View
16
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ OLAN ÇOCUKLARDA
ÇÖZÜNEBİLİR TRANSFERRİN RESEPTÖRÜ, ERİTROSİT
ÇİNKO DÜZEYİ VE SERUM ÇİNKO DÜZEYİ’NİN TANIDAKİ
YERİ
Dr. Ayşe KIRMIZITAŞ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ
ADANA-2005
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca değerli yardım ve katkılarını bizden esirgemeyen
tüm hocalarıma, bu araştırmayı yaparken her aşamada büyük katkısını ve desteğini
gördüğüm değerli hocam Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ’a, tüm pediatri ailesine, değerli
yardımlarından dolayı Yrd. Doç. Dr. Tamer İNAL ve Arş. Gör. Mustafa KELEŞ’e,
asistan arkadaşlarıma, “dostlar karanlıktaki yıldızlar gibidir, ilk önce onlar parlarlar”
sözünü tekrar hatırlattıkları için sevgili dostlarıma ve yaşamın karşıma çıkardığı
zorluklarla baş edebilmem için beni yüreklendiren ve her zaman yanımda olan aileme
teşekkürler…….
Dr. Ayşe KIRMIZITAŞ
i
İÇİNDEKİLER
Sayfa No:
TEŞEKKÜR....................................................................................................................... i
İÇİNDEKİLER ................................................................................................................. ii
TABLO LİSTESİ.............................................................................................................iii
ŞEKİL LİSTESİ............................................................................................................... iv
KISALTMA LİSTESİ ...................................................................................................... v
ÖZET ............................................................................................................................... vi
ABSTRACT....................................................................................................................vii
1. GİRİŞ ............................................................................................................................ 1
2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 2
2.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi ................................................................... 3
2.2. Demir ve Demir Metabolizması ............................................................................. 6
2.3. Demir Eksikliği Anemisi...................................................................................... 15
2.4. Demir Eksikliği Anemisinde Tanı........................................................................ 27
2.5. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı............................................................... 30
2.6. Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi ....................................................................... 32
2.7. Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi .............................................................. 34
2.8. Çinko Eksikliği ..................................................................................................... 35
3. GEREÇ VE YÖNTEM............................................................................................... 41
3.1. İstatistiksel Yöntemler.......................................................................................... 42
4. BULGULAR............................................................................................................... 43
5. TARTIŞMA................................................................................................................. 53
6. SONUÇLAR............................................................................................................... 57
7. KAYNAKLAR ........................................................................................................... 58
ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................... 63
ii
TABLO LİSTESİ
Tablo No: Sayfa No:
Tablo 1. Erişkindeki demir dağılımı .........................................................................................................7
Tablo 2. Demir emilimini etkileyen faktörler ...........................................................................................9
Tablo 3. Diyetteki demir kaynakları .......................................................................................................10
Tablo 4. Demir emilim aşamaları (Conrad ve Umbreit’in modeline göre)..........................................11
Tablo 5. Demir eksikliği anemisi nedenleri ............................................................................................17
Tablo 6. Yaş ve cinse göre demir ihtiyacı (WHO)..................................................................................19
Tablo 7. Demir eksikliği anemisinde görülen klinik bulgular ve semptomlar.....................................20
Tablo 8. Demir eksikliği anemisinin evreleri ve laboratuvar değişiklikleri.........................................28
Tablo 9. Serbest eritrosit protoporfirin düzeyini artıran nedenler .....................................................29
Tablo 10. Demir eksikliği anemisi tanısında FEP değerinin transferrin satürasyonuna üstünlüğü..30
Tablo 11. Çocuklarda demir eksikliği anemisi tanısında kullanılan testler ve sınır değerler ............30
Tablo 12. Demir eksikliği anemisi ayırıcı tanısı ....................................................................................31
Tablo 13. Tedavi öncesi ve sonrasında saptanılan değerler ..................................................................44
Tablo 14. Çalışmaya dahil edilen hastaların geliş nedenlerinin dağılımını gösteren tablo.................44
iii
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil No: Sayfa No:
Şekil 1. Tedavi öncesinde ve sonrasındaki hemoglobin değerleri .........................................................45
Şekil 2. Tedavi öncesi ve sonrası hematokrit değerleri..........................................................................45
Şekil 3. Tedavi öncesi ve sonrasında MCH değerleri.............................................................................46
Şekil 4. Tedavi öncesi ve sonrası demir düzeyleri ..................................................................................46
Şekil 5 Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri .................................................47
Şekil 6. Tedavi öncesi ve sonrası ferritin değerleri ................................................................................47
Şekil 7. Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri..............................................48
Şekil 8. Tedavi öncesi ve sonrası serum çinko değerleri........................................................................48
Şekil 9. Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri ....................................................................49
Şekil 10. Tedavi öncesi ve sonrası çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri .................................49
Şekil 11. Serum demiri ve eritrosit çinko düzeyleri arasındaki ilişki...................................................50
Şekil 12. Serum çinko ve demir düzeyleri arasındaki ilişki...................................................................50
Şekil 13. Serum çinko ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki ................................................................51
Şekil 14. Eritrosit çinko düzeyi ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki .................................................51
Şekil 15. Çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri ve hemoglobin düzeyleri arasındaki ilişki.....52
iv
KISALTMA LİSTESİ
CRIP : Sisteinden Zengin Protein
FEP : Serbest Eritrosit Protoporfirini
GABA : Gamma Amino Butirik Asit
Hb : Hemoglobin
Htc : Hematokrit
İRE : Demire Duyarlı Bölge (İron Responsive Elements)
İRE-BP : Demire Duyarlı Bölgeyi Bağlayan Protein (Iron Responsive Elements
Binding Protein)
MCH : Ortalama Eritrosit Hemoglobini
MCHC : Ortalama Eritrosit Hemoglobin Konsantrasyonu
MCV : Ortalama Eritrosit Hacmi
RBC : Eritrosit (Red Blood Cell)
RDW : Eritrosit Dağılım Genişliği (Red Cell Distribution Width)
sTfr : Çözünebilir Transferrin Reseptörü
TDBK : Total Demir Bağlama Kapasitesi
TF : Transferrin
Tfr : Transferrin Reseptörü
WHO : Dünya Sağlık Örgütü
v
ÖZET
Demir Eksikliği Anemisi Olan Çocuklarda Çözünebilir Transferrin Reseptörü, Serum Çinko ve Eritrosit Çinko Düzeyinin Tanıdaki Yeri
Bu çalışmada demir eksikliği anemisi olan hastalarda hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, eritrosit dağılım genişliği, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko değerlerinin demir ve çinko tedavisi öncesi ve sonrasında karşılaştırılması amaçlandı. Çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Genel Çocuk Polikliniği’ne yaşları dört ay ile ondört yaş arasında değişen ve tam kan sayımında anemisi olan ve demir, demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin değerleri demir eksikliği anemisi ile uyumlu olan olgular ile yapıldı. 72 (%55)’si erkek, 59 (45)’u kız olmak üzere toplam olgu sayısı 131 idi. Olguların ortalama yaşı 5±3.4 idi. Olgulara tam kan sayımı, retikülosit, hemoglobin elektroforezi, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözüebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko ölçümü için kan alındıktan sonra dört ay düzenli, oral olarak 3 mg/kg/gün elemental demir ve 1 mg/kg/gün profilaktik olarak çinko tedavisi uygulandı. Olgularımız düzenli olarak aylık kontrollerle izlendi. Aylık demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko düzeyleri, tam kan sayımları yapıldı. Sonuçlar değerlendirildiğinde hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, serum ve eritrosit çinko, demir ve ferritin düzeyleri tedavi ile artarken, çözünebilir transferrin reseptörü, total demir bağlama kapasitesi ve eritrosit dağılım genişliğinin azaldığı izlendi. Serum çinko düzeyleri ile ferritin arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanamazken serum demir düzeyleri ile eritrosit ve serum çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu (r = 0.183 p< 0.05). Eritrosit çinko düzeyleri ile ferritin arasında üç aylık tedavi sonrasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (r = 0.193 p<0.05). Çözünebilir transferrin reseptör düzeyleri ve hemoglobin değerleri arasında üçüncü ayda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. ( r = 0.218 p< 0.05).
Anahtar Kelimeler: Çözünebilir transferrin reseptörü, eritrosit çinko düzeyi, demir eksikliği anemisi, serum çinko düzeyi
vi
ABSTRACT
The Role of Soluble Transferin Receptor, Serum Zinc and Erytrocyte Zinc Levels in the Diagnosis of Iron Defficiency Anemia in Childhood
In this study, determination and comparison of serum iron, iron binding capacity, ferritin, hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume, reticulocyte distribution width, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels before and after iron supplemantation is determined in iron defficiency in childhood. The study was conducted in Çukurova University Hospital, Department of Pediatrics. The patients were selected during outpatient visits. All patients included, have had count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity and serum ferritin levels relevant to iron deficiency. The patients’ ages were ranged between 4 months and 14 years. Total 131 patiens were included; 72 (%55) were males, 59 (%45) were females. The mean age was 5,0±3,4 years. After diagnosis of iron deficiency, count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity, ferritin, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels were recorded in all patients, 3 mg/kg/day oraly iron and 1mg/kg/day zinc supplemantations were given for three months. Then, each patient was followed monthly for three months. In each visit, complete count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity, ferritin, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels recorded. In the end of the study, the hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume, serum and eryrocyte zinc levels, serum iron and ferritin levels were found to be increased while, soluble transferrin receptors, total iron binding capacities and erytrocyte distrubition widths were decreased. There was no correlation statistically between serum zinc and ferritin levels, but there was a significant correlation between serum iron levels and erytrocyte and serum zinc levels (r =0,183 p<0.05). After treatment erythrocyte zinc levels and ferritin levels correlated significantly (p<0.05 r = 0.193). Also solubl transferrin receptor levels and hemoglobin levels were correlated significantly after 3 months (r = 0.218 p<0.05). Keywords: Erytrocyte zinc levels, iron defficiency anemia, serum zinc level, soluble transferrin receptor.
vii
1. GİRİŞ
Dünya sağlık Örgütü (WHO)’nün 1988 yılı sağlık raporuna göre dünya üzerinde
1,8 milyar kişi demir eksikliği anemisinden etkilenmiştir. Bu sayı dünya nüfusunun
dörtte biridir. Yine WHO’nun verilerine göre anemi olmaksızın demir eksikliğinin
prevalansının 3.6 milyar, yani dünya nüfusunun üçte birinden fazlası olduğu tahmin
edilmektedir1. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin
son derece önemli bir halk sağlığı sorunu oldugu gerçeğini ortaya koymaktadır.
Ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde ise bu durum çok daha fazla önem
kazanmaktadır.
Çinko eksikliği de demir eksikliği gibi ekonomik açıdan düşük düzeyde olan
toplumlarda sık görülmektedir. Ayrıca son zamanlarda yapılan çalışmalarda demir ve
çinko eksikliğinin birliktelik gösterdiği saptanmıştır. Yine bazı yayınlarda çinko ve
demir destek tedavilerinin birbirlerinin etkisini azalttığı gösterilmiştir. Demir ve çinko
eksikliğinin her ikisinin de yaygın olması ve birliktelik göstermesi, diğer yandan tedavi
süreci içinde demir ve çinko preperatlarının birbirlerinin emilimlerini etkilemesi
nedeniyle bu iki elementin eksikliğinde oluşan patofizyolojik olayların ve yeni tedavi
yöntemlerinin daha fazla çalışılması gerekmektedir.
Bu nedenle biz de her iki elementin demir eksikliği anemisinde düzeyi, tanı ve
tedavideki yerleri ile birbirleriyle olan etkileşimlerini göstermek amacıyla bu çalışmayı
planladık.
1
2. GENEL BİLGİLER
Dünya sağlık Örgütü (WHO)’nün 1988 yılı sağlık raporuna göre dünya üzerinde
1,8 milyar kişi demir eksikliği anemisinden etkilenmiştir. (1) Bu sayı dünya nüfusunun
dörtte biridir. Yine WHO’nun verilerine göre anemi olmaksızın demir eksikliğinin
prevalansının 3.6 milyar, yani dünya nüfusunun üçte birinden fazlası olduğu tahmin
edilmektedir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin
son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır. 2-4
Anne sütünün yararları konusunda toplumun bilinçlenmesiyle ilk yaşta anne sütü
ağırlıklı beslenmenin yaygınlaşması, inek sütünün bu yaş gurubunda tamamen diyetten
çıkarılması ve anne sütünün yetersiz olduğu durumlarda demirle zenginleştirilmiş
mamaların kullanımı sonucunda, gelişmiş ülkelerde son yirmi yılda demir eksikliği
anemisi sıklığında belirgin bir azalma görülürken, ülkemizin de içinde bulunduğu
gelişmemiş veya gelişmekte olan ülkelerde demir eksikliği anemisi önemli bir halk
sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir.
Demir eksikliğinin, anemi dışında sistemik fonksiyonlar üzerine de çok önemli
olumsuz etkileri vardır. Demir eksikliği anemisinin kolaylıkla tanınıp tedavi
edilebilmesi nedeniyle bu mikroelementin eksikliğinde karşılaşılan hematolojik
olmayan komplikasyonlar uzun süre gözden kaçmıştır, oysa demir eksikliğinin hücresel
fonksiyonlar, büyüme, motor gelişim, davranış ve algılama fonksiyonlarında
değişiklikler ile bağlantısını gösteren çok sayıda deneysel ve klinik çalışma
bulunmaktadır. Demir eksikliği anemisinin üç aydan uzun sürmesi durumunda oluşan
psikomotor bozukluğun geri dönüşümünün tedaviye rağmen istenilen düzeyde
olmadığının gösterilmesi, profilaksiye yönelik çalışmalara hız kazandırmıştır.5 Ayrıca
demir eksikliğinin infeksiyonlara karşı bağışıklık mekanizmaları, fiziksel çalışma
kapasitesi, metabolik strese yanıt mekanizmasında değişikliğe neden olduğu, fetal
gelişim ve prematüre doğum üzerine etkileri, gastrointestinal sistem ve diğer sistemler
üzerine olan yan etkileri de gösterilmiştir.6
2
2.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi
Demir eski Akdeniz uygarlıkları döneminden beri bilinen bir metaldir ve tarih
boyunca araç ve silah yapımında kullanılagelmiştir. Bu tanışıklık demirin erken
dönemlerinde ilaç olarak kullanılmaya başlanmasına öncülük etmiştir. Bilinen en eski el
yazması belge olan Mısır´ın Ebers papirusunda pas, kellikten korunmak için önerilen bir
merhemin içinde reçete edilmiştir. Eski Latin uygarlıklarında şarapla karıştırılan bir
demir solüsyonu erkekte potansı sağlamak için kullanılmaktaydı.7
Demirin beslenme ve metabolizmadaki yerini vurgulayan bilimsel çalışmaların
temeli Stockholm Karolinska Enstitüsü´nün ilk kimya ve farmakoloji profesörü olan
Berzelius tarafından 1800´lü yılların başlarında atılmıştır. O dönemde tanımlanmış olan
elementlerin birçoğunun atom ağırlıkları ve değerliklerinin saptanmasıyla ilgili
çalışmalarıyla tanınan Berzelius 1806´da kanın kırmızı rengini veren maddenin demir
içeren organik bir bileşik olduğunu göstermiş, daha sonra 1838´de bu renkli maddenin
yüksek miktarlarda oksijen taşıyabildiğini ve doku solunumunda rol oynadığını
saptamıştır.2
Demir eksikliği anemisi ile ilgili ilk bilimsel veriler ise, 1832’de Fransız doktor
Blaud´un “chlorosis” diye tanımlanan ve sıklıkla genç kadınlarda solukluk ve halsizlik
ile karakterize tabloyu başarıyla tedavi ettiğini bildirmesiyle elde edilmiştir. Blaud bu
yayınında “kanlarında renk verici madde azalmış olan” otuz genç kadını, herbirinde 320
mg. ferröz –sülfat ve 320 mg. potasyum –karbonat içeren tabletlerden günde 12 taneye
varan dozlarla tedavi ettiğini bildirmekteydi2. Bugün, bu kombinasyonun çözülmeyen
ferröz-karbonat oluşturması nedeniyle tek başına ferröz-sülfata göre çok az miktarlarda
emilebildiğini ve Blaud´un tedavisindeki başarının 750 mg/gün gibi çok yüksek oranda
demir verilmesine bağlı olduğunu biliyoruz.2 1832 ve 1890 yılları arasında Blaud´un
tabletleri (Blaud´s pills) tüm dünyada terapötik başarı ve popülariteye sahipti.8 Hatta
1889´da William Osler bir makalesinde “yeterli dozda demir verildiğinde klorosis
vakalarında başarısızlık hatırlamıyorum” diye yazmıştır2. Çözünebilir formda demir
kullanıldığında çok daha düşük dozların tedavi için yeterli olduğu çok sonraları
anlaşılabilmiştir.
