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MEDICAMENTOS PARENTERAIS
E LÍQUIDOS ESTÉREIS
FORMAS FARMACÊUTICAS ESTÉREIS Soluções injetáveis
Suspensões injetáveis
Emulsões injetáveis
Pós-estéreis, liofilizados ou não, injetáveis
Colírios
Pomadas oftálmicas
Pellets ou Implantes
TIPOS OFICIAIS DE INJETÁVEIS
De acordo com a USP, os injetáveis são divididos em cinco tipos gerais. Podendo conter tampões, conservantes ou outros adjuvantes.
1. Injeção: Preparação líquida de um fármaco ou solução deste (p. ex., insulina injetável, USP).
2. Para injeção: Trata-se de um pó que, com a adição de veículos adequados, gera soluções (p. ex., cefuroxima para injeção, USP).
3. Emulsão injetável: Preparação líquida de um fármaco dissolvido ou disperso em um meio emulsionado adequado (p. ex., Propofol, USP).
4. Suspensão injetável: Preparação líquida de sólidos suspensos em um meio líquido adequado (p. ex., acetato de metilpredinisolona, USP).
5. Para suspensão injetável: Pó que, com a adição de veículos adequados, gera suspensões (p. ex., imipenem e cilastatina para suspensão injetável, USP).
MATÉRIAS-PRIMAS
Especificações:
Preferencialmente ser de grau injetável
Baixo nível microbiano
Limites de endotoxinas (pirogênio) de acordo com a monografia farmacopéica
As impurezas químicas devem ser praticamente inexistentes
No caso de processos assépticos, as matérias-primas devem ser obrigatoriamente estéreis
Pirogênio
As endotoxinas, são lipopolissacarídeos (LPS) associados à membrana externa de bactérias Gram negativas, e se constituem na mais significante fonte de pirogênio para a industria farmacêutica.
Testes para identificação do pirogênio:
• in vivo: coelhos (três); injeção de no máximo 10mL/kg; verificar se ocorre alteração na temperatura corpórea maior que 0,6ºC, sendo a soma dos três maior que 1,4ºC; se maior, repetir com oito coelhos.
– In vitro (LAL): O LAL (Limulus Amebocyte Lysate) é um produto derivado do lisado de amebócitos do caranguejo Limulus polyphemus, com emprego específico na determinação de endotoxinas bacterianas derivadas de bacilos Gram- negativos - método da formação de gel.
Adjuvantes utilizados:
Conservantes antimicrobianos (p. ex., álcool benzílico, metilparabeno, propilparabeno, etc.)
Solubilizantes, agentes molhantes; ou emulgentes (p. ex., polietilenoglicol 300, polisorbato 80, propilenoglicol, etc.)
Tampões (p. ex., fosfato de sódio dibásico, acetato de sódio, etc.)
Isotonizantes (p. ex., cloreto de sódio, dextrose, etc.)
Agentes suspensores (p. ex., metilcelulose, pectina, etc.)
Agentes quelantes (p. ex., edetato dissódico, edetato de cálcio dissódico, etc.)
Anestésicos locais (p. ex., cloridrato de procaína, etc.)
Estabilizantes (p. ex., glicina, creatinina, etc.)
SOLVENTES E VEÍCULOS PARA INJETÁVEIS
Veículos aquosos
Água estéril para injeção, USP
Água bacteriostática para injeção, USP
Solução de cloreto de sódio injetável, USP
Solução de cloreto de sódio injetável bacteriostática, USP
Solução de Ringer injetável, USP
Solução de Ringer lactato, USP
Veículos não-aquosos
Óleos vegetais fixos
Glicerina
Polietilenoglicóis
Propilenoglicol
Etanol, etc.
ÁGUA PARA INJETÁVEIS - WFI
Teoria da Osmose Reversa
raw water
High pressure
Feedwater
underpressure
Reject
water
Semi-perm
eablem
embrane
Permeate
water
drain or recycle
Low pressure
Purified water
Branch
Branch
2nd stage buffer tank
Cartridgefilter 1 µm
Second stage RO cartridge
First stage filtrate feeds second stage RO with excess back to 1st stage buffer tank.
1st s
tage
reje
ct c
once
ntra
te
Air breakto sewer
Second stage reject water goes back to first stage buffer tank
Second stage RO watermeets Pharmacopoeia
standards Outlets or storage
1st stage buffer tank
Water from softener or de-ioniser
Water returns to 1st stage buffer tank
Osmose Reversa Duplo Passo
Hygienic pump
First stage RO cartridge
High pressure pump
Water must be kept
circulating
Spray ball
Cartridgefilter 1 µm
Air breakto drain
Outlets
Hygienic pump
Optionalin-line filter
0,2 µm
UV light
Feed Water from
DI or RO
Heat Exchanger
Ozone Generator
Hydrophobic air filter& burst disc
Typical water storage and distribution schematic
PLANTA DE TRATAMENTO DE ÁGUA
LIOFILIZAÇÃO
Liofilização é o processo empregado na secagem de substâncias extremamente sensíveis ao calor.
