par 1 enzyme polymorphique
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Brockmöller et al, Pharmacogenomics, 2010
Les études chez l’Homme
• PHASE II
Rechercher la dose adaptée en fonction du génotype de façon à obtenir la même exposition au traitement (si différence cliniquement significative)
17Concentrations résiduelles de tacrolimus en fonction du génotype (Thervet et al. CPT 2010)
Groupe contrôle0,20 mg/kg/j
Groupe adapté0,15 / 0,30 mg/kg/j
Les études chez l’Homme
• PHASE III
Génotypage/phénotypage nécessaire chez tous les patients inclus
Dose sûre pour tousMesure des métabolites actifsSelon résultats phases I et II, plusieurs scénarios
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Les études chez l’Homme
19
Oui Non
Non
Non
Oui
Oui
Les études chez l’Homme
• Objectifs du développement clinique: – un schéma posologique– ou des recommandations claires pour une utilisation efficace et sûre du traitement
pour toutes les sous-populations.
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Questions méthodologiques
• Si polymorphisme identifié avant le développement du médicament– Méthodologie classique– Laisse le temps de valider le test– Risque d’exclure certains patients du développement
et de l’accès au médicament (on/off)
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• Si polymorphisme découvert en cours de développement– Marqueur souvent testé a posteriori (études post
hoc)– Pas d’essai randomisé sur le marqueur(cas en cancérologie)
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• Découverte du polymorphisme en post-AMM– Situation la plus fréquente actuellement– Etudes rétrospectives d’essais– Cohortes prospectives, pas de groupes contrôles�Biais�Nécessite nombreuses réplications
Ne pas exclure les patients trop vite (« moins bons répondeurs »)
D’après Becquemont et al, Thérapie, 2012
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Etudes d’association
• Cohorte• Suivie dans le temps• Scindée en 2 groupes événement + / événement –
Obj: quel marqueur initial prédit la survenue de l’événement
Biais méthodologiques car souvent rétrospectif
Réplications nécessaires
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Génotype VKORC1 : facteur pronostic de survie du greffon rénal
Quteineh et al. Transplantation, 200825
Puis…
Pallet et al. Transplantation, 2009
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(VKORC1 *2/*2)
• « Genome Wide Association Study »(GWAS) : recherche large de gène(s) candidat(s) sans a priori– Seules les associations majeures sont
détectées (phénotypes +/-monogéniques)Ex: IL28 et hépatite C chronique
• Avec hypothèse pharmacologique– « Candidat gene panel »
Ex : enzyme du métabolisme + récepteur– « Candidat gene »
Autres types dAutres types d’é’étudestudes
Cooper et al. Blood, 2008 28
White patients from an index warfarin population (n = 181) and 2independent replication patient populations (n = 374) were studied. From the approximately 550 000 polymorphisms tested, the most significant independent effect was associated with VKORC1 polymorphisms (P = 6.2 × 10−13) in the index patients.
• Etudes prospectives randomisées sont très rares
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Etude multicentrique internationale, randomisée, double aveugle
• � screening des patients systématique avant mise sous traitement par abacavir
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Etat de la recherche en PG aujourd’hui
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Clinical trial : Clinical trial : ‘‘pharmacogeneticspharmacogenetics’’ : 175 : 175 éétudes ouvertestudes ouvertes
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Clinical trial : Clinical trial : ‘‘pharmacogenomicspharmacogenomics’’: 124 : 124 éétudes ouvertestudes ouvertes
Etat de la recherche en PG aujourd’hui
Biomarqueurs génétiques connus aujourd’hui : (FDA-approved drugs with pharmacogenomic information in their labeling.)
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Les points clés
• Relation phénotype / génotype• Etude prospective• Effectif suffisant• Attention statistiques, comparaisons multiples• Choix critère de jugement• Représentativité de la population étudiée• Prise en compte autres facteurs de variabilité
(analyses multivariées)• Réplication des résultats dans cohortes
indépendantes
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•Apport de nouvelles perspectives en pharmacologie•Prise en charge des patients optimisée•Économies potentielles
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Merci pour votre attention
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Dr : Si ce mDr : Si ce méédicament ne vous soulage pas, revenez me voir et dicament ne vous soulage pas, revenez me voir et je vous prescrirai autre chose.je vous prescrirai autre chose.
Patiente : Pourquoi vous ne me prescrivez pas autre chose tout Patiente : Pourquoi vous ne me prescrivez pas autre chose tout de suite ?de suite ?
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