Normal demir metabolizmasını anlamaya yönelik ilk girişimler 1880´lere
rastlar.2 Bu dönemde çeşitli gıdalarda, feçeste, idrarda ve vücudun değişik organlarında
3
sistematik demir analizleri yapılmıştır. Bu araştırmacıların liderlerinden Gustav Bunge,
Blaud´un tabletlerini alan hastaların dışkılarının siyah renkte olduğunu fark etmiş ve
Liebeg´in öğretilerine dayanarak sentez reaksiyonlarının sadece bitkilerde olduğunu,
hayvanlarda ise sadece yıkım reaksiyonlarının olabileceğini, bu yüzden alınan demirin
kullanılamadığını iddia etmiştir2. Ancak bu sıralarda Wöhler hayvanların hippurik asit
sentezlediğini göstermiş ve Liebeg’in ortaya attığı fikri yavaş yavaş çürümeye
başlamıştır2. Yine bu dönemdeki birçok bilim adamı, büyük ve karmaşık bir molekül
olması nedeniyle hemoglobinin (Hb) prekürsör olarak inorganik demir içermeyeceğine
inanıyorlardı2. Bunge, ıspanağın ve yumurta sarısının zengin demir kaynakları olduğuna
inanıyordu2. Bu nedenle bundan sonraki birçok jenerasyon boyunca, bu iki yiyecek süt
çocuğu diyetinde önemli demir kaynakları olarak gösterildi. Ispanaktaki ve yumurta
sarısındaki demirin bileşikler halinde olduğu, ince bağırsakta çözülemeden kaldığı ve
insanda emilimin az olduğu, 1930´larda başlayan demir dengesi ile ilgili çalışmalar2 ve
son yirmi yılda yapılan izotopik demir çalışmaları ile açıklığa kavuşturulmuştur.9,10
Bilimsel alandaki bu ilerlemelerle birlikte, inorganik demirin hemoglobinin yapı
taşı olma özelliği 1932´de Castle ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarla kesin olarak
ispatlanmıştır2. Ferröz-sülfat gibi eriyebilir demir bileşiklerinin kullanımının oral demir
tedavisinde öncelik kazanması da bu dönemde olmuştur. Bu görüş günümüzde halen
geçerliliğini korumaktadır.
Demir absorbsiyonu konusundaki birçok görüşleri nedeniyle yanlış anlaşılmış
olmasına rağmen Bunge, 1890´larda süt çocuklarındaki demir dengesinin dikkat çekici
özelliklerini ilk tanımlayan kişi olarak bilinir.2Birçok memeli türünün yeni doğanlarının
karaciğerlerinde erişkinlerdekinden yüksek miktarlarda demire sahip olduklarını
belirtmiş, aynı zamanda sütün demirden fakir bir besin olduğunu ve bu nedenle
emzirme döneminde karaciğerdeki demir miktarının hızla düşüş gösterdiğini
söylemiştir. Çalışmalarının bir çoğunun deney hayvanları üzerinde olmasına rağmen
Bunge, inek sütü ağırlıklı beslenen süt çocuklarında demir eksikliği gelişeceği
hipotezini doğru olarak öne sürmüştür.2
Süt çocuklarında demir eksikliği konusundaki erken düşünceler 1928´de Helen
Mackay´ın yaptığı çalışmayla olgunlaştırılmıştır. Bu çalışmada Mackay, düşük
sosyoekonomik düzeye sahip 434 süt çocuğunu izlemiş ve doğumdan sonra başlayıp
ikinci aya kadar süren hemoglobindeki ilk düşme ile beşinci aydan sonra başlayan ikinci
4
bir düşme olduğunu ve sadece bu ikinci düşmenin demir tedavisine yanıt verdiğini
göstermiştir2. Mackay anne sütü ile beslenen bebeklerde inek sütü ile beslenenlere
oranla daha az demir eksikliği anemisi görüldüğünü de gözlemlemişti. Aynı araştırmacı
daha sonraları demirle güçlendirilmiş süt tozunun kullanımına da öncülük etmiştir.
Mackay´ın bu dönemde vardığı sonuçların tümü ileriki yıllarda doğrulanmıştır ve süt
çocuğunda demir metabolizması ile ilgili düşünceleri bugün de kabul görmektedir.
Bütün bu çalışmalarının karşılığında 1934´te, Royal College´ın 400 yıllık tarihinde ilk
kez bir kadın araştırmacı olarak çalışmaları ile en iyi seçilmiştir.2
Vücut demir dengesinin sağlanmasında demir emiliminin anahtar rolü
1930´lardan beri bilinmektedir. Bu konuda ilk bilimsel çalışmalar 1937´de Mc Cance ve
Widdowson tarafından yayınlanmıştır. Bu makalede araştırmacılar demir
absorbsiyonunun barsakta düzenlendiğini, bir kez absorbe olduktan sonra barsaktan
demir ıtrahının çok düşük olduğunu bildirmişlerdir2. İzleyen yıllarda, Amerika Birleşik
Devletleri Rochester Üniversitesi´nde Hahn ve arkadaşları o zamanlar yeni
kullanılabilen demirin radyoaktif izotoplarını kullanarak demir dengesinin oluşmasında
barsağın rolünü aydınlatmışlardır2. Daha sonraları Seattle´da Finch Laboratuvarları,
Göteborg´da Hallberg, Johannesburg´da Bothwell ve Kansas City´de Cook demir
emilimini aydınlatmada izotopik teknikleri kullanmışlar ve vücut demir depolarının
miktarının ve diyetin içeriğinin de emilimde etkili olduğunu göstermişlerdir.9,10
İlk defa 1930´da Helen Mackay anne sütü ile beslenenlerde daha iyi bir demir
düzeyi olduğunu göstermiş, 1937´de Stearns ve Stinger anne sütü ile inek sütünde yakın
miktarda demir bulunmasına rağmen, anne sütü alanlarda negatif bir demir dengesi
olmadığını saptamışlardır2.
1960 sonları ile 1970 başlarında radyoaktif demir kullanılarak erişkinlerde demir
absorbsiyonu ile ilgili daha geniş bilgiler elde edilmiştir.9,10 Hububat ve baklagillerdeki
demirin %1-7, et ve balıktaki demirin ise %10-25 arasında emildiği gösterilmiştir.
Saarinen ve arkadaşları 1977´de, anne sütündeki demirin % 49 oranında emildiğini, bu
oranın inek sütünde %10, demirle zenginleştirilmiş mamalarda ise % 4 olduğunu
göstermiştir11.
İlk olarak 1868´de Armand Trousseau´nun pulmoner tüberkülozda demir
eksikliğinin zararlı etkilerini öne sürmesinden sonra,12 demir eksikliği ile infeksiyon
sıklığı arasındaki ilişkiyi inceleyen ilk büyük kapsamlı çalışma 1928´de Mackay´ın
5
yaptığı ve demir katkılı süt tozu ile tedavi edilen grupta kontrol grubuna göre %50
oranında düşük solunum yolu ve gastrointestinal sistem infeksiyonunu bildirdiği
çalışmadır.2,13 Bundan yaklaşık 40 yıl sonra 1966´da Andelman ve Sered binden fazla
olguyu kapsayan çalışmalarında demirle tedavi edilen grupta daha düşük oranda
solunum yolu infeksiyonu saptandığını bildirmişlerdir14. Aynı yıllarda temel
biyokimyasal reaksiyonlar ve oksijen transportunda kullanılmak üzere demiri çözünür
hale getiren ve dış ortamdan alarak bağlayan, mikroorganizmalara ait siderofor denilen
yapıların tanımlanmasıyla hipoferreminin önemli bir konak savunma mekanizması
olabileceği düşünülmeye başlanmış ve ilk olarak 1973’de Kochan tarafından,
infeksiyondan sorumlu mikroorganizmaların gelişmesini sınırlamada demir eksikliğinin
önemini vurgulamak için ‘’nutrisyonel immunite’’ kavramı ortaya atılmıştır.15,16
Demir eksikliği ile beslenme şekli ve gastrointestinal sistem arasındaki ilişki,
anne sütünün demir eksikliği anemisini önlemedeki rolü konusundaki incelemeler
devam ederken, demir eksikliği ile infeksiyon arasındaki ilişki konusunda yeni fikirlerle
birlikte, 1970’lerde araştırmalar demir eksikliğinin immun sistem üzerine etkileri
konusunda yoğunlaşmıştır.
1980’li yıllarda Oski’nin demir eksikliği anemisi ile motor-mental gelişim
arasındaki ilişkiyi ortaya koymasından sonra, dikkatler demir eksikliği ile kognitif
fonksiyonlar ve merkezi sinir sistemi arasındaki ilişkiye yoğunlaşmıştır.17
2.2. Demir ve Demir Metabolizması
Demir vücuttaki tüm hücreler için gerekli olan, yaşamsal fonksiyonlar açısından
son derece önemli olan birçok proteinin yapısında yer alan esansiyel bir elementtir.
Demirin organizmadaki en önemli görevi hemoglobin aracılığıyla gerçekleştirdiği
oksijen taşıma işlevidir. Fe, Ferröz (Fe++) ve Ferrik (Fe+++) durumları arasında birbirine
dönüşme özelliği nedeniyle oksijenizasyon, hidroksilasyon gibi birçok metabolik olayı
katalize eder. Sitokromlarda elektron taşıyıcısı olması, Krebs siklusunda rol oynayan
birçok enziminin fonksiyonel grubunda yer alması ve hemoglobinin O2 ve CO2
taşımasına aracılık etmesi nedeniyle aerobik metabolizmanın demire bağımlı olduğu
söylenebilir.
6
Demirin Vücutta Dağılımı
İnsanda total vücut demiri miktarı ağırlık, hemoglobin konsantrasyonu, cins ve
yaşa bağlı olarak değişir. Tam zamanlı bir yenidoğanda 75 mg/kg demir mevcutken, bir
yaşındaki bir süt çocuğunda vücut demiri erişkindeki gibi 40-50 mg/kg’a kadar düşer.
Kimyasal karakteristikleri ve fonksiyonları esas alınarak tanımlanan üç ana demir
kompartmanı bulunmaktadır (Tablo 1).18 Bunun yanında, demir kinetik çalışmalarıyla
belirlenen, vücut demirinin %2,2’sini içeren “labil havuz demiri” olarak adlandırılan ve
kesin bir anatomik veya hücresel lokalizasyonu olmayan dördüncü bir kompartman
daha tanımlanmıştır.7
Vücuttaki demirin %65’i hemoglobinde, %22’si ferritin ve hemosiderinde,
%10’u miyoglobinde, %3’lük kısmı ise demir içeren diğer bileşiklerde bulunur.
Hemoglobindeki demirin fonksiyonu dokulara oksijen taşımaktır. Hemoglobin dört
globin zincirinden oluşan bir tetramerdir ve her globin zinciri bir ferröz (Fe++) demir ve
protoporfirin tip IX izomerinden oluşan hem grubuna bağlıdır. Moleküler ağırlığı 66000
daltondur ve eritrosit proteininin %95’ini hemoglobin oluşturur. Miyoglobin ise kasta
bulunan kırmızı renkli bir pigmenttir ve kas kontraksiyonu sırasında oksijenizasyonu
sağlar. Molekül ağırlığı 17800 dalton olup, bir tek demir atomu içeren bir hem grubu ile
bir globin zincirinden oluşur. İnsan vücudunda hemoglobin ve miyoglobin dışında Fe
içeren başlıca proteinler sitokromlar, sitokrom oksidaz, homogentisik asit oksidaz,
peroksidaz ve katalazlardır. Sitokrom c redüktaz, süksinat dehidrogenaz, NADH
dehidrogenaz, asetil koenzim A dehidrogenaz ve ksantin oksidaz da demir
flavoproteinleridir. Krebs siklusu enzim ve kofaktörlerinin yaklaşık yarısı demir içerir
veya fonksiyonları için ortamda demir bulunması gereklidir18.
Tablo 1. Erişkindeki demir dağılımı Fe konsantrasyonu (mg/kg) Komoartmanlar Erkek Kadın 1- Fonksiyonel demir
- Hemoglobin 31 28 - Miyoglobin 5 4 - Hem enzimleri 1 1 - Non-hem enzimleri 1 1
2- Transport demiri - Transferrin <1(0,2) <1(0,2)
3- Depo demir - Ferritin 8 4 - Hemosiderin 4 2
7
Her bir demir atomunun ince barsaktan emildikten sonra yer aldığı plazma ve
ekstrasellüler sıvıdan, hemoglobin yapısına katıldığı kemik iliğine, buradan da periferik
dolaşıma geçiş dönemlerini içeren bir siklusta sürekli olarak devridaimi nedeniyle vücut
demiri kapalı denilebilecek bir sistemle korunur.7 Kemik iliğini hemoglobin, dolayısıyla
eritrosit yapısında terk eden demir, eritrosit ömrü olan dört aylık periyot boyunca
periferik dolaşımda kalır. Bu sürenin sonunda eritrosit, retiküloendotelyal sistem
fagositlerince parçalanarak hemoglobin sindirilir ve demir tekrar dolaşıma katılır.
Böylece siklus devam eder. Her siklusta bir miktar demir, ferritin veya hemosiderin
yapısına katılmak üzere depolara gönderilir. Ferritin ve hemosiderin vücuttaki depo
demir bileşikleridir. Depo demirinin az bir kısmı plazmaya salınarak idrar, feçes, ter
veya kanla atılır. Bunu karşılayacak aynı miktarda demir barsaklardan emilir. Ayrıca
kemik iliğinde yapılan genç eritrositlerin yaklaşık % 10 kadarı periferik dolaşıma
katılmadan yine kemik iliğinde fagositlerce yok edilir ve içerdikleri demir plazmaya
veya depolara taşınır (inefektif eritropoez).7
Demir Dengesi ve Demir Emilimi
Total vücut demiri, diyetle alınan ve barsaktan emilen demir ile, deri veya
mukoza hücrelerinin dökülmesi, kanama gibi çeşitli yollarla kaybedilen demir
arasındaki denge sağlanarak korunur. Demir ıtrahı ile ilgili fizyolojik bir kontrol
mekanizması saptanamamış olması nedeniyle absorbsiyonun vücut demir havuzunu tek
başına kontrol ettiği düşünülmektedir. Dengeli beslenme ile gıdalarla ortalama olarak
günde 20-25 mg demir alınmasına rağmen bunun 1-2 mg’ı absorbe edilir. Normalde 120
gün olan yaşam süresini tamamlamış eritrositlerin yıkılması ile hergün yaklaşık 20 mg
kadar demir açığa çıkar ve 2.5 mg kadar da tekrar hemoglobin yapısına girer.
Hemoglobin yapısına giren bu demir eritrosit yıkımı, vücut depoları, demir içeren
proteinlerin parçalanması yoluyla sağlanır. Gastrointestinal ve genitoüriner sistemden
hücrelerin dökülmesiyle her gün yaklaşık 1 mg demir kaybı olur.
Demir absorbsiyonu primer olarak duodenum ve proksimal jejunumda olur.
Gastrointestinal yoldan geçen demirin absorbe edilebilir formda olup olmaması, demirin
diyetteki miktarı, diyetin kompozisyonu ve gastrik sekresyon, intestinal motilite, cerrahi
işlemler ve intestinal hastalıklar gibi gastrointestinal faktörler demir absorbsiyon hızını
etkileyen faktörlerdir. Diyetle alınan demirin % 90 kadarı demir tuzları şeklinde olan
8
non-hem demiridir.3,18,19 Absorbsiyon oranı hem demirine göre daha düşük olup, % 5
kadarı emilir. Gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde süt çocuklarında diyetle alınan
demirin ana kaynağı non-hem demiridir. Non-hem demiri gıdalarda ferrik kompleksler
şeklindedir ve absorbsiyonu diyetteki diğer faktörlerden ve kişinin demir durumundan
etkilenir. Fe+2, Fe+3 ‘e göre daha kolay emilirken; askorbat, sitrat, aminoasitler ve demir
eksikliği demir emilimini arttırır. Fizyolojik pH’da ferröz demir hızla çözünemeyen
ferrik forma dönüşür. Gastrik asit sekresyonu duodenumdaki pH’yı düşürerek ferrik
demirin çözünürlüğünü ve emilimini kolaylaştırır. Askorbik asit ve sitrat zayıf demir
tutuculardır ve elementin duodenal sıvıda daha yüksek konsantrasyonlarda kalmasını
sağlarlar. Hızlanmış eritropoez plazma demir döngüsünü hızlandırarak gastrointestinal
emilimi arttırır. Ayrıca kobalt, kurşun, stronsiyum, manganez, çinko gibi metaller
absorbe edilirken demir ile yarışırlar. Non-hem demiri absorbsiyonunu etkileyen
faktörler Tablo 2’ de özetlenmiştir.19
Hem demiri diyetle alınan demirin % 10 kadarını oluşturur. Kaynağı et, balık ve
kümes hayvanlarıdır. Bu oran gelişmiş ülkelerde % 10-15 kadar iken, gelişmekte olan
veya gelişmemiş ülkelerde daha düşüktür (% 5-10).19 Hem demirinin emilimi diğer
gıdalardan bağımsızdır ve % 30’lara varan oranda emilebilir.
Diyetteki besinlerle alınan demirin yanı sıra, demirden yapılmış kaplar veya
kontamine gıdalarla toz, toprak, su gibi eksojen maddelerin içerdiği demir de vücuda
alınabilir. Son yirmi yılda demirden zenginleştirilmiş mamalar da diğer demir
kaynaklarıdır. Tablo 3’te diyetteki demir kaynakları verilmiştir.