Nesse processo, a solução ou suspensão líquida é inicialmente congelada, em seguida a pressão sobre a matéria congelada é reduzida e, por fim, a água é removida por sublimação.Assim, ocorre uma transição da fase líquida para a de vapor. Porém, o processo envolve os três estados da matéria, com passagem do líquido para o sólido e, depois, deste para vapor. Consequentemente, a teoria e a prática da liofilização está baseada no entendimento e na aplicação do diagrama de fases para o sistema constituído pela água.
ETAPAS DO PROCESSO DE LIOFILIZAÇÃO
CONGELAMENTO – para evitar formação de espuma, o líquido é congelado antes de ser submetido a vácuo.
APLICAÇÃO DE VÁCUO – após o congelamento, deve-se conectar a um sistema de vácuo suficientemente
elevado, para fazer cair a pressão abaixo do ponto triplo, e remover os grandes volumes de vapor à baixa pressão, que se formam durante a secagem.
SUBLIMAÇÃO
Secagem primária – reduz a umidade de um sólido liofilizado até em torno de 0,5%.
Secagem secundária – a remoção da umidade residual é realizada mediante aquecimento do sólido, a
uma temperatura de aproximadamente 50 ou 60ºC.
Transferência de calor – o fornecimento insuficiente de calor prolonga o processo, o qual já é lento, enquanto um
excesso de calor causará a fusão do gelo.
Remoção do vapor – o vapor gerado da sublimação deverá ser removido continuamente, para evitar que a pressão
aumente, o que poderá interromper a fase de sublimação.
Acondicionamento – o acondicionamento deve garantir que o liófilo não entre em contato com a atmosfera.
VANTAGENS
1. A secagem é realizada a baixas temperaturas, de modo que a ação enzimática é inibida e a degradação química, principalmente por hidrólise, é minimizada.
2. A solução é congelada e, com isso, o produto final seco é um retículo que ocupa o mesmo volume da solução original. Por isso, o produto é leve e poroso.
3. A forma porosa do produto torna-o de fácil dissolução.
4. Não implica a concentração da solução previamente à secagem e, por isso, não há presença de sais concentrados que desnaturem as proteínas, como ocorre nos outros métodos de secagem.
5. Como o processo é realizado sob condições de alto vácuo, existe pouco contato com o ar, e a oxidação é minimizada.
DESVANTAGENS
1. A porosidade, a fácil solubilidade e a secura total fazem com que o produto seja muito higroscópico. A não ser que o produto seja seco no seu recipiente de acondicionamento final e fechado in situ, serão exigidas condições especiais na etapa de acondicionamento.
2. O processo é muito lento e requer instalações complexas, as quais são de custo muito elevado. Não há um método geral de secagem é, consequentemente, é restrito a determinados tipos de produtos caros, os quais, por causa da sua sensibilidade ao calor, não podem ser secos por outros métodos.
ÁREA DE PRODUÇÃO DE PRODUTOS ESTÉREIS – SEGUINDO AS BOAS PRÁTICAS
DE FABRICAÇÃO (RDC 17/2010)
A produção de preparações estéreis deve ser feita em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e
de materiais deve ser feita através de câmaras de passagem. As áreas devem ser mantidas
dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem
filtros de eficiência comprovada.
Classificação das Áreas Produtivas
As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas, segundo as características exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D
Grau Em descanso Em operação
Numero máximo permitido de partículas/m³
Numero máximo permitido de partículas/m³
0,5-5,0 µm Acima de 5,0 µm 0,5-5,0 µm Acima de 5,0 µm
A (classe 100) 3 500 0 3 500 0
B (classe 100) 3 500 0 350 000 2 000
C (classe 10.000) 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D (classe 100.000) 3 500 000 20 000 Não definido Não definido
Sistema de classificação do ar para a produção de produtos estéreis a Fonte: WHO Technical Report Series, Nº. 902, 2002
Para obter o ar com as características exigidas, devem ser utilizados métodos específicos e ser observado que:
(a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homogênea de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso de fluxo horizontal;
(b) para que os graus B, C e D sejam alcançados, o número de trocas totais do ar da área, geralmente deve ser superior a 20 trocas por hora, em uma sala com padrão apropriado de fluxo de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air);
(c) para que a determinação de baixa contaminação do ar seja confiável, o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente.
(d) pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de envase, durante esta operação, devido a formação de partículas/gotículas provenientes do próprio produto.
(e) sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva da área em relação às zonas circundantes.
(f) em alguns processos, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas a descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa.
(g) sistema de alarme para indicar a ocorrência de falhas no sistema de ventilação.
(h) indicador de diferencial de pressão entre as áreas, devendo ser registradas.
Vestimentas
As roupas utilizadas devem ser apropriadas à classificação da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado: Grau D: Cabelo e a barba cobertos. Usar vestimentas protetoras e sapatos próprios para a área ou protetores de calçados.
Grau C: Cabelo e a barba cobertos. Usar vestimentas apropriadas , amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados sapatos próprios para a área ou protetores de calçados.
Grau A e B: Usar capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Usar máscara de rosto, para evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Usar luvas esterilizadas, sem talco, além de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora não deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.
Instalações: Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projetadas de modo a evitar
a entrada desnecessária do pessoal de supervisão e de controle. As áreas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operações possam ser observadas do lado de fora.
Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo ou a liberação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso.
Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir superfícies que não possam ser limpas. As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos. As portas devem ser construídas, de forma a evitarem superfícies que não possam ser limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas.
As duas portas das antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impeça. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situação indicada.
Equipamentos:Os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis, devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método.
Máquina para lavagem, esterilização e despirogenização de ampolas e frascos-ampola.
SALAS DE MANIPULAÇÃO
Máquinas de envase de soluções parenterais de pequeno volume
Fechamento de ampolas de vidro
Máquina de fracionamento de pós injetáveis
Esquema de fluxo produtivo de pequeno volume
LavagemEsterilização e despirogenização
Envase e fechamento
CodificaçãoRevisão
Embalagem
EsterilizaçãoA esterilização pode ser feita mediante a aplicação de:
Calor seco – causa a morte celular por processos oxidativos, mas é menos eficaz que o vapor, a uma mesma temperatura. Para a esterilização, a Farmacopéia Britânica recomenda exposições de não menos que 2 horas a 160ºC.
Calor úmido – o vapor seco saturado (vapor a 100% de água), é utilizado em temperaturas entre 121 e 135ºC. Destrói as células por hidrólise de proteínas (enzimas) e os ácidos nucléicos essenciais.
Agentes gasosos – Como exemplo, o óxido de etileno age como agente alquilante. Átomos de hidrogênio reativos de grupos hidroxila, carboxila, sulfidrila e amino podem ser substituídos por grupos hidroxietila, interferindo, assim, em uma ampla variedade de atividades metabólicas.
Filtração esterilizante
A filtração esterilizante é normalmente utilizada para gases (ar, N2, CO2, etc.) e líquidos, principalmente para soluções com componentes termolábeis como: injetáveis, oftálmicos, vacinas, hemoderivados, reagentes de diagnóstico etc.
Segundo o órgão norte-americano Food and Drug Administration - FDA, um filtro esterilizante é aquele que produz efluente estéril quando desafiado com uma concentração mínima de 107 Brevundimonas diminuta por cm2 de área filtrante. Embora comercialmente conhecidos no mercado como filtros de 0.2 ou 0.22 μm, nem todo filtro de 0.2 ou 0.22 μm é esterilizante.
Irradiação com radiações ionizantes – o efeito letal da irradiação sobre microorganismos pode ocorrer de duas formas:
Efeito direto – a radiação ionizante ataca diretamente uma molécula-alvo sensível (DNA).
Efeito indireto – a passagem da radiação ionizante pela água produz peróxidos e radicais livres, que são altamente reativos e destrutivos.
Autoclaves de calor úmido
Autoclave de óxido de etileno
Processo de lavagem Processo de esterilização e despirogenização
Túnel de esterilização e despirogenização
Reator 1m 0,45m 0,22m
Filtros
EMBALAGENS PARA PRODUTOS ESTÉREIS
Exemplo: Bolsa
Exemplo: Frasco
Ponto Conexão equipo (abre-se a embalagem através da borboleta)
Diafragma/membrana que deverá permanecer integra
Ponto para administração de medicamentos
Ponto para administração de medicamentos
Diafragma/membrana que deverá permanecer integra
Ponto Conexão equipo
SISTEMA FECHADO
Diagrama/membrana que deverá permanecer integra.
Abre-se a embalagem através da borboleta.
Bibliografia:
1. Delineamento de Formas Farmacêuticas – Michael E. Aulton
2. Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos – Ansel,
Howard C.; Allen, Lloyd; Popovich, Nicholas G. 3. Resolução RDC nº 17, de 16 de abril de 2010
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