Tablo 2. Demir emilimini etkileyen faktörler 1- Diyetle ilgili faktörler: a- Emilimi arttıran faktörler;
- Askorbik asit (C vitamini), sitrat, aminoasitler - Et. ( Kümes hayvanları, balık ve diğer deniz ürünleri.) - Düşük pH b- Emilimi inhibe eden faktörler; - Fitatlar - Fosfat, kalsiyum - Polifenoller (çaydaki tanin) - Yumurta sarısı - Oksalat (ıspanakta) - Kepek 2- Konak faktörleri; a- Demir durumu b- Sağlık durumu (infeksiyonlar, malabsorbsiyon)
9
Tablo 3. Diyetteki demir kaynakları 1- Hem demiri : Et, balık, kümes hayvanları ve kan ürünlerinde bulunur. Gelişmiş ülkelerde diyetteki demirin %10-15’ini, gelişmemiş ülkelerde ise %10’undan azını oluşturur. Emilimi %20-30 oranındadır. 2- Non-hem demiri : Tahıllar, sebzeler ve bitkilerde bulunur. Gelişmemiş ülkelerde başlıca demir kaynağıdır. Emilimi çok değişkendir, gıdalardan etkilenir ve %10 civarındadır. 3- Kontamine demir : Toz, su ve toprak ile alınır. Bu yolla büyük miktarlarda demir alınmasına rağmen emilimi son derece düşüktür. 4- Fortifiye demir : İnfant mamalarına katılan zenginleştirilmiş demirdir. Emilimi %4 oranındadır
Vücuttaki diğer birçok hücreye demirin plazma transferrini ile yaptığı protein-
demir şelatı şeklinde ve spesifik transferrin reseptörü aracılığıyla, reseptör kontrolünde
endositoz yoluyla alındığı düşünülmekle birlikte, demirin gastrointestinal sistemi
kaplayan mukoza hücrelerine alınma mekanizması yoğun çalışmalara rağmen halen tam
olarak bilinmemektedir. Demir absorbsiyonunda yakın zamanlara kadar inanılan görüş,
aynı şekilde demirin intestinal mukozadan salınan mukozal transferrin reseptörü
aracılığı ile endositozla barsak hücresine alındığı şeklinde idi.20 Buna karşıt olarak
yapılan çalışmalarla intestinal hücrelerde transferrin geni gösterilememiştir ve intestinal
lümende bulunan transferrinin plazma kökenli olduğu saptanmıştır.21 Ayrıca demir
emilimini arttırdığı bilinen hipoksinin, intestinal transferrin seviyesini etkilemediği,22
eksojen transferrinin intestinal mukoza hücrelerine demir sokamadığı,23 intestinal
epitelyal hücrelerin fırçamsı yüzeyinde transferrin reseptörü bulunmadığını3 gösteren
çalışmalarla ve son olarak da hipotransferrinemili insan ve farelerde diyetle alınan
demirin normalden fazla emildiğinin saptanmasıyla24 demir emilimi konusundaki
görüşler değişmiştir.
1990’da başlattıkları çalışmalarla Conrad ve Umbreit25 intestinal mukoza
hücrelerinde demir bağlayan mobil ferrin, müsin, integrin gibi yeni proteinlerin varlığını
göstermişler ve 1993’te demir absorbsiyon mekanizmasını açıklayan yepyeni bir model
ortaya koymuşlardır. Bu modele göre, birçok demir molekülünü bağlayabilme
kapasitesi olan “musin” adlı protein, midenin asit ortamında demirle musin-demir
kompleksini oluşturmakta, bu kompleks yapısında yer alan demir, duodenumun alkali
ortamında bile absorbsiyonu için gerekli olan çözünebilir formda kalabilmektedir.
Böylece intestinal pH’da absorbsiyon için uygun hale gelen demir, absorbtif hücrelerin
10
yüzeyinde bulunan “integrinler” aracılığı ile membrandan geçer ve sitoplazmik bir
demir bağlayıcı protein olan “mobilferrin” ile bağlanır. Mobilferrin 56 kilodalton
ağırlığında demire afinitesi yüksek olan ancak yarışmalı olarak diğer metalleri de (Ca,
Cu, Zn, Pb) bağlayabilen bir proteindir. Her bir molekül mobilferrin bir molekül demir
bağlar ve bu bağlanma asit pH’larda artar. Mobilferrin, demiri plazmaya verileceği yere,
hücrenin bazolateral yüzeyine taşır. Mukozal demirin plazmaya geçiş mekanizması
henüz belli değildir, fakat mukozal mobilferrinden plazma transferrinine aktarıldığı
düşünülmektedir. Demir absorbsiyon basamakları Tablo-4’de özetlenmiştir. Tablo 4. Demir emilim aşamaları (Conrad ve Umbreit’in modeline göre)25
1- Diyetle alınan inorganik demir, midenin asidik pH’sında müsin ile bağlanır ve demir çözünür hale geçerek bağırsaktan emilim için hazır hale gelir. 2- Duodenum ve üst jejunum kısımlarında yer alan absorbtif hücrelerin yüzeyindeki integrinler demirin mobilferrin ile bağlanıp membrandan geçmesini sağlarlar. Mobilferrin aynı zamanda absorbtif hücrelere demir taşıyıcı protein olarak görev yapar. 3- Eğer hücrede veya dokularda demir miktarı yeterli ise hücreleri oksidatif yıkımdan korumak için demir ferritin şeklinde depo edilir. 4- Transferrin reseptörü absorbtif hücrelerin bazolateral kısmında yer alır ve demirin absorbtif hücrelerden diğer intestinal hücrelere taşınmasında rol oynar.
Conrad ve arkadaşlarının modeline göre, mobilferrin plazma demir
konsantrasyonlarına duyarlı bir düzenleyici olarak görev yapmakta ve demir taşıma
kapasitesi dolmuş bir mobilferrin mukozal demir alımını inhibe ederken, ansatüre
mobilferrin, emilimi artırmaktadır.25 Nötral pH’larda demir askorbatlar, fruktoz ve
histidin ile şelasyon yapar. Aynı şekilde pH’ya bağımlı olarak musin ile diğer katyonlar
arasında bağlanma olur. Bu bilgiler ışığında intestinal demir absorbsiyonuna gastrik
hidroklorik asit, intestinal musin ve diğer metal katyonların etkisine ve demirin metal
katyonlarla emilimin çeşitli basamaklarında yarışmasına açıklık getirilmiş olmakla
birlikte, bu model tüm bilimsel çevrelerce kabul görmemiştir.
İntestinal demir emilimi konusunda bir başka model de Dancis ve arkadaşları
tarafından ortaya atılmıştır. Bu araştırmacılar Sacchromyces cerevisiae mutantlarından
demir transportu hatalı olanları izole etmek için genetik seçim yöntemi uygulamışlardır.
Bu yöntemde bir ekspresyon plazmidini histidin biyosentezinde rol alan ve demirle
baskılanabilen bir promotorun kontrol ettiği bir enzime yerleştirmişler, daha sonra
plazmidi, yaşamı için histidin gereken bir maya suşu ile aynı ortama koymuşlar ve
histidini olamayan fakat yüksek miktarda demir içeren mutantları ayırmışlardır. Bu
çalışma sırasında araştırmacılar membran demir transportunun tamamı ile bakır
11
transportuna bağımlı olduğunu bulmuşlardır26 (Şekil 3). Bu modele göre maya kültürü
ortamındaki ferrik demir dışarıdan yönlendirilen bir redüktaz (FRE1) aracılığıyla ferröz
forma indirgenir ve bir ferröz taşıyıcı ile hızla hücre içine alınır. Bu ferröz taşıyıcının
hücre membranında bulunan dışarıdan kontrol edilen bakıra bağımlı bir oksidaz (FET3)
ile birleşmiş olduğu düşünülmektedir. FET3’ün yapısı araştırıldığında şaşırtıcı olarak
memelilerdeki bakır oksidazı olan seruloplazminin homoloğu olduğu anlaşılmıştır.
Hücre içine alınan ferröz demirin ferrik forma reoksidasyonu transport mekanizmasında
zorunlu bir basamaktır26 ve FET3 için gerekli bakır da hücre içine transmembran bakır
transport proteini olan CTR1 ile alınır. Dancis ve arkadaşları memeli barsağındaki
demir transportunu demirin maya hücresine alınış mekanizmasıyla aynı olduğu
görüşünü savunmaktadırlar. Bakır eksikliği olan domuzlarda demir tedavisine yanıtsız
demir eksikliği olduğunu gösteren çalışmalar da bu savını desteklemektedir.26 Demir
emiliminde Dancis ve arkadaşlarının modeli için genetik deliller olmakla birlikte henüz
ferröz taşıyıcı konusunda aydınlatılması gereken noktalar bulunmaktadır.26
Hücreler Arası Demir Transportu - Transferrin
Normal erişkinde total vücut demirinin yaklaşık 3 mg veya %1’lik kısmı
plazmada dolaşan demirdir ve transferrine (TF) bağlı olarak taşınır. Geni 3.
kromozomda yer alan Tf 80 kilodalton ağırlığında, 678 aminoasitten oluşan bir
glikoproteindir.27,18 Elektroforetik olarak β-globulinler gibi hareket eder. TF proteini
ile yapısal benzerlik gösterdiğinden kuşlarda ovotransferrin, insanda ekstrasellüler
sekresyonlar ile nötrofil granüllerindeki laktoferrin ve melanoma hücrelerinden
salgılanan melanotransferrin aynı protein ailesi içinde sınıflandırılırlar.28,29 TF sentezi
primer olarak karaciğerde hepatositlerdedir ve depo demiri miktarına bağlı olarak
düzeyi ayarlanır. Depo demiri azaldığında TF sentezi artar. Ferrik haldeki demir atomu
TF molekülüne yaklaşık 330 aminoasitten oluşan ve N-terminal ve C-terminal olarak
adlandırılan bölgelerden bağlanır. Yapısal olarak birbirlerine çok benzeyen bu
terminaller demir ve anyon (genellikle bikarbonat) bağlayan iki adet alt bölge içerirler.
Yapılan çalışmalar, transferrin molekülüne demirden önce bikarbonatın bağlandığını ve
bu anyonunun demiri TF molekülü içinde tutarak demir ile protein arasında bağlayıcı
köprü işlevi gördüğünü göstermiştir.30 Demir transferrinden ayrılırken karbonat anyonu
bir proton alır, metal-protein bağı çözülür ve demir salınır. TF molekülleri üzerindeki
12
tüm demir bağlama bölgelerinin toplamı vücudun total demir bağlama kapasitesi
(FeBK) olarak adlandırılır. TF’nin yaklaşık 1/3’ü demire bağlı durumdadır. Demirin
TF’e bağlanma oranı (satürasyon yüzdesi) fizyolojik ve patolojik durumlara göre
değişiklik gösterir. Radyoaktif59 demir atomu kullanılarak yapılan ferrokinetik
çalışmalar dolaşımda normal demir yarılanma ömrünün 75 dakika olduğunu
göstermiştir. Belli zaman diliminde transferrinden salınan demir miktarı plazma demir
döngüsü olarak adlandırılır (PIT). Transferrinin normal dolaşımda yarılanma ömrü sekiz
gün kadardır. Bir transferrin molekülü yaklaşık 100 veya daha fazla kez transport
siklusuna katılır. Fitohemaglütinin (pha) ile mitojenik uyarı yapıldığında, aktive T-
lenfositlerinin hem transferrin hem de transferrin reseptörü sentezledikleri
gösterilmiştir.31 TF mRNA’sı aynı zamanda beyindeki oligodendrositlerde de
gösterilmiştir. Oligodendrositlerdeki bu sentezin demirin nöral dokudaki dağılımını
düzenlediği ve birçok metabolik olayda rol aldığı düşünülmektedir.32
Hücre İçi Demir Metabolizması
Demir hücre içine transferrin reseptörü (Tfr) aracılğıyla endositoz yoluyla alınır.
Bu metabolik olay mono veya diferrik transferrinin enerji ve ısıya bağımlı olara Tfr’ne
bağlanmasıyla başlar. TF-Fe molekülünün hücre yüzeyindeki reseptöre bağlanmasından
sonra Tfr-TF/Fe kompleksi “clatrin”le kaplı çukurcukların invajinasyonuyla endozom
şeklinde hücre içine alınır ve ATP’ye bağımlı proton pompası tarafından endozom
içindeki pH 5,5’lere düşürülür. Buradaki asidik ortamda demir TF’den ayrılır. Serbest
kalan demir endozom membranından sitoplazmaya tam olarak bilinmeyen bir taşıyıcı
aracılığıyla geçer ve hücre tarafından kullanılır veya ferritin şeklinde depo edilir.
Endozomal asidifikasyon sonucu demirsiz kalan apotransferrinin Tfr’ne afinitesi
yüksektir. Apotransferrin/reseptör kompleksi endozom ile birlikte tekrar hücre yüzeyine
transfer edilir. Hücre yüzeyinde nötral pH ile temas sonucu apotransferrin reseptöre
olan afinitesini kaybeder ve membrandan ayrılır. Böylece reseptör yüzeyi tekrar
kullanım için hazır olur.26
Ferritin ve Transferrin Reseptörleri
Ferrik hidroksifosfat şeklinde depolanmış demir ve bunu çevreleyen apoferritin
kılıfının oluşturduğu, moleküler ağırlığı 440 kilodalton olan ve yirmidört subünitesi
13
bulunan ferritin, vücudun ana depo demiridir. Her bir ferritin molekülü, ağırlığının
yaklaşık % 20’sini oluşturan iki bin demir atomu içerir. H (ağır) ve L (hafif) olmak
üzere başlıca iki ferritin subünit vardır.Değişik hücreler biyokimyasal ve fizyolojik
özelliklerine göre değişik miktarda H ya da L izoferritini içerirler. Dalak ve karaciğerde
L subünitesi, kalpte ise H subünitesi bol miktarda bulunmaktadır.18
Ferritin mRNA’sı içinde “Iron Responsive Elements” (IRE) adı verilen
mRNA’nın beşinci kısmında yer alan yirmialtı nükleotidlik bir kısım, ferritin
molekülünün sentezinin düzenlenmesini demire bağımlı olarak kontrol eder. IRE‘e
bağlanarak ferritin translasyonunu inhibe eden “Iron Responsive Element Binding
Protein (IRE-BP) adı verilen bir protein tanımlanmıştır. Sellüler demir konsantrasyonu
düşük olduğunda IRE –BP aktive olur ve ferritin sentezi azalır.
Ferritin vücuttaki tüm hücrelerde ve doku sıvılarında bulunur. En fazla
bulunduğu yer demir bileşiklerinin sentezlendiği eritroid ana hücreler ile demir
metabolizması ve depolanmasında rol oynayan makrofaj ve hepatositlerdir. Hücre
içindeki ferritin düz endoplazmik retikulumda, intrasellüler demir düzeyine göre miktarı
ayarlanarak sentezlenir. Normalde plazmadaki ferritin düzeyi sellüler ferritin miktarı ile
orantılıdır, yani plazma ferritin konsantrasyonu vücut demir depolarını yansıtır. 1 mg/L
serum ferritinin 8-10 mg depo demirine karşılık geldiği çalışmalarla gösterilmiştir33,34.
Akut faz reaktanı olması nedeniyle infeksiyon, kronik inflamasyon, malignite,
kronik renal hastalıklar ve karaciğer hastalığı gibi durumlarda serum ferritin düzeyi
artar. Ferritin katabolizması sonucu açığa çıkan demir vücut tarafından yeniden
kullanılır veya amorf, suda erimeyen ve ferritinden daha fazla miktarlarda demir içeren
hemosiderine dönüşür. Hemosiderinin kısmen denatüre olmuş ferritin olduğu
düşünülmektedir. Hemosiderin genellikle demir alımının aşırı olduğu durumlarda
sentezlenir ve içerdiği demir hemoglobin yapımında kullanılabilirse de, mobilizasyonu
ferritin demirine göre çok yavaştır.
Neoplastik hücrelere karşı monoklonal antikorlar kullanılarak yapılan
çalışmalarda, bu antikorların hücre yüzeyindeki transferrin reseptör glikoproteinine
bağlandığı anlaşılmış ve transferrinin yaklaşık 50 yıl kadar önce tanınmış olmasına
rağmen, reseptörü (Tfr) 1980’lerin başında tanımlanmıştır. Tfr geni TF genine
komşudur. Üç nolu kromozomun uzun kolunda yer alır. Tfr her biri 94 kilodalton
molekül ağırlığında iki eş subüniteden oluşan, disülfit bağları ile bağlı bir transmembran
14
glikoproteinidir. Tüm hücrelerde bulunmakla birlikte en çok eritroid seri ana hücreleri,
plasenta ve karaciğer hücrelerinde bulunur. Hücre yüzeyindeki Tfr sayısı hücresel demir
miktarı ile ters orantılı olarak değişir ve bu kontrol Tfr mRNA‘sı üzerinde yapılır. Tfr
mRNA’sı üzerinde ferritindeki IRE ye benzeyen dört adet IRE bulunur. Bu bölgelerin,
demire bağımlı olarak sitozolik IRE-BP ile bağlanarak Tfr mRNA’sının yıkılmasını
önlediği, ferritin mRNA’sına bağlanarak da ferritin translasyonunu önlediği
gösterilmiştir. Sellüler demir azaldığında IRE-BP aktivitesi artar ve Tfr mRNA’sındaki
IRE bölgesine bağlanır, mRNA’nın degredasyonu önlenir ve mRNA stabilleşince Tfr
sentezi artar.
2.3. Demir Eksikliği Anemisi
Hemoglobin yapımında gerekli olan demirin eksikliğine bağlı, hemoglobin
değerlerinin fizyolojik sınırların altında olması durumuna demir eksikliği anemisi denir.
Hemoglobin değeri normal fizyolojik sınırlar içinde fakat vücut demirinin yetersiz
olduğu durumlarda demir eksikliğinden söz edilir. Demir eksikliği anemisi başta süt
çocukları olmak üzere tüm yaş gruplarındaki çocuklarda ve genç kadınlarda aneminin
en önemli sebebini oluşturarak toplumun önde gelen bir sağlık sorunu olarak karşımıza
çıkmaktadır.
Epidemiyoloji
Ülkemizde demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin sıklığı ile ilgili kesin
veriler olmamasına rağmen, sıklığın diğer az gelişmiş veya gelişmekte olan
ülkelerdekine benzer şekilde çok yüksek olduğu tahmin edilmektedir.
Gürsoy ve Neyzi 1966’da İstanbul Rami bölgesinde 0-14 yaş grubu çocuklarda
anemi sıklığını hemoglobin değerine göre araştırmışlar ve sadece 14 olguda serum
demir tayini yapabilmişlerdir35. Gedikoğlu ve Koç 1977 yılında Marmara Bölgesi’nde
yaptıkları çalışmada, 3 ay -12 yaş arasındaki 474 çocukta % 93 oranında demir eksikliği
ve % 79 oranında demir eksikliği anemisi saptamışlardır36. 1996 yılında Evliyaoğlu ve
arkadaşları 9 aylık 124 süt çocuğunda % 78 oranında demir eksikliği % 62.5 oranında
demir eksikliği anemisi bildirmişlerdir37. Çetin 1997 yılında İstanbul’da yaşayan, 6 ay -
19 yaş arasındaki 910 vakada yaptığı araştırmada anemi prevalansını % 44.3
15
bulmuştur.38 Aynı çalışmada en yüksek anemi prevalansı % 75.1 olarak 0.5-2 yaş
grubundaki çocuklarda saptanmıştır. Bu çalışmada mikrositik anemi saptanan
popülasyonda (%18.3) Mentzer indeksine (MCV/Eritrosit Sayısı) göre olası demir
eksikliği ve talasemi taşıyıcısı vaka sayısı belirlenmiş, buna göre İstanbul’daki olası
talasemi minör prevalansı % 1 olarak bulunmuştur. Diğer olgularda mikrositik anemi
demir eksikliği anemisi olarak kabul edilmiştir.
Dünya Sağlık Örgütü’nün 1989 yılında yayınladığı bir rapora göre dünya
üzerindeki tüm insanların % 30 kadarında demir eksikliği anemisi olduğu, küçük
çocuklar ile gebe kadınlarda bu oranın sırasıyla %43 ve %51 gibi çok daha yüksek
oranlara vardığı bildirilmiştir 19. Yine WHO verilerine göre okul çağındaki çocuklarda
%37 , gebe olmayan kadınlarda %35 ve erişkin erkeklerde %18 oranında demir
eksikliğine rastlanmaktadır. Aynı rapora göre gelişmiş ülkelerde demir eksikliği anemisi
sıklığı % 8 iken, bu oran gelişmemiş ülkelerde % 36’ ya varmaktadır. Afrika ve Güney
Asya dünyada anemi prevalansının en yüksek olduğu bölgeler olup, sıklık % 40’ın
üzerindedir. Gelişmemiş ülkeler içinde Latin Amerika Ülkeleri anemi sıklığının en az
olduğu ülkeler olup, erişkin erkeklerde bu oran %13 iken gebelerde % 30 düzeyindedir.
Gelişmiş ülkelerde son 10-15 yılda anne sütü alımının özendirilmesi, anne
sütünün verilemediği durumlarda demirle desteklenmiş mamaların kullanımı ve ilk bir
yılda inek sütü alımının kısıtlanması sonucunda demir eksikliği anemisi sıklığında
belirgin azalma gözlenmiştir.2,3,19 Yip ve arkadaşları Amerika’da 9-23 aylık çocuklarda
demir eksikliği anemisi sıklığının 1969 ile 1986 yılları arasında % 7.5 iken, 1982 ile
1986 yılları arasında %2.8 ‘e düştüğünü bildirmiştir39.
Demir eksikliği anemisinin sıklığı diyet, sosyoekonomik düzey, gebelik yaşı,
annenin hamilelikteki demir durumu ile yakından ilişkilidir.
Etyoloji
Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık nedenler hızlı büyüme nedeniyle
demir gereksiniminin artması, yetersiz demir alımı, kan kayıplarıdır. Demir eksikliği
olgularının büyük çoğunluğunda bu üç nedenin birlikte oluşu söz konusudur. Hızlı
büyüme ile diyetteki alım azlığı en sık görülen durumdur. Erişkinlerde demir
eksikliğinin en sık nedeni olan kan kaybı çocukluk yaş grubunda daha az demir
eksikliğine neden olmaktadır. Yine erişkinde intestinal kan kaybı lokalize anatomik
16
bölgeden olmasına karşın süt çocuğu ve çocuklarda daha çok diffüz kan kaybı
görülmektedir.
Süt çocuklarında inek sütü verilmesi veya demir içermeyen mamalarla
beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir. Süt çocukluğu çağında
diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol açmasının nedeni yalnızca gastrointestinal
kanamaya neden olması değil, aynı zamanda demir içeriğinin de az olmasıdır. Ayrıca
prematüre bebekler anneden fetusa demir geçişinin son aylarda olması nedeniyle yüksek
oranda demir eksikliği riski taşırlar. Demir eksikliği anemisi etyolojisi Tablo 5‘te
özetlenmiştir.
Tablo 5. Demir eksikliği anemisi nedenleri I. Diyete bağlı yetersiz alım II. Artmış demir ihtiyacı - Prematürelik - Düşük doğum ağırlıklı bebekler - İkiz veya diğer çoğul gebelikler - Adölesan devresi - Gebelik - Siyanotik konjenital kalp hastalıkları III. Kan kaybı - Prenatal-perinatal kanamalar 1-Transplasental, retroplasental ve intraplasental kanamalar 2- Plasenta previa 3- Fetotefal kanama 4- Umbilical kord yırtığı - Postnatal kanamalar 1-Gastrointestinal sistem - İntestinal kanama - İnek sütü hipersensitivitesi - Anatomik barsak lezyonları ( hiatus hernisi, ülser,ileit, Meckel divertikülü,barsak duplikasyonu, herediter telenjiektazi, polip, kolit, hemoroid) ve barsak hastalıkları (alerjik gastroenteropati, intestinal lenfanjiektaziye bağlı eksudatif enteropati )
-İlaç kullanımı (aspirin, steroidler, nonsteroid antienflamatuar ilaçlar) - İntestinal parazitler (çengelli kurtlar) - Henoch-Schönlein purpurası
2- Safra kesesi - Hemokolesistit - Kolelityazis 3- Akciğerler - Pulmoner hemosiderozis - Good-Pasture Sendromu - IgA eksikliği ile birlikte defektif demir mobilizasyonu 4- Burun kanamaları 5- Menstruel kanamalar 6- Kalpte miksoma, valvuler protez ve yamalar 7- Böbrekler - Hematüri - Nefrotik sendrom (üriner transferrin kaybı)
17
- Kronik intravasküler hemoliz IV. Azalmış absorbsiyon - Malabsorbsiyon sendromları (Çölyak hastalığı, kronik diyareler, kronik inflamatuvar barsak hastalıkları) - Gastrektomi sonrası Demir gereksinimi
Tam zamanlı bebeklerin doğumda karaciğer ve retiküloendotelyal sistem
hücrelerinde yer alan demir depoları ve yüksek hemoglobin konsantrasyonları
mevcuttur. Tam zamanlı bebeğin total vücut demiri 75 mg/kg kadardır. Gelişme
sürecinde ilk aylarda bu yüksek hemoglobin konsantrasyonu düşerken yıkılan
hemoglobinden açığa çıkan demir fizyolojik ihtiyaçlar için kullanılır. Demirin yeniden
dağılımı yoluyla dördüncü aya kadar total vücut demiri miktarı korunur. Bu aydan sonra
depolar azalır ve diyetle demir alımı önem kazanır.40 Demir eksikliğine bağlı aneminin
dördüncü aydan önce görülmesi alışılmış değildir. Dördüncü aydan sonra büyüme
hızının artışıyla birlikte demir ihtiyacı artar. Bir yaşındaki süt çocuğu ihtiyacı olan
demirin % 70 kadarını yıkılan eritrosit ve hemoglobinden açığa çıkan demirden, % 30
kadarını ise diyetten sağlar.27 Anne sütü ve inek sütünün her ikisinde de litrede 0.5-1.0
mg kadar demir bulunmakla birlikte, içerdikleri demirin biyoyararlılığı arasında önemli
ölçüde fark vardır. Anne sütündeki demir % 50 oranında emilirken, inek sütünün
içerdiği demir barsaktan % 10 oranında absorbe olur. Bir litrede oniki mg demir içeren
mamalarda ise bu oran % 4 kadardır.11 Anne sütü demirinin biyoyararlanım oranının
böylesine yüksek olmasının nedeni açıklanamamış olmakla birlikte, içerdiği yüksek
oranda laktoferrinin demir emilimini arttırdığı bilinmektedir. İnek sütünün yüksek
oranlarda kalsiyum, fosfor ve protein içeriğinin yanında sahip olduğu düşük askorbik
asit konsantrasyonu inek sütü demirinin emiliminin azlığından sorumlu tutulmaktadır.3
Bu bilgiler ışığında süt çocuğunu demir eksikliğinden koruma konusunda diyetle ilgili
başlıca öneriler şöyle özetlenmektedir.41
• Mümkünse ilk 6 ay anne sütü ile beslenme sağlanmalı, 6 aydan sonra da anne
sütü ile beslenmeye devam eden bebeklere 1 mg/kg/gün ek demir verilmelidir.
• Anne sütü almayan bebekler ilk 12 ay demirle güçlendirilmiş mamalar ile
beslenmelidir.
• Ek gıdalara geçildiğinde demirden zengin tahıllar diyete eklenmelidir.
18
• Gizli gastrointestinal kanamaya yol açabileceğinden hayatın ilk yılında inek
sütünün diyette yer almasından kaçınılmalıdır.
Diyare veya inek sütü ile beslenme gibi intestinal demir kaybının arttığı
durumlar haricinde, süt çocuğunda demir kaybı ortalama 20 mg/kg/gün gibi düşük
düzeylerdedir ve bu kaybın 2/3’ü intestinal mukoza, diğer 1/3’ü ise deri ve üriner
sistemden dökülen epitelyal hücreler yoluyla olur. Büyüme için gerekli demirin
karşılanması ve kayıpların yerine konabilmesi için doğumda varolan yaklaşık 75 mg/kg
düzeyindeki vücut demiri düzeyini koruyacak şekilde demir alımı sağlanmalıdır.
Düşük doğum tartılı süt çocuklarının demir ihtiyacı doğum sırasında demir
depolarının az olması, tam zamanlı bebeklere göre vücut ağırlığına oranla büyüme
hızlarının daha yüksek olması nedeniyle daha fazladır. Simes ve arkadaşları Helsinki’de
yaptıkları bir çalışmada en düşük doğum tartılı bebeklerin demire en fazla ihtiyaç duyan
grup olduğunu ve bu ihtiyacın demirle desteklenmiş mamalarla yerine konulamadığını
göstermişlerdir42.
1989 yılında WHO‘nun yayınladığı rapora göre tüm yaş grupları için gerekli
demir ihtiyacı Tablo -6 ‘da belirtildiği şekilde belirlenmiştir.
Amerikan Pediatri Akademisi’nin Beslenme Komitesi 1976 yılında yayınladığı
bir raporda zamanında doğmuş bebeklere dördüncü aydan geç olmamak üzere 1 mg/kg
(maksimum 15 mg/gün), düşük doğum tartılı bebeklere ise ikinci aydan geç olmamak
üzere 2 mg/kg (maksimum 15 mg/gün) demir verilmeye başlanmasını ve üç yaşa kadar
devamını önermiştir.3,43 Çok düşük doğum ağırlıklı bebekler grubuna giren 1000 gramın
altındaki bebeklerde önerilen miktar 4 mg/kg/gün ve 1000-1500 gram arasındakilerde 3
mg/kg/gün kadardır.
Tablo 6. Yaş ve cinse göre demir ihtiyacı (WHO)
Demir ihtiyacı Yaş/Cinsiyet mg/kg/gün mg/gün 4-12 ay 120 0.96 13-24 ay 56 0.61 2-5 yaş 44 0.70 6-11 yaş 40 1.17 12-16 yaş 34 1.82 Erişkin erkekler 18 1.14 Emziren anne 24 1.31 Doğurgan kadınlar 43 2.38 Postmenapozal kadınlar 18 0.96 Gebe kadınlar - 2.5-6.3
19
Klinik Bulgular
Demir eksikliği anemisinde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder solukluk,
palpitasyon, taşikardi, kardiyomegali, sistolik üfürüm, tinnitus, baş ağrısı, irritabilite,
çabuk yorulma, halsizlik, huzursuzluk, iştahsızlık gibi genel klinik bulgular olabileceği
gibi, hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuvar incelemeleri sırasında da tanı
konulabilir. Demir eksikliği anemisi klinik olarak birçok sistemle ilgili bulgu verebilir.
Pika, kaşık tırnak ve mavi sklera gibi bulguların varlığı demir eksikliği anemisini
destekler. Kronik demir eksikliği anemisinde dokulardaki fonksiyonel demirin azlığına
bağlı gastrointestinal sistem bulguları olarak angular stomatit, dil papillalarında silinme,
glossit, gastrik atrofi, özofageal striktür gibi bulgular daha çok erişkinlerde görülür.
Hepatosplenomegali % 10-15 vakada olabilir. Hücresel immunitede azalma yanında
infeksiyonlara eğilim, motor gelişmede gecikme, nöropsikolojik bozukluklar ve
davranış bozuklukları demir eksikliği anemisinde adı geçen non-hematolojik
bulgulardandır. Demir eksikliği anemisinde görülebilecek sistemik bulgular Tablo 7’de
özetlenmiştir.
Tablo 7. Demir eksikliği anemisinde görülen klinik bulgu ve semptomlar
1. Gastrointestinal sistem - Anoreksi (büyüme geriliği) - Pika - Atrofik glossit, angular stomatit - Disfaji, özofagial darlıklar - Gastrik asiditede azalma - Eksudatif enteropati (Gastrointestinal protein, albumin, immunglobulin, bakır,kalsiyum ve elektrolit kaybı) - Malabsorbsiyon (Yalnız demir malabsorbsiyonu veya generalize malabsorbsiyon ) - Beetüri (pancar gibi gıdaların alımı ile pembe-kahverengi idrar yapılması) - Sitokrom oksidaz ve süksinik dehidrogenaz aktivitesinde azlık - Disakkaridazlarda azalma ve anormal laktoz tolerans testi - İntestinal permeabilite indeksinde artış 2. Merkezi sinir sistemi bulguları - İrritabilite, yorgunluk - Mental ve motor gelişme testlerinde gerilik - İletim bozuklukları - Algılama fonksiyonlarında azalma - Katılma nöbetleri - Papilödem 3. Kardiyovasküler sistem - Kardiyak debide ve kalp hızında artış - Kardiyak hipertrofi - Plazma volümünde artış - Kalp yetmezliği 4. Kas-İskelet sistemi - Miyoglobin ve sitokrom-c’de azalma - Egzersiz intoleransı
20
- Fiziksel performansta azalma - Radyolojik olarak diploe mesafelerinde genişleme 5. İmmunolojik sistem - İnfeksiyonlara artmış yatkınlık - Lenfosit transformasyonunda azalma - Lökosit öldürme fonksiyonlarında azalma - Lökosit myeloperoksidazında azalma - Deride aşırı duyarlılık reaksiyonunda azalma 6. Hücresel değişiklikler A- Eritrositler: -İnfektif eritropoez -Eritrosit yarı ömründe azalma -Otohemolizde artış -Eritrosit rijiditesinde artış -Sülfhidril inhibitörlerine artmış hassasiyet -Hem yapımında azalma -Gama ve alfa globin sentezinde azalma -Alfa globin monomerlerinin eritrosit membranında presipitasyonu -Glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinde azalma -Glikoliz hızında artış -NADH –methemoglobin redüktazda artış -Eritrosit glutamik oksaloasetik transaminazında artış -Serbest eritrosit protoporfirininde artış -Kemik iliği hücrelerinde DNA ve RNA sentezinde azalma B-Diğer dokular: -Hem içeren enzimlerde azalma (sitokrom-c, sitokrom oksidaz) -Demir içeren enzimlerde azalma (süksinik dehidrogenaz, akonitaz) -Monoamin oksidazda azalma (MAO) -Üriner norepinefrin ekskresyonunda artma -Tirozin hidroksilasyonunda azalma -Sellüler büyüme, DNA, RNA ve hücre proteinlerinde değişiklikler -Plazma çinko düzeyinde değişiklikler
Demir Eksikliği Anemisinin Büyüme – Gelişme Üzerine Etkisi
Judisch ve arkadaşlarının1966’da yaptıkları çalışmada demir eksikliği olan
çocuklardan elde edilen antropometrik ölçümlerin analizi, bu çocuklarda boya göre
tartının geri olduğunu göstermiştir. Aynı çalışmada büyüme hızı düşmüş olan anemik
çocuklarda demir tedavisinin kilo alımında hızlanmaya yol açtığı bildirilmiştir44. Daha
sonra 1986’da Aukett ve arkadaşları, yaşları 17-19 ay arasında değişen 97 anemik
çocukta 2 aylık demir tedavisi süresince tartı alımını değerlendirmişler ve anemik
grupta kontrol grubuna göre anlamlı tartı artışı saptamışlardır45. Bu deliller ışığında
büyümede demirin önemli etkisi olduğu söylenebilir.
Demir eksikliği durumunda görülen yavaşlamış tartı alımı ve büyüme hızı, bu
durumun nükleotid biosentezi ve mitotik aktivitede azalmaya46 anoreksiye ve
gastrointestinal fonksiyonlarda değişikliğe yol açması ile açıklanabilir.6
21
Demir Eksikliği Anemisinin Psikomotor Gelişim, Davranış ve Öğrenme Üzerine
Etkisi
Demir eksikliğinin öğrenme ve davranış üzerine etkileri konusundaki bilgiler
son yirmi yılda önemli ölçüde artmıştır. Bu konuda yapılan çalışmalar başlıca üç alanda
yoğunlaşmıştır: a) Laboratuar hayvanlarında demir eksikliğinin merkezi sinir sisteminde
yarattığı biyokimyasal değişiklikleri araştıran çalışmalar,
b) Hayvanlarda algılama, davranış ve öğrenme fonksiyonlarına demir
eksikliğinin etkisini araştıran fonksiyonel çalışmalar,
c) Süt çocukları ve çocuklarda demir tedavisi öncesi ve sonrası öğrenme ve
davranışları değerlendiren çalışmalar.
Hayvan Çalışmaları
Fare ve insan beynindeki demir dağılımının benzer olması bu alandaki
çalışmaların fareler üzerinde yoğunlaşmasına yol açmıştır. Non-hem demirinin dağılım
alanı beynin ekstrapiramidal bölgeleridir.46 Demir eksikliği olan hayvanlarda dopamin,
serotonin ve gama amino bütrikasit (GABA) gibi merkezi sinir sistemi
nörotransmitterlerinde değişiklikler gözlenmiş ve sinir ileti fonksiyonlarının etkilendiği
saptanmıştır.47,48 Youdim ve arkadaşları yaptıkları bir dizi çalışmada striatumda, D2
dopamin reseptörünün dansitesinde azalma olduğunu göstermişlerdir. Bu çalışmalarda
demir eksikliği olan farelerde, dopaminerjik aktiviteyi azaltan ilaçlarla tedavi edilen
farelerdekine benzeyen, apomorfin alımı sonrası motor aktivitede azalma, d-
amfetaminin indüklediği hipoterminin inhibisyonu, uyku süresinde uzama gibi
davranışlar saptanmıştır.48
Demirin serotonin depolanmasında düzenleyici rol oynadığı düşünülmektedir.
Demir eksikliği olan farelerde beynin sinaptik veziküllerinde serotonin bağlanmasında
azalma olduğu invitro deneylerle gösterilmiştir.49 Demirin sinaptik veziküllerde bulunan
spesifik bir proteine serotonin bağlanmasını arttırdığı düşünülmektedir. Aynı zamanda
normal farelerde serotoninerjik ilaç alımı sonrası görülen hiperaktivitenin demir
eksikliği olan farelerde gözlenmemesi, demir eksikliği durumunda merkezi sinir
sisteminde serotonin aktivitesinde azalma olduğunu göstermektedir.48
22
Demir eksikliğinin GABA üzerine etkileri konusunda çalışmalar devam etmekle
birlikte, bu durumda GABA kullanımının da etkilenmiş olabileceği
düşünülmektedir.49,50
Demir eksikliğinde gözlenen aktivite değişikliklerinin, azalmış miyoglobin ve
etkilenmiş mitokondriyal enzim sistemlerine bağlı olarak iskelet kası fonksiyonlarında
azalma gibi periferik değişikliklere bağlı olabileceği düşünülmektedir.
İnsan Çalışmaları
İnsanlar üzerinde yapılan bazı çalışmalarda da laboratuvar hayvanlarında
gözlenen davranış değişikliklerine benzer davranış formları tanımlanmıştır. İnsan
davranışını etkileyen genetik, çevresel, ekonomik ve sosyal faktörlerin toplumlara göre
çok çeşitli olması nedeniyle demir eksikliğinin algılamayla ilgili fonksiyonlara etkisini
araştıran insan çalışmalarında standardizasyon açısından güçlüklerle karşılaşılmıştır. Bu
nedenle son dönemde yapılan çalışmalar sosyal çevre şartları göz önünde
bulundurularak planlanmış ve bu tür çeşitlilikler en aza indirilmeye çalışılmıştır. İnsan
çalışmaları demir eksikliğinin sık görüldüğü, aynı zamanda beyin gelişimi ve eş zamanlı
psikomotor gelişimin hızlı olduğu süt çocuğu ve genç erişkinler üzerinde
yoğunlaşmıştır. Yapılan çok sayıda çalışmada demir eksikliğinin hangi döneminde
davranışı etkilediği, demir tedavisi ile davranış ve algılamayla ilgili fonksiyon
değişikliklerinin tamamen normale dönmesinin mümkün olup olmadığı sorularına cevap
aranmıştır.
İlk kez 1978’de Oski ve Hanig demir eksikliği anemisi olan çocukların Bayley
skalasında elde ettikleri gelişimsel test skorlarının, anemik olmayanlara göre belirgin
düşüklük gösterdiğini, bu değerlerin parenteral demir tedavisinden sonra düzeldiğini
bildirmişlerdir17. Yine Oski, 1983’te yaptığı çalışmada demir eksikliği olup, anemisi
olmayan 9-12 aylık süt çocuklarında da mental gelişimsel testlerde gerilik olduğunu ve
demir tedavisi sonrası bulguların normale döndüğünü belirtmiştir51.
1982 yılında Lozoff ve arkadaşları Guatemala’da 6-24 aylık çocuklarda demir
eksikliği anemisi olanlarda, olmayanlara oranla Bayley mental gelişim skalasında
belirgin düşüklük olduğunu ve 10 günlük oral demir tedavisi sonrası sonuçların
değişmediğini bildirmişlerdir52. Yine Lozoff 1987’de Costa Rica’da yaptığı çalışmada
demir eksikliği olmasına rağmen anemik olmayan çocuklarda normal sonuçlar elde
23
ederken, Hb < 10 g/dl olan orta derecede demir eksikliği anemisi olan çocuklarda
mental ve motor test skorlarında, Hb 10.1-10.5 g/dl olan hafif anemik vakalarda yalnız
motor test skorlarında düşüklük saptamış, 2-3 aylık oral demir tedavisi sonrası anemi
düzelse bile mental gelişim testlerinde anlamlı yükselme olmadığını bildirmiştir50.
Walter ve Grindulis tarafından yapılan diğer üç çalışmada da benzer şekilde gelişimsel
test skorlarında istatitiksel olarak anlamlı düşük değerler bildirilmiştir5,53,54.
Kronik demir eksikliği durumunun öğrenme potansiyeli üzerine etkisini araştıran
çalışmalarında Walter ve arkadaşları, 9-12 aylar arasında anemik olan çocukların, 12.
ayda anemik olan, fakat daha önce normal hemoglobin düzeyine sahip çocuklara göre
öğrenme potansiyeli ile ilgili gelişimsel test skorlarında anlamlı düşüklük bulmuşlardır5.
Yine 1991 yılında Lozoff ve arkadaşları süt çocukluğu döneminde demir eksikliği
anemisi olan Costa Rıca’lı 191 çocuğun 163 tanesini 5 yıl sonra mental-motor gelişim
ve davranış açısından incelemişler ve süt çocukluğu döneminde orta-ağır demir
eksikliği anemisi olan çocuklarda 5 yıl sonra da motor gelişim ve davranış açısından
normale göre gerilik saptamışlardır55. Benzer bulguları 1990 yılında Walter Şili’li
çocuklarda saptamıştır.56 Bu sonuçlar merkezi sinir sistemi ve periferik nöromuskuler
mekanizmaların motor ve kognitif fonksiyonların gelişmesinde aldığı rolü
aydınlatmada önemli rol oynamışlardır. Bunun yanında, birçok çalışmada psikomotor
gelişimin, demir eksikliğine bağlı anemi gelişen çocuklarda etkilendiği bildirilmiş
olmasına karşın, bazı araştırmacılar bunun demir eksikliğinin derecesiyle bağlantılı
olduğunu savunmaktadırlar.51,54
Walter ve Oski aynı zamanda anemik çocuklarda çok ağlama, korku, yorgunluk,
dikkat toplama güçlüğü, test uyaranlara cevapta azalma gibi davranış değişiklikleri
bildirmişlerdir.5,51,54 Bu tür davranış değişikliklerinin gelişimsel testlerin sonuçlarını da
etkilediği düşünülmektedir. Aynı araştırmacılar bu değişikliklerin demir tedavisine
başladıktan sonra erken dönemde kaybolduğunu bildirmişlerdir57. Yine 1993 yılında
İdjradinata ve Pollitt, Endonezya’lı 12-18 aylık demir eksikliği anemisi olan çocuklarda
4 ay süreli oral demir tedavisi sonrası aneminin yanında mental gelişimsel test
sonuçlarında da düzelme olduğunu bildirmişlerdir. Bu sonuçlar demir eksikliğinin
algılama ile ilgili fonksiyonlar üzerine etkilerinin geri dönüşümsüz olduğunu bildiren
diğer araştırmacıların görüşleriyle çelişmektedir.57
24
Demir tedavisi ile anemi düzelse bile algılama ile ilgili fonksiyon
değişikliklerinin geri dönmesinin mümkün olup olmadığı konusu bugün hala tartışmaya
açıktır ve bu konuda daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır. Yine de meydana
gelebilecek bu tür komplikasyonları geri dönüşümlü olmaması olasılığı, demir eksikliği
anemisinin önlenmesine verilmesi gereken öneme aynı tablonun tanı ve tedavisine göre
öncelik kazandırmaktadır.
Demir Eksikliği Anemisinin İmmün Sistem Fonksiyonlarına Etkisi
Dünya üzerinde demir eksikliği anemisinin sık görüldüğü bölgelerde infeksiyon
hastalıklarına da sıklıkla rastlandığı gerçeğinden yola çıkarak çok sayıda hayvan ve
insan çalışması ile demir eksikliğinin infeksiyon ajanlarına duyarlılığı arttırıp
arttırmadığı ve demir tedavisinin konak direncini arttırmadaki etkileri araştırılmıştır.58,59
Tüm bunlara karşıt olarak, demir eksikliğinin potansiyel infektif ajan metabolizması
için oluşturacağı uygun olmayan şartlar nedeniyle konak için infeksiyona karşı
koruyucu rol oynayabileceği görüşü bu konudaki tartışmalara farklı bir boyut
getirmiştir.63
Demir Eksikliği ve İnfeksiyon
Mikroorganizmalar metabolik aktiviteleri için ihtiyaç duydukları demiri
bulundukları ortamdan absorbe edebilmek için siderofor denilen, demir bağlayan bir
grup protein üretirler. Sideroforlar dış ortamdaki demiri bağlar ve mikroorganizmanın
içine transportunu sağlarlar. Kullanılan konağa ait demirin, mikroorganizmanın
virulansın da artışa yol açan toksin üretimi gibi son derece önemli metabolik
aktivitelerde düzenleyici rol oynadığı düşünülmektedir.58 İnfekte olan konak,
mikroorganizmanın konak demirini kullanmasını çeşitli mekanizmalar yoluyla
engellemeye çalışır. Vücut sıcaklığında 37 °C’nin üzerine çıkması ile sideroforların
demir bağlamasında azalma59 bunlardan biridir. İnfeksiyon varlığında barsak
mukozasında demir emilimi de azalır ve retiküloendotelyal sistem ve karaciğerdeki
depo demir havuzunda artış yoluyla demirin kullanılabilirliği azalır. İnfeksiyonun
plazma haptoglobulin seviyesini arttırdığı düşünülmektedir. İnfeksiyona cevap olarak
konak tarafından meydana getirilen bu demir eksikliği durumu “Nutrisyonel İmmunite”
olarak adlandırılmıştır.60
25
İnfeksiyonların insidansını belirlemek üzere insanlar üzerinde yapılan
çalışmalar yöntem ve çalışmaların yorumu açısından tartışmaya son derece açıktır.
Demir eksikliğinin artmış veya azalmış infeksiyon sıklığıyla birlikteliği de tatmin edici
bir şekilde ispatlanamamıştır.Andelman ve Sered 1966’da demir katkılı mamalarla
beslenen ve demir katkısı olmayan sütlü formulalarla beslenen zamanında doğmuş
çocuklarda demir durumu ve morbidite ilişkisini araştırmışlar, demir ilavesi olmayan süt
mamalarıyla beslenen grupta demir eksikliğine bağlı anemi insidansında yükseklik ve
bu grupta hayatın ilk 18 ayında solunum yolu infeksiyonu insidansında da fazlalık
bulmuşlardır14. Yine Chandra’nın 1977’de yaptığı çalışmada tekrarlayan herpes simplex
infeksiyonu olan hastalarda demir eksikliği prevalansı sağlıklı kontrollere göre yüksek
bulunmuş, herpes simplex antijenine karşı lenfosit cevabı, dört haftalık oral demir
tedavisi sonrası belirgin şekilde düzelme göstermiş ve yaklaşık bir yıl içerisinde de
klinik remisyon gerçekleşmiştir61.
Demir eksikliğinin infeksiyonlara duyarlılıkta artışa yol açtığını destekleyen çok
sayıda literatüre karşıt olarak, demir eksikliği durumunun infeksiyondan koruyucu bir
ortam yarattığını ve demir tedavisinin bunu tersine çevirdiğini düşünen yazarlar vardır.
Massawe ve arkadaşlarının bu görüşü savundukları, 1974’te yaptıkları çalışma bu
konuda yapılan dikkati çeken çalışmalardandır62. Diğer beslenme eksikliklerinin
infeksiyonlara olan etkilerinin ve infeksiyona predispozisyon yaratacak diğer hastalık ve
patolojilerin çalışmalarda göz ardı edilmiş olması, kontrol grubu olmaması gibi
yönleriyle birçok yazar tarafından eleştirilmiştir. Yöntem açısından çalışmanın bu zayıf
yönleri nedeniylede ‘’demir eksikliği grubunda bulunan düşük infeksiyon sıklığının,
düşünüldüğü gibi demir eksikliği anemisinde infeksiyon duyarlılığının artmadığını
gösterdiği’’ şeklinde varılan sonuç taraftar bulmamıştır.
Murray ve arkadaşları Somali’li demir eksikliği anemisi olan göçebelerde demir
tedavisi sonrası Plasmodium falciparum infeksiyonu insidansında artış bulmuşlardır63.
Massawe ve arkadaşlarının çalışmalarında da aynı sonuç bildirilmiştir.62 Ancak sonraki
yıllarda insidanstaki bu artış, parazitin yaşlı kırmızı seri hücrelerine oranla genç
neositlerde yerleşme ve çoğalma eğiliminin fazlalığı nedeniyle, demir tedavisi sırasında
meydana gelen retikülozun Plasmodium falciparum infeksiyonunu kolaylaştırmasına
bağlanmıştır.
26
1977’de Barry ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada parenteral demir dextran
uygulaması ile profilaksiye alınan Yeni Zelanda’lı yeni doğanlarda Escherichia coli
sepsisi insidansında belirgin artış bildirilmiştir60. Ancak bu çalışma da kontrol grubu
olmayışı nedeniyle etik olmadığı şeklinde eleştirilmiştir ve bu sonuçlara karşıt olarak
Amerika Birleşik Devletleri’nde profilaktik demir dekstran uygulanan prematüre
bebeklerde infeksiyon duyarlılığında artış bulunmamıştır.64
Bugün için gözlemler hemokromatozis veya hemolitik anemiler gibi demir yükü
fazlalığı durumunda infeksiyonlara artmış duyarlılık olduğu yönündedir.
Hemokromatozis vakalarında yapılan bir çalışmada Yersina enterocolotica infeksiyonu
sıklığında artış bildirilmiştir.65 Yersinia infeksiyonlarının demir şelasyonu için
desferroksamin kullanan hastalarda da daha sık gözlendiği bilinmektedir. Yersiniaların
sideroforları olmaması nedeniyle çoğalmaları için gerekli serbest demirin dolaşımda bol
bulunduğu ortamları tercih ettikleri düşünülmektedir. Bugün orak hücre anemisi gibi
hemolitik anemi ve demir yükü fazlalığının birlikte bulunduğu olgularda saptanan
artmış Salmonella infeksiyonu insidansı da demir içeren meteryali içine alan fagositik
hücrelerde meydana gelen fonksiyon bozukluğu olarak açıklanmakta ve bu fenomen
“retüküloendotelyal blokaj” olarak adlandırılmaktadır.
Özetle demir eksikliği ve infeksiyon ilişkisinde aydınlatılması gereken birçok
karanlık nokta ve cevaplanmayı bekleyen sorularla birlikte, demir eksikliği ve aynı
zamanda demir yükü fazlalığının konak için zararlı etkiler yaratabileceği, normal demir
dengesi sağlanmasının ise infeksiyonlara karşı korunmada belki de en etkili yol olacağı
söylenebilir.
2.4. Demir Eksikliği Anemisinde Tanı
Demir eksiliği anemisi depo demirinin azalmasıyla başlayan, hemoglobin
sentezinin azalmasına dek çeşitli parametrelerin bozulmasına ve birçok sistemi
ilgilendiren klinik bulguların ortaya çıkmasına yol açan bir takım aşamalardan geçer.
Bunlardan fonksiyonel kompartmanda azalma olmaksızın yalnız depo demirinde
azalmanın olduğu birinci evre, yani depo demirin deplesyonu aşaması yalnızca ferritin
düşüklüğü ile karakterizedir. Serum ferritin düzeyinin düşüklüğü yanında, kemik iliği
aspirasyon yaymalarında demir boyası (Prusya mavisi) ile depo demiri gösterilemez.
27
İkinci evrede anemi olmaksızın demir eksikliği söz konusudur. Plazma demiri düşük,
demir bağlama kapasitesi artmış ve transferrin satürasyonu azalmıştır. Bu evrede demir
eksikliğine sekonder gelişen eritropoeze bağlı olarak hemoglobin değeri normal veya alt
sınırdadır. Üçüncü evrede ise hem oluşumu için gerekli olan demirdeki azalma
nedeniyle serbest eritrosit protoporfirininde artma, anemi ve mikrositoz görülür. Demir
eksikliği anemisinin evresine göre laboratuvarda saptanan değişiklikler Tablo 8’de
gösterilmiştir.
Tablo 8. Demir eksikliği anemisinin evreleri ve laboratuar değişiklikleri Ferritin Serum demiri TDBK Tf.Satürasyonu Hb MCV RDW Evre1 ↓ N N N N N ↑ Evre2 ↓ ↓ ↑ ↓ N N ↑ Evre3 ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑
Demir eksikliği anemisinin tanısı için gerekli laboratuar testleri şöyle
özetlenebilir:
1- Hemoglobin: Yaşa göre normal değerlerin altındadır.
2- Eritrositlere ait ölçümler: Ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama
eritrosit hemoglobini (MCH), ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC)
değerleri yaşa göre normalin altındadır. Eritrosit dağılım genişliği (RDW) artmıştır ve
bu bulgu demir eksikliği tarama testleri arasında en değerli olanlardan biridir. Yapılan
çalışmalarda RDW değerindeki yükselmenin demir eksikliğinin en erken hemotolojik
bulgusu olduğu ve serum demir düzeyi, transferrin satürasyonu ve serum ferritin
değerinden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir.3
3- Periferik yayma: Hemoglobin değeri 10g/dl altına düştüğünde, eritrositler
hipokromik ve mikrositik olarak saptanır.
4- Retikülosit sayısı: Kanamayla birlikte olan şiddetli demir eksikliği
anemilerinde saptanan %3-%4’lere varan artmış retikülosit değerleri haricinde
retikülosit sayısı sıklıkla normaldir.
5- Trombosit sayısı: Trombosit sayımında trombositopeniden trombositoza
kadar değişen değerlerle karşılaşılabilir. Şiddetli demir eksikliği anemisinde
trombositopeniye daha sık rastlanır. Bağırsaklarda kanama ile birlikte olan demir
eksikliği anemisinde trombositoz saptanır.
28
6- Serbest eritrosit protoporfirini: Biyosentez aşamasında, hem molekülünün
demirle birleşmesinden bir önceki basamakta protoporfirin yer alır. Hem sentezi için
gerekli demir sağlanamadığında, normoblastların içinde kullanılmamış protoporfirin
oranı artar ve dolaşıma yüksek miktarda serbest protoporfirin (FEP) içeren eritrositler
salınır. Serbest eritrosit protoporfirin düzeyini artıran nedenler Tablo 9 ve tanı
açısından FEP değeri ölçümünün transferrin satürasyonuna göre üstünlüğü Tablo 10’da
gösterilmiştir.
7- Serum ferritini: Serum ferritin düzeyi vücut demir depolarını yansıtan bir
göstergedir. Yaşa göre normal sınırların altındaki ferritin değeri demir eksikliğini
düşündürür. İnfeksiyon varlığında serum ferritin değeri artar veya normal bulunur.
Demir eksikliği anemisinde kemik iliğinde depolanan demir miktarı da azalır.
8- Serum demiri, demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve transferrin
satürasyonu: Demir emiliminden, hemoglobin sentezinde kullanılan, eritrosit
yıkımından açığa çıkan ve depolanan demir miktarından etkilenmesi, hafif infeksiyon
varlığında da düşebilmesi ve gün içi değişiklikler göstermesi nedeniyle, serum demir
düzeyi ölçümü demir eksikliği tanısında kullanılmakla birlikte yeni tekniklerin
kullanıma girmesiyle değerini yitirmektedir. Demir eksikliği anemisi varlığında demir
bağlama kapasitesi artarken, transferrin satürasyonu düşer.
9- Tedaviye cevap: Demir eksikliği anemisi tanısının en güvenilir kriterlerinden
biri uygun oral demir tedavisine alınan hemoglobin cevabıdır. 5 ve 10. günler arasında
beklenen retikülositoz ve hemoglobin miktarında belirgin artışın olmaması demir
eksikliği anemisi tanısından uzaklaştırır. Bu durumda demir tedavisi sonlandırılmalı ve
gerekli laboratuar tetkikleri yapılmalıdır.
10- Transferrin reseptör sayısı: Yeni kullanıma giren yöntemlerdendir,
serumda ölçülen değer artmış bulunur.
Tablo 9. Serbest eritrosit protoporfirin düzeyini artıran nedenler 1 Demir eksikliği anemisi 2 Hemotolojik anemiler gibi retikülosit yüksekliği ile birlikte olan durumlar 3 Kurşun zehirlenmesi 4 Kronik enfeksiyon 5 Eritopoetik protoporfiri 6 Akut miyeloid lösemi 7 Diseritropoetik ve sideroblastik anemilerin bazıları
29
Tablo 10. Demir eksikliği anemisi tanısında FEP değerinin transferrin satürasyonuna üstünlüğü 1 FEP düzeyi gün içi değişiklikler göstermez 2 Demir tedavisi sırasında FEP değeri yüksek olarak devam eder. 3 FEP düzeyi talasemierde ve β talasemi taşıyıcılarında yükselmez
Amerikan Pediatri Akademisi Beslenme Komitesi ve 1976-1980’deki ‘’Second
Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-II)’’in demir eksikliği anemisinin
tanısı için önerdiği hematolojik testler ve sınır değerler Tablo 11’de belirtilmiştir.66
MCV, transferinin satürasyonu ve eritrosit protoporfirin değerlerinin yeterli olduğu ve
bu üç testten ikisinin pozitif bulunmasıyla tanı konulabileceği bildirilmiştir.27 Son
yıllarda ise RDW ve demir tedavisine yanıtın değerlendirilmesi pratikte en çok
kullanılan yöntemdir.66
Tablo 11. Çocuklarda demir eksikliği anemisi tanısında sık kullanılan testler ve sınır değerler Test Yaş (yıl) Sınır değerler Serum demir 1-2 <30µg/dl <30µg/dl TBDK 1-3 >480µg/dl >470µg/dl Tf. Satürasyonu 1-2 <%8 <%9 Eritrosit protoporfirini: 1-5 >35µg/dl(kanda) >90µg/dl(eritrosit) Serum ferritini 1-5 8-12µg/dl NHAES-II AAP Hemoglobin 1-2 <10.7 gr/dl <11gr/dl 3-5 <10.9 gr/dl <11gr/dl Hematokrit 1-2 <%32 <%34 3-5 <%32 <%34 MCV 1-2 <67 fl <70fl 3-5 <73 fl <73fl MCH 1-2 <22pg - 3-5 <25pg - MCHC 1-2 <32g/dl - RDW 1-5 >%14.5 >%14
2.5. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı
Demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısında talasemi taşıyıcılığı, kurşun
intoksikasyonu, bakır eksikliği, sideroblastik anemi gibi hipokrom–mikrositer anemiye
yol açan hastalıklar akla gelmelidir. Ayırıcı tanı Tablo 12’de özetlenmiştir.
30
Tablo 12. Demir eksikliği anemisi ayırıcı tanısı
1- Hemoglobinopatiler - Alfa ve Beta talasemiler - Hemoglobin H - Hemoglobin E - Hemoglobin Köln - Hemoglobin Lepore 2- Hem sentez bozukluğuna neden olan hastalıklar - Kurşun intoksikasyonu - Pirazinamid ve isoniazid kullanımı 3- Sideroblastik anemiler - İdiyopatik - Herediter X’e bağlı - Ailesel hipokrom anemiler - Piridoksine cevap veren tip - Sekonder - İlaçlar (isoniazid,kurşun,sikloserin) - Sistemik hastalıklar (romatoid artrit, poliarteritis nodoza ) - Maligniteler (lösemi ve diğer miyeloproliferatif hastalıklar ) 4- Kronik infeksiyonlar ve diğer inflamatuvar durumlar 5- Herediter orotik asidüri 6- Hipotransferrinemi, atransferrinemi - Konjenital - Edinsel (karaciğer hastalıkları, malign hastalıklar, protein- enerji malnutrisyonu, nefrotik sendrom) 7-Bakır eksikliği 8-Demir metabolizmasına ait bozukluklar - Konjenital eritrosit demir transportu defektleri Kurşun zehirlenmesinde eritrositlerdeki morfolojik değişiklikler aynı olmakla
birlikte bazofilik noktalanma çok belirgindir. Kanda kurşun düzeyinin yüksekliği,
serbest eritrosit protoporfirininin yüksekliği ve idrarda koproporfirinlerin artışı tanı
koydurucudur.
Homozigot beta-talasemide RDW normaldir. Ferritin, serum demiri , FeBK, FEP
ve Hb F artmıştır (% 60-90). Beta-talasemi taşıyıcılığında ise demir eksikliğinden farklı
olarak yine RDW değeri normaldir ve HbA2 artmıştır; α –talasemilerde ise FEP değeri
nomal iken ferritin ve serum demiri normal veya artmış bulunabilir, α-talasemi
taşıyıcılığını demir eksikliğinden ayırdetmek için serum demiri ve demir bağlama
kapasitesi ölçümü gerekli olabilir.
Kronik inflamatuvar durumlarda ve infeksiyonlarda eritrositler normokromi ile
birlikte mikrositer görünümde olabilir. Bu durumda serum demiri ve demir bağlama
kapasitesi azalmıştır, serum ferritin düzeyi normal veya yüksektir. Ayrıca RDW değeri
genelde normal, kemik iliğinde demir normal veya yüksektir.
31
2.6. Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi
Demir eksikliği anemisi tedavisinde kullanılan demir peraparatları oral veya
parenteral yollarla verilebilmekle birlikte, etkinliği, güvenli ve ekonomik olması, ayrıca
parenteral uygulamada görülen sistemik ve lokal reaksiyonlar nedeniyle özellikle çocuk
yaş grubunda oral tedavi tercih edilmektedir. Kalp yetmezliği, serebral iskemi gibi
durumlar haricinde kan transfüzyonu önerilmemektedir. Transfüzyon gerektiğinde
eritrosit süspansiyonu halinde çok yavaş verilmelidir.
Oral Tedavi
Demir eksikliği anemisinin ağız yoluyla tedavisinde ferröz (Fe+2) ve ferrik
(Fe+3) olarak iki farklı demir bileşiği kullanılmaktadır. Sülfat, glukonat, fumarat ile
bileşik yapmış ferröz demir preparatları ve hidroksipolimaltoz kompleksi, amonyum
sitrat, protein süksinilat gibi moleküllerle Fe+3 bileşiminden oluşan ferrik demir
preparatları bulunmaktadır. Ferröz bileşikler demirin emilimi açısından çok küçük
farklılıklar gösterirken, ferrik bileşiklerin emilimi daha azdır. Daha fazla ferröz
bileşiklerle olmak üzere, %10-20 hastada demire bağlı sıklıkla gatrointestinal sisteme
ait yan etkiler görülebilir. Bulgular preparatın yemekten sonra alınması, tek dozda
kullanılması, doz azaltımı veya tablet, draje veya sıvı formüllerden bir diğerine geçme
yoluyla azaltılabilir. Bu önlemlere rağmen şikayetler devam ederse üç değerli ferrik
demir preparatları kullanılabilir. Ağız yoluyla tedavide demir preparatının 3-6 mg/kg
elementer demiri sağlayacak şekilde, 2-4 doz halinde, öğün aralarında kullanılması
alışılagelmiş olmakla birlikte, son yıllarda kahvaltıdan bir saat önce verilen 3 mg/kg
dozundaki elementer demirle de aynı sonucun alınabileceği bildirilmiştir.66 Ayrıca
yapılan çalışmalar demir eksikliği anemisi olan okul öncesi çağdaki çocuklarda haftada
iki kez verilen 30 mg/gün dozundaki demirle günlük tedaviye benzer sonuçlar elde
edildiğini göstermiştir ve bu konudaki araştırmalar devam etmektedir. Oral demir
tedavisi sırasında dişlerde meydana gelebilen geçici boyanma demir alımından sonra
ağzın su ile çalkalanması veya ilacın dil arkasına verilmesi yoluyla azaltılabilir. Ayrıca
tedavi sırasında dışkının siyah renk alabileceği konusunda da aile uyarılmalıdır.
Gıdalarla alınan demirin büyük çoğunluğu non-hem demiri şeklindedir, emilimi
diğer gıdalardan önemli ölçüde etkilenir. Askorbik asit, kırmızı et, balık, kümes
32
hayvanları gibi gıdalar non-hem demirinin emilimini artırırken, kepek, polifenoller,
oksalat, fitatlar, sebze lifleri, çaydaki tanin ve fosfatlar emilimi inhibe ederler. Süt,
yoğurt gibi besinlerin içerdiği kalsiyum demirle şelat yapacağından, kola türü
içeceklerde karbonat içermeleri nedeniyle demir emilimini bozarlar. Yapılan çalışmalar
en az 25 mg askorbik asit içeren diyetle demir emiliminin önemli miktarda arttığını
göstermiştir.
Ağızdan demir tedavisine cevapsızlık söz konusu ise;
1- Ailelerin preparatı düzenli verip vermedikleri kontrol edilmeli,
2- Dozun yeterliliği kontrol edilmeli,
3- Preparatın efektif olup olmadığı kontrol edilmeli,
4- Persistan veya bilinmeyen bir yerden kanama varlığı kontrol edilmeli,
5- Yanlış tanı olasılığı gözden geçirilmeli,
6- Absorbsiyonu etkileyebilecek faktörler kontrol edilmelidir.
Parenteral Tedavi
Parenteral demir tedavisi şu durumlara endikedir:
1- Oral demir tedavisinde modifikasyonlara rağmen intolerans,
2- Oral demir tedavisine cevapsızlık,
3- Total parenteral beslenme,
4- Şiddetli ince barsak hastalığı (malabsorbsiyon, eksudatif enteropati, demir
alımının hastalığı şiddetlendirebileceği kronik iltihabi barsak hastalıkları gibi durumlar)
5- Kronik kontrol edilemeyen kanama nedeniyle demir gereksiniminin aşırı
arttığı durumlar (herediter telanjiektazi, menoraji, prostetik kalp kapakçıklarına bağlı
kronik hemoglobinüri)
Demir dekstran sıklıkla kullanılan ve önerilen demir preparatıdır. Mililitresinde
50 mg elementer demir içerir. İntramüsküler veya intravenöz olarak uygulanabilir. Bir
defada uygulanacak miktar 100 mg’ı aşmamalıdır. Verilecek tedavi dozu hesaplanırken;
hemoglobinde 1gr artış için gerekli parenteral demir miktarı olan 2.5mg/kg’a 10mg/kg
kadar depo demiri için eklenerek toplam miktar bulunur. Aşağıdaki formül kullanılarak
da demir defisiti hesaplanabilir.
(istenen Hb)-(Hasta Hb)/100 x kan volümü (80 ml/kg) x 3,4 x 1,5 = verilecek
parenteral demir miktarı.
33
Parenteral demir uygulamasına cevap oral demir uygulamasına olandan hızlı
değildir. Hastaların %0,5-1’inde anafilaktik reaksiyon ve intramuskuler uygulamada kas
nekrozu, deride renk değişikliği, flebit ve persistan ağrı gibi reaksiyonlar olabilir.
Anafilaktik reaksiyon olasılığına karşı parenteral uygulama öncesinde 0,5 ml kadar test
dozunun uygulanması önerilmektedir. Test dozu sonrasında reaksiyon yoksa tedavi
dozu 5-10 dakikadan az olmayan bir sürede verilmeli, anafilaksiye karşı epinefrin,
steroid ve resüsitasyon aletleri hazırda bulundurulmalıdır, parenteral demir tedavisi
sonrası ateş, ürtiker, başağrısı, lenfadenopati ve artralji sık görülen yan etkilerdir.
Tedaviye Yanıt
Ağır demir eksikliği olan çocuklarda oral demir tedavisine cevap olarak 3-5.
günlerde retikülositoz başlar. Maksimal artış 7-8. günlerde olur ve daha sonra retikülosit
değeri azalarak normale döner. Hafif anemisi olan vakalarda bu cevap gözlenmeyebilir.
Hemoglobindeki artış birinci haftadan sonra başlar ve hemoglobin düzeyinde günde
0.25-0.5g/dl hematokritte ise günde %1’lik artış yeterli cevaptır. Tedavi süresi yaklaşık
3-4 ay olup; 5 ayı geçmemelidir. Eğer altta yatan demir eksikliği anemisi düzeltilmişse
bu süre demir depolarının dolması için yeterlidir, mikrositozdaki düzelmede 3-4.
aylarda olur. Klinik olarak gözlenen epitelyal bulgular hızla düzelmesine rağmen glossit
ve kaşık tırnak gibi bulguların düzelmesi birkaç ayı almaktadır.
2.7. Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi
Demir eksikliğinin birçok sistemi ilgilendiren sonuçlarının yanı sıra mental ve
motor fonksiyonlar üzerine olan etkileri ile ilgili olarak son yıllarda yapılan çok sayıda
bilimsel çalışma, demir eksikliği anemisinin önlenmesinin tedavisinden daha fazla
önem taşıdığı sonucunu ortaya çıkarmıştır. Günümüzde yeni bilgilerin de ışığında bir
çok bilim adamının ve Amerikan Pediatri Akademisinin demir eksikliğinin önlenmesi
için önerileri şöyle özetlenebilir:
1-Mümkünse anne sütü ile beslenmenin 6 ay sürdürülmesi, yalnız anne sütü alan
bebeklerde diyete 4. veya 5. aydan sonra 1 mg/kg/gün demirin eklenmesi,
2-Anne sütü alamayan ilk yaştaki süt çocuklarının litresinde 6-12 mg demir
içeren bir mama ile beslenmesi,
34
3-Diyete solid gıdalar eklendiğinde ilk olarak demirden zengin hububatlı gıda
veya hububatlı hazır mamaların kullanılması,
4-Gizli gastrointestinal kanama yaptığından yaşamın ilk bir yılında inek
sütünden kaçınılması,
5-Düşük doğum tartılı yenidoğanların 1-12. aylar arasında ek demire ihtiyaçları
olduğundan,
1500-2000 gram arasındakilere 2 mg/kg/gün
1000-1500 gram arasındakilere 3 mg/kg/gün
<1000 gram olanlara 4 mg/kg/gün ek demir verilmesi gerekmektedir.
2.8. Çinko Eksikliği
Çinko dengesinin korunmasında gastrointestinal traktüs çok önemli role sahiptir.
Çinko emilimi ve gastrointestinal kanala çinko atılımındaki değişiklikler çinko
homeostasisini idame sürdürebilmek içindir.
Diyetteki çinko miktarı arttığı zaman, endojen çinko atılımı birdenbire yükselir.
İdrarla çinko kaybında ise büyük bir değişiklik olmaz. Çinko homeostazında
gastrointestinal absorbsiyon ve endojen kayıp sinerjistik olarak hareket ederler.
Çinko kaybı bütün dokularda aynı derecede değildir. Saç, deri, kalp ve iskelet
kaslarında çinko konsantrasyonu sabit kalırken, plazma, karaciğer kemik ve testislerde
çinko konsantrasyonu önemli ölçüde düşer. Gerek deney hayvanlarında gerekse
insanlarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki ağır eksiklik durumlarında total vücut
çinkosunda minimal derecede değişiklik olurken bazı dokularda önemli ölçüde kayıp
görülmektedir.67 Kemikler tüm vücut çinkosunun 1/3’üne sahiptir, diyetteki çinko düşük
olduğu zaman önemli endojenöz kaynak gibi düşünülür. Ancak kemikler klasik çinko
deposu değildir. Çünkü eksiklik sırasında çıkışı arttıracak bir yol yoktur. Diyetteki
çinko eksikliği aylar ve yıllarca devam ederse (kronik hafif çinko eksikliği) bu durum
sağlık yönünden önem kazanır. Uzun süren eksikliklerde hemoestazda adaptasyon
mekanizmaları artık etkili bir şekilde çalışamaz.
Yeryüzünde, genellikle insanların çoğu diyetleri ile yeterince çinko alamazlar.
Bu kişilerde çinko homeostazı, çinkoyu yeterli miktarda alanlardan farklıdır.
Diyetlerinde çinko miktarı çok düşük olan kişilerde çinko demir homeostazında hemen
35
gelişemez, denge oluşuncaya kadar aylar geçer. Çinkoya gereksiniminin arttığı
durumlarda ise, örneğin laktasyon döneminde, gerçek çinko absorpsiyonu ile endojen
çinko kaybı arasındaki ilişki değişir. Laktasyon sırasında fraksiyonel çinko
absorbsiyonu süt sentezi için gerekli ilave çinkoyu temin etmek üzere artar, endojen
fekal kayıp belki değişmeyebilir. Eğer diyetle alınan çinko çok yetersizse veya marginal
alım çok uzun süreden beri devam ediyorsa, homeostatik düzenleme etkili bir şekilde
gerçekleşememişse, o zaman negatif çinko dengesi gelişir. Daha önce de değinildiği
üzere, enterositler içinde bulunan sisteinden zengin protein (CRIP) transmukozal
transport sırasında çinkoyu bağlar ve emilimini sağlar.
Bebekler sütten kesildikten sonra CRIP hızla yapılmaya başlar. (Laktasyonun
sonuna doğru sütün çinko içeriği azalır, ek gıdalara geçmede gecikilirse çinko düzeyi
azalmaya başlar.) CRIP luminal çinkoya hemen bağlanır ve çinkonun mukozadan alınıp
vücuda taşınmasını sağlar. Çinko kısıtlamasının 2-4’üncü aylarındaki CRIP sentezini
gerçekleştirecek olan m-RNA ekspresyonunun artması, bu görüşü desteklemektedir.
Altı aydan daha uzun süren çinko eksikliklerinde efektif bir çinko emiliminin olmayış
nedeni, intestinal mukoza hücrelerinin yenilenemeyişine bağlanmaktadır. Çünkü
bilindiği üzere DNA sentezi ve hücre yenilenmesi için çinkoya gerek vardır. Çinkodan
fakir diyetin altı aydan daha uzun bir süre devam etmesi halinde yukarıda açıklanan
nedenle çinko emilimi de artmadığından, tek başına endojen çinko atılımını da
adaptasyonu sağlayamayacağından çinko eksikliği meydana gelir.
Ekzojen Malnutrisyon
Çinko eksikliğinin, dünyada en sık görülen nedeni, bu elementin diyette yetersiz
ve kullanılabilirliğinin az olmasıdır. Bu nedenle diyete bağlı faktörler çinko eksikliği
patogenezinde çok büyük bir role sahiptir. Büyüme geriliği, immün fonksiyonlarda
bozulma önce Mısır ve İran’dan daha sonrada dünyanın pek çok ülkesinden
bildirilmiştir.68,69
Laktasyon sırasında çinko gereksinimi, hamilelik boyunca, özellikle postpartum
ilk haftalarda gerekenden daha fazladır. Bu nedenle kronik olarak diyetlerinde çinko
eksik populasyonda çinko homeostasisi büyük önem taşır ve çinko suplemantasyonu
gerekir. Büyümedeki önemi nedeni ile gebelik ve laktasyon dönemlerinde annelerin
36
çinko yönünden yetersiz beslenmesi, fetal gelişme geriliğine, konjenital
malformasyonlara neden olmaktadır.
Okul öncesi çocuklar için diyette olması gereken ve önerilen çinko miktarı 10
mg/gündür. Bilindiği gibi et ve balık ürünleri çinko içeriği açısından en iyi beslenme
kaynaklarıdır. Okul öncesi yaş grubu çocuğun diyetinde bu besinlerin fazla yer almadığı
ve bu nedenle günlük çinko alımlarının yeterli olmadığı gösterilmiştir. Diyetin protein
içeriğinin yüksek olması, çinko biyoyararlığını artırmaktadır.
Tahıl ürünleri ve bitkisel kaynaklı besinler ise içerdikleri fitat ve fitik aside bağlı
olarak çinko biyoyararlığını olumsuz yönde etkilerler. Okul öncesi çocukların diyetinde
birinci sırayı bitkisel kaynaklı besinler, daha sonra süt ve süt ürünleri almakta, et ve et
ürünleri ise diyette son sırada bulunmaktadır. Anne sütü ile beslenen bebekte beş aylığa
kadar anne sütü ile aldığı çinko yeterlidir. Beş aydan sonra, eğer ek gıdalara geçilmezse
marginal düzeyde çinko eksikliği ortaya çıkmaya başlar. Bunun nedeni anne sütünde
laktasyon periyodunun sonuna doğru sütün çinko içeriğinin azalmasıdır.
Çocukta çinko eksikliği, ilk defa Prasad tarafından tanımlanmıştır3. Daha sonra
da dünyanın birçok ülkesinden olgular bildirilmiştir. Bu göstermektedir ki çinko
eksikliği gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler için önemli bir sorun haline gelmiştir.
Gelişmekte olan ülkelerde diyetin çoğunlukla fıtatdan zengin, hububata dayalı
olmasından kaynaklanmaktadır. Bilindiği üzere fıtatlar çinkonun yararlığını azaltmakta
ve çinko eksikliğine neden olmaktadır. Çinko eksikliği, ekonomik açıdan düşük
düzeyde olan toplumlarda daha sık görülür. Bu çocuklarda, çinko alımının yetersizliği,
besinlerinin daha çok bitkisel kaynaklı olmasına bağlıdır. Çinko eksikliği, steatoreli
hastalarda da tarif edilmiştir. Çinkonun alkalen ortamda yağ ve fosfatlarla çözünmez
kompleks meydana getirdiği ve bu yolla çinko eksikliğine neden olduğu ileri
sürülmektedir. Herhangi bir nedene bağlı yağ malabsorbsiyonu feçesle çinko kaybına
neden olmaktadır. Barsağın enflamatuvar hastalıkları da, çinko protein komplekslerinin
fazla miktarda intestinal lumene geçişine ve çinko kaybına neden olabilir.
Karaciğer hastalıkları (siroz), neoplastik hastalıklar, yanıklar ve deri lezyonları,
renal hastalıklar, iyatrojenik nedenler, bazı genetik hastalıklar (akrodermatitis
enteropatika, orak hücre anemisi, talasemi) çinko eksikliğine neden olan hastalık ve
durumlar arasında sayılabilir.70,71
37
Çinko Eksikliği ve Semptomları
Çinkonun büyüme ve gelişme için esansiyel olduğu ve fonksiyonları açık bir
şekilde belirlenmiştir.69-71 Semptomların şiddeti eksikliğin derecesi ile ilgilidir.
Büyüme ve dokuların yenilenmesi için gereksinim yüksek düzeyde ise risk de o derece
büyük olur. Bir başka şekilde ifade etmek gerekirse, büyüme ve gelişmenin hızlı olduğu
çocukluk dönemlerinde eksiklik belirtileri daha çarpıcı ölçüdedir. Çinko alımı azalmış
ise eksiklik belirtileri ortaya çıkar. Ancak semptomlar çok hafif de olabilir ve ancak
dikkatli bir gözlemle ortaya çıkarılabilir. Hücresel immünitenin bozulmasına,
nöropsikolojik fonksiyonlarda bozulma eşlik edebilir.70
Çok ağır eksiklik durumlarında ise, dermatitis, infeksiyonlar ve konfüzyon
görülebilir. Çinko eksikliğinin majör nedeni, diyette kullanılabilir çinkonun azlığıdır.
Bu problem kalkınmakta olan ülkelerde ve gelişmiş fakat besin seçiminde hatalı olan
gelişmiş ülkelerde görülür. Besinlerinde çinkosu eksik olan kişilerin aynı zamanda
kullanılabilir demir elementleri de düşüktür, bu nedenle aynı anda demir eksikliği de
söz konusu olabilir.72-74
Çinko Eksikliği Semptomları ve Nedenleri
1. Yaşamı tehdit eden ağır çinko eksikliği:
Bu gruptaki çinko eksiklikleri tedavi edilmezlerse fatal olarak sonuçlanırlar.
Nedenler:
• Akrodermatitis enteropatika
• Total parenteral nutrisyon
• Penisilamin tedavisi sonrası
• Akut alkol alımı
Klinik bulgular:
• Büllöz püstüler dermatid
• Diyare
• Alopesi
• Mental bozukluklar
• Hücresel immün yetmezliğe bağlı enfeksiyonlar;
2. Orta derecede çinko eksikliği:
Nedenler:
38
• Nutrisyonel faktörler
• Malabsorbsiyon
• Orak hücreli anemi
• Talasemi
• Kronik böbrek hastalıkları
Klinik bulgular:
• Büyüme geriliği
• Hipogonadizm
• Deri değişiklikleri
• İştah bozukluğu
• Karanlığa adaptasyon bozukluğu
• Yara iyileşmesinde gecikme
• Tat alma duyusunda azalma
3. Marginal eksiklik:
En sık görülen eksiklik şeklidir. Okul öncesi çocuklar, hamileler ve yaşlılar risk
altındadır.
Klinik bulgular
• Norosensoriyal değişiklikler
• Oligospermi
• Serum testosteronunda azalma
• Hiperamonyemi
• Serum timulin aktivitesinde azalma
• IL-2 aktivitesinde azalma
• Okul öncesi çocuklarda gelişmede duraklama
• İnfeksiyonlara yatkınlık
Çinko statüsünü göstermeğe yönelik parametreler
1. Dokuda çinko konsantrasyonu
• Kemikler
• Saçlar, tırnaklar
• Balans (denge) çalışmaları
2. Vücut sıvılarında çinko konsantrasyonu
39
• Plazma
• İdrar
3. Kan hücrelerinde çinko konsantrasyonu
• Eritrositler
• Trombositler
• Lökositler
4. Eritrositlerin Zn65 alımı
5. Çinko metaloenzimlerinin aktivitesi
6. Protein konsantrasyonu
• Metallothionein
• Timulin
• İnsulin, IGF-1
• Çinko bağlama kapasitesi
7. Çinko desteğine cevap
40
3. GEREÇ VE YÖNTEM
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim
Dalı Genel Çocuk Polikliniği’ne 01/01/2004 ile 01/04/2005 tarihleri arasında başvuran,
yaşları 4 ay ile 14 yaş arasında değişen ve tam kan sayımında anemisi olan ve demir,
demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin değerleri demir eksikliği anemisi ile uyumlu
olan olgular seçildi. Olguların seçiminde serum ferritin değerinin 10 ng/ml’ nin altında
olması şartı arandı. Doğum hikayesinde özellik saptanmayan, nöromotor gelişimi
normal olan, herhangi bir kronik hastalık hikayesi olmayan, daha önce demir tedavisi
almamış olgular çalışmaya alındı. Çalışma grubumuzu 160 olgu olarak planlanıldı
ancak 4 aylık izlem ve takip sonunda 29 olgu tedavide devamsızlık nedeniyle izlem dışı
kaldı ve çalışma 131 olgu ile tamamlandı.
Olgulara tam kan sayımı, retikülosit, hemoglobin elektroforezi, demir, demir
bağlama kapasitesi, ferritin, çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko
ölçümü için kan alındıktan sonra üç ay düzenli, oral olarak 3 mg/kg/gün ferröz (Fe+2)
demir ve profilaktik olarak 1 mg/kg/gün çinko tedavisi uygulandı. Olgularımızı düzenli
olarak aylık kontrollerle izlendi ve aylık demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin,
çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko, tam kan sayımı yapıldı.
Demir preparatının kullanımı sorgulandı.
Olguların hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, eritrosit hacim
dağılım genişliği, ortalama eritrosit hemoglobini, retikülosit, elektriksel impedens
yöntemi ile tam otomatik Coulter Counter Cihazı ile, hemoglobin elektroforezi Hyrys
Sebia Cihazı ile serum demiri, total demir bağlama kapasitesi Roche Modüler DPP
Sistemi ile, ferritin Roche Modüler E-170 Elecsys ile, çözünebilir transferrin
reseptörleri Roche Cobes İntegre 800 ile çalışıldı.
Serum ve eritrosit çinko Atomik Absorbsiyon Spektrometri yöntemi ile Unicam
929 AA Spektrometer ile çalışıldı. Serum çinko için kan örnekleri serumları ayrıldıktan
sonra çalışılıncaya kadar –70o de saklandı. Eritrosit çinko ölçümü için plazmasından
ayrılmış eritrositler, %0.85’lik NaCl çözeltisi ile 3 kez yıkandıktan sonra 1 ml eritrosit 2
ml trikloroasetik asit çözeltisi ile karıştırılıp 20 dakika 5000 devir/dakika hızda santrifüj
edildikten sonra analiz edildi.Çinko ölçümü için HNO3 de çözülerek hazırlanan çinko
41
standardı ile çalışıldı. 1000 ppm olarak hazırlanan çözeltiden, daha sonra seyreltmelerle
0.1,0.2,0.3, 0.4, 0.5 ppm hazırlanıldı.
3.1. İstatistiksel Yöntemler
Verilerin analizinde SPSS PC Ver. 13.0 paket programı ve Student T testi
kullanılmıştır. Değerler ortalama + standart sapma (SS) olarak belirtildi.
Karşılaştırmalar Pearson testi kullanılarak yapıldı ve p <0.05, r <0.01 anlamlı olarak
kabul edildi.
42
4. BULGULAR
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Çocuk Polikliniği’nde çalışma
zamanı içinde anemik olduğu düşünülen 510 çocuk muayene edildi. 131(%25) hastada
demir eksikliği anemisi tespit edildi. Çalışmaya dahil edilen toplam 131 hastanın
yaşları 5,0±(3,4) yıl idi. Hastaların 28 (%21,4)’ü 2 yaş altında, 54 (%41,2)’si 2-6 yaş
arasında, 49 (%37,4)’ü 6 yaş ile 14 yaş arasındaydı. Hastaların 72 (% 55)’i erkek, 59 (%
45)’ı kız idi. Tedaviye başlanılmadan hemoglobin değerleri 9,2±(0,9) g/dl iken, 4 aylık
tedavi sonrası 11,6±(0,9) g/dl saptanıldı. Başlangıçta hematokrit değerleri %
28,9±(2,6) iken, tedavi sonrasında % 35,6±(2,0) düzeylerine ulaştı. Hastaların beşinci
ve sekizinci gün bakılan retikülosit değerlerinde retikülosit krizi gözlendi. MCH
değerleri ise tedavi başlangıcında 21,6±(3,4) pg/eritrosit, tedavi sonrasında 25,2±(1,7)
pg/eritrosit ölçüldü. Tedavi öncesi MCV değerleri 67,9±(5,6) µm3 iken, tedavi
sonrasında 76,4±(3, 3) µm3 olarak ölçüldü. RDW değerleri tedavi öncesinde %
18,8±(2,2) iken, sonrasında % 13,4±(0,8) idi. Serum demir düzeyleri tedavi öncesi
21,4± (8,0) µg/dl, tedavi sonrası 59,6±(18,9) µg/dl idi. Serum demir bağlama
kapasitesi tedavi öncesinde 477,9±(56,9) µg/dl, tedavi sonrasında 337,0±(51,4) µg/dl
saptanıldı. Tedavi öncesi ferritin düzeyleri 6,8±(6,0) ng/dl iken, tedaviyle 12,9±(4,9)
ng/dl düzeylerine yükseldi. Çalışmanın başlangıcında transferrin satürasyonu
%4,7±(2,3) düzeylerinde iken, 4. ayda % 17,6±(6,3) olarak saptanıldı. Tedavi öncesinde
çözünebilir transferin reseptör düzeyleri 9,1±(3,9) mg/L iken, sonrasında 4,4±(1,3)
mg/L ölçüldü. Serum çinko düzeyleri çalışmanın başında 56,6±(10,4) µg/dl iken,
dördüncü ayda 91,3±(12,8) µg/dl ölçüldü. Eritrosit çinko düzeyleri çalışmanın başında
7,2±(1,2) mg/L iken, tedavi sonrasında 11,0±(2,0) mg/L saptandı. (Tablo 13).
43
Tablo 13. Tedavi öncesi ve sonrasında saptanılan değerler. (n=131)
1.ay Ortalama + ( standart
sapma)
4.ay Ortalama + ( standart
sapma) Hemoglobin (g / dl) 9, 2 + (0, 9) 11, 6 + (0, 9) Hematokrit (%) 28, 9 + ( 2, 6) 35, 6 + (2, 0) MCH (pg/eritrosit) 21,6 + ( 3,4) 25,2 + ( 1,7) MCV (µm3) 67, 9 + (5, 6) 76, 4 + (3, 3) RDW (%) 18, 8 + (2, 2) 13,4 + (0,8) Serum demiri ( µg / dl) 21, 4 + (8, 0) 59, 6 + (18, 9) Serum demir bağlama kapasitesi (µg / dl ) 477, 9 + (56, 9) 337, 0 + (51, 4) Ferritin (ng / ml) 6, 8 + (6,0) 12, 9 + ( 4, 9) Transferin saturasyonu (%) 4,7 + (2, 3) 17, 6 + (6, 3) Çözünebilir transferin reseptörü (mg / L) 9,1 + (3, 9) 4, 4 + (1,3) Serum çinko (µg / dl) 56, 6 + (10, 4) 91, 3 + (12, 8) Eritrosit çinko ( mg / dl) 7, 2 + (1, 2) 11, 0 + (2, 0)
Hastaların geliş yakınmalarıysa 12-24 ay arasında sırasıyla 15’i (%53)
iştahsızlık, 11’i (%39) irritabilite, 7’si (%25) solukluk, 2’si (%7) pika öyküsü, 1’i (%3)
gelişme geriliği ve 10’u (%35) diğerleri idi. Yirmidört ay 6 yaş arası çocukların geliş
yakınmaları ise 12’si (%22) iştahsızlık, 11’i (%20) solukluk, 10’u (%18) pika öyküsü,
6’sı (%11) irritabilite, 6’sı (%11) halsizlik, 3’ü (%5) gelişme geriliği, 25’i (%18)
diğerleri idi. Altı yaş üstündeki çocukların geliş yakınmaları da 22’si (%44) halsizlik,
7’si (%14) solukluk, 4’ü (%8) gelişme geriliği, 3’ü (%6) iştahsızlık, 2’si (%4) pika
öyküsü, 20’si (%40) diğerleri olarak saptandı. (Tablo 14).
Tablo 14. Çalışmaya dahil edilen hastaların geliş yakınmalarının dağılımını gösteren tablo (n=131)
Geliş Nedenleri
12-24 ay arası (n=28)
sayı (%)
24 ay -6 yaş arası (n=54)
sayı (%)
6 yaşın üstü (n=49)
sayı (%) Solukluk 7 (25) 11(20) 7 (14) İştahsızlık 15 (53) 12 (22) 3 (6) Halsizlik - 6 (11) 22 (44) Gelişme geriliği 1 (3) 3 (5) 4 (8) İrritabilite 11 (39) 6 (11) - Pika 2 (7) 10 (18) 2 (4) Diğerleri 10 (35) 25 (46) 20 (40) Toplam* 46 73 58
* Bir hastada birden fazla geliş nedeni olabilir.
44
)
Şekil
Tedavi ön
anlamlı fark sapta
05
10152025303540
Ş
Tedavi ö
anlamlı fark bulu
Hb (g/dl
0
2
4
6
8
10
12
Hb1.ay Hb 4.ay
Zaman (ay)
1. Tedavi öncesinde ve sonrasındaki hemoglobin değerleri (n=131)
cesi ve sonrasındaki hemoglobin değerleri arasında istatistiksel olarak
ndı. (p<0, 05) (Şekil 1).
Htc (%)
Hct 1.ayHct 4.ay
Zaman (ay)
ekil 2. Tedavi öncesi ve sonrası hematokrit değerleri (n=131)
ncesi ve sonrası hematokrit değerleri arasında istatistiksel olarak
ndu. (p<0,05) (Şekil 2).
45
MCH (pg/eritrosit)
19
20
21
22
23
24
25
26
MCH 1.ayMCH 4.ay
)
Şekil 3. Tedavi öncesi ve sonrasında MCH değe
Tedavi öncesi ve sonrasında MCH değerleri arasın
fark bulundu (p< 0,05) (Şekil 3).
Serum Fe (µg/dl)
0
10
20
30
40
50
60
Şekil 4. Tedavi öncesi ve sonrası demir düzey
Tedavi öncesi ve sonrası demir düzeyleri arasınd
fark saptandı. (p<0, 05) (Şekil 4).
46
Zaman (ay
rleri (n=131)
da istatistiksel olarak anlamlı
Demir 1.ay Demir 4.ay
Zaman (ay)
leri (n=131)
a istatistiksel olarak anlamlı
TIBC (µg/dl)
0
100
200
300
400
500
TIBC 1. ay TIBC 4.ay
Zaman (ay)
Şekil 5. Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri (n=131)
Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulundu (p<0, 05) (Şekil 5).
)
T
anlamı f
Ferritin (ng/ml
0
2
4
6
8
10
12
14
Ferritin 1.ay Ferritin 4.ay
Zaman (ay)
Şekil 6. Tedavi öncesi ve sonrası ferritin değerleri (n=131)
edavi öncesi ve sonrasında ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak
ark saptandı. (p<0, 05) (Şekil 6).
47
Transferrin saturasyonu (%)
02468
1012141618
Transferrinsatürasyonu 1.ayTransferrinsatürasyonu 4. ay
Zaman (ay)
Şekil 7. Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri (n=131)
Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. (p< 0, 05) (Şekil 7).
Serum çinko (µg/dl)
0
20
40
60
80
100
Serum çinko düzeyi1.ay Serum çinko düzeyi4.ay
Zaman (ay)
Şekil 8. Tedavi öncesi ve sonrası serum çinko değerleri (n=131)
Tedavi öncesi ve sonrasında serum çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark saptandı. (p<0, 05) (Şekil 8).
48
0
2
4
6
8
10
12
Eritrosit çinkodüzeyi 1. ay Eritrosit çinkodüzeyi 4.ay
Eritrosit Çinko Düzeyleri (µg/dl)
Zaman (ay)
Şekil 9. Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri (n=131)
Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark saptandı. (p<0,05) (Şekil 9).
Çözünebilir transferin reseptörü (mg/L)
0
2
4
6
8
10
Çözünebilirtransferrinreseptörü 1.ayÇözünebilirtransferrinreseptörü 4.ay
Zaman (ay)
Şekil 10. Tedavi öncesi ve sonrası çözünebilir transferin reseptörü düzeyleri (n=131)
Tedavi öncesi ve sonrasında çözünebilir transferin reseptörü düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. (p<0,05) (Şekil 10 ).
49
161412108642
120
100
80
60
40
20
0
Demir 4.ayEritrosit çinko 4.ay
Demir 1.ay
Eritrosit çinko 1.ay
Şekil 11. Serum demiri ve eritrosit çinko düzeyleri arasındaki ilişki (n=131)
12010080604020
120
100
80
60
40
20
0
Demir 4.ay Serum çinko 4.ay
Demir 1.ay
Serum çinko 1.ay
Şekil 12. Serum çinko ve demir düzeyleri arasındaki ilişki (n=131)
Serum demir düzeyleri ile eritrosit çinko ve serum çinko düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. (r =0,183 p<0,05) (Şekil 11-12).
50
12010080604020
60
50
40
30
20
10
0
Ferritin 4.ay Serum çinko 4.ay
Ferritin 1.ay
Serum çinko 1.ay
Şekil 13. Serum çinko ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki (n=131)
Serum çinko düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir ilişki saptanamadı. (Şekil 13).
161412108642
60
50
40
30
20
10
0
Ferritin 4.ayEritrosit çinko 4.ay
Ferritin 1.ay
Eritrosit çinko 1.ay
Şekil 14. Eritrosit çinko düzeyi ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki (n=131)
Eritrosit çinko düzeyleri ve ferritin düzeyleri arasında 4 aylık tedavi sonrasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (r = 0,193 p< 0,05) (Şekil 14).
51
3020100
14
13
12
11
10
9
8
7
6
Hemoglobin 4.ayS.Transferin r. 4.ay
Hemoglobin 1.ay
S.Transferin r. 1.ay
Şekil 15. Çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri ve hemoglobin düzeyleri arasındaki ilişki
(n=131).
Çözünebilir transferrin reseptör düzeyleri ve hemoglobin değerleri arasında
dördüncü ayda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (r = 0,218 p<0,05) (Şekil 15).
52
5. TARTIŞMA
Demir eksikliği, sosyo-ekonomik ve kültürel düzeyi düşük, az gelişmiş ülkelerde
daha fazla görülmekle birlikte gelişmiş ülkelerde de halen besinsel yetersizliğin neden
olduğu anemilerin en sık nedenidir.75 Dünya sağlık örgütünün 1988 yılı sağlık raporuna
göre dünya üzerinde bir milyar sekizyüz bin kişi demir eksikliği anemisinden
etkilenmiştir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin
son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır. Bu
durum ülkemizin de içinde bulunduğu gelişmekte olan ülkelerde daha önem
kazanmaktadır.
Dünya üzerinde yaşayan erkeklerin %20’si, kadınların %35’i, çocukların
%40’ının anemik olduğu sanılmaktadır.76 Gelişmiş ülkelerde anemi prevalansı %4-%20
arasında belirtilirken, az gelişmiş ülkelerde 0-5 yaş grubu çocuklarda bu rakam %80’
lere varabilmektedir.77 Türkiye’de 1974 yılında Köksal ve arkadaşlarının 0-5 yaş
arasındaki çocuklarda yaptığı araştırmada, anemi prevalansı %73 olarak bulunmuştur.78
1997 yılında Çetin çalışmasında, 0-19 yaş arası 910 çocuk üzerinde yaptığı çalışmada
anemi prevalansını %44.3 olarak bulmuştur.79 Bizim çalışmamızda prevalans %25
olarak saptanılmıştır. Prevalansın diğer çalışmalara göre daha düşük bulunmasının
nedeni hastaların referans merkezi olan Çukurova Üniversitesi Genel Çocuk
Polikliniği’nden seçilmesi ve çoğu demir eksikliğinin dış merkezlerde tedavi edilmesi
nedeniyle gönderilmemesi ve kronik hastalığı olanların çalışma dışı bırakılması olabilir.
Hastanemize gelen kronik hastalığı olan çocuk genel popülasyona oranla referans
merkezi olması nedeniyle daha fazladır.
Çalışmamıza, yaşları dört ay ile ondört yaş arasında değişen ve tam kan
sayımında anemi bulguları olan ve demir, demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin
değerleri demir eksikliği anemisi ile uyumlu olan 131 olgu alındı. Olguların 72
(%55)’si erkek, 59 (45)’u kız idi.
Hastaların geliş nedenlerine bakıldığında 4-24 ay arasında sırasıyla 15 (%53)
iştahsızlık, 11 (%39) irritabilite, 7 (%25) solukluk, 2 (%7) pika öyküsü, 1 (%3) gelişme
geriliği ve 10 (%35) diğerleri olduğu görüldü. Önde gelen başvuru nedenleri arasında 4-
24 ay için, iştahsızlık ve irritabilite olarak bulundu. Daha önce Evliyaoğlu ve ark.
tarafından bölümümüzde 1995 yılında yapılan bir çalışmada bu yaş grubunda en sık
53
başvuru nedeni solukluk olarak bulunmuş olup, bu çalışmada solukluk üçüncü sıradadır,
bunun nedeniyse iştahsızlık ve irritabilitenin daha erken dönemde görülüyor olması ve
hastaya bakım verenlerin sosyokültürel ve ilgi düzeyleri ile ilgili olabilir.80 Yirmidört ay
-altı yaş arası çocukların geliş nedenleri ise 12 (%22) iştahsızlık, 11 (%20) solukluk, 10
(%18) pika öyküsü, 6 (%11) irritabilite, 6 (%11) halsizlik, 3 (%5) gelişme geriliği, 25
(%18) idi. Okul öncesi dönemde en sık geliş nedeni iştahsızlık olup ikinci sırada
solukluk, 3.sırada pika öyküsü bulundu. Yine Evliyaoğlu ve ark. yaptığı çalışmada bu
yaş grubunda önde gelen başvuru nedeni gelişme geriliği olup, bu fark hastaların demir
eksikliğinin erken döneminde görülmesinden kaynaklanıyor olabilir.80 Altı yaş
üstündeki çocuklarda geliş nedenleri de 22 (%44) halsizlik, 7 (%14) solukluk, 4 (%8)
gelişme geriliği, 3 (%6) iştahsızlık, 2 (%4) pika öyküsü, 20 (%40) diğerleri olarak
saptanır. Evliyaoğlu ve ark.’nın çalışmasında okul çocuğu grubunda önde gelen
başvuru nedenleri ile bizim çalışmamızın sonuçları uyumludur. 80
Çinko eksikliği de demir eksikliği gibi ekonomik açıdan düşük düzeyde olan
toplumlarda sık görülmektedir. Ayrıca son zamanlarda yapılan çalışmalarda demir ve
çinko eksikliğinin birbirine eşlik ettiği gösterilmiştir.70-73 Çinkodan fakir diyetle
beslenen hastaların aynı zamanda kullanılabilir demir elementleri de düşüktür. Ancak
metabolik çalışmalarda ve destek çalışmalarında demir ve çinko arasında bir
antagonistik ilişki olduğunu düşündürecek bulgulara ulaşılmıştır.74,93 Çinko ve demir
destek tedavisinin birbirinin etkisini azalttığına dair bulgulara rastlanmıştır.73 Yapılan bir
çalışmada gebe kadınlara demir veya demirle birlikte çinko destekleri yapılmış ve
çinko desteği verilmeyen gebe kadınlarla karşılaştırılmış, sonuçta sadece çinko
emiliminin demir verilen kadınlarda, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha düşük
olduğu görülmüştür.92 Ancak bu düşünceyi doğrulamayan çalışmalar da vardır. Örneğin
Peru’da yapılan bir çalışmada demir ve çinkonun birlikte verildiği çocuklarda demirin
tek başına verildiği çocuklara oranla serum ferritin ve hemoglobin düzeylerinin daha iyi
arttığı gösterilmiştir.92 Bizim çalışmamızda tüm çocuklara demir ve çinko desteği
yapıldı ve tedavi sonrasında serum demir düzeyleri, ferritin düzeyleri, transferrin
satürasyon yüzdeleri, serum çinko düzeyleri, eritrosit çinko düzeyleri istatistiksel
olarak anlamlı düzeyde artmış olup literatürdeki bu sonuçla uyumludur.70,81
Demir ve çinko desteğinin barsaktan ortak reseptör ile taşınması nedeniyle
birbirinin emilimini engellediğini savunan yayınlar olsa da, diğer bazı çalışmalarda
54
demir desteğinin çinko emilimini engellediği, çinko emiliminin ise demir emilimini
engellemediği bunun da barsaktan bu reseptör dışında başka bir taşınma yeri olmasına
bağlı olabileceği öne sürülmüştür.72,81,92
Bizim çalışmamızda demir ve profilaktik olarak çinko desteği yapıldı. Ancak
demir/çinko oranı 2/1 üzerine çıkarılmadı. Ayrıca çinko ve demirin oral alımı altı saat
arayla yapıldı. Demir ve çinko desteğinin birbirinin emilimini engellememesi verilen
doza ve doz aralığına bağlı olabilir. Bu da ikisi de oldukça yaygın olan ve sıklıkla
eşzamanlı bulunan demir ve çinko eksikliğinin tedavisinde yeni bir bakış açısı olabilir.
Ancak bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Plasmada demir transferin tarafından taşınır, transferrin hem demiri taşıma
görevinin yanında hücre yüzeyindeki reseptörlerle etkileşerek demirin hücre içine
girmesine aracılık eder. Matür eritrosit hücreleri dışında kalan tüm hücrelerin yüzeyinde
fonksiyonel transferrin reseptörü vardır (TfR), ancak en fazla sayıda bulunduğu yerler
eritrosit, plansenta ve karaciğerdir.83 Normal bir erişkinde TfR’nin % 80’i kemik
iliğinde eritroid seride bulunur. Ragab L ve arkadaşlarının mayıs 2002’de yaptıkları
anemisi olan (demir eksikliği anemisi, kronik hastalık anemisi ve beta-talasemi) 150
Mısır’lı çocuk ve 50 kontrol vakasının alındığı çalışmada demir eksikliği anemisi ve
talasemisi olan gruplarda sTFR düzeyinde anlamlı olarak yükseklik saptanırken kronik
hastalık anemisi olan grupta sTFR düzeyinde anlamlı düşüklük saptanmıştır. Demir
eksikliği anemisi olan grup hariç diğer tüm gruplarda serum ferritin düzeylerinde
anlamlı yükseklik bulunmuş. sTFR-bağlı ferritin indeksi demir eksikliği anemisi, kronik
hastalık anemisi ve talaseminin tanı ve izleminde kullanılabileceğini belirtmişlerdir.82
İnsan ve hayvan serumunda TfR’nin serbestçe dolaşan bir formu saptanmıştır.
Serum TfR (sTfR), TfR’nin ilk 100 amino asitini kaybetmiş halidir.83 Dolaşımda
transferrin ve reseptörü kompleksi şeklinde bulunur, sTfR düzeyi hücresel TfR düzeyi
ile orantılıdır ve büyük çoğunlukla eritroblastlardan daha az olarak retikülositlerden
köken alır. Yani serum sTfR düzeylerinin en önemli belirleyicisi kemik iliğindeki
eritropoetik aktivitedir.83 Bu aktiviteye göre normalin 8 kat altına veya 20 kat üstüne
çıkabilir. Serum sTfR düzeyleri normalde 5,0+1,0 mg/L’dir. Ancak günümüzde
kullanılmakta olan çeşitli ticari ölçüm yöntemleri ile birbirinden farklı sonuçlar
saptanılabilmektedir.82,83 Bu nedenle uluslararası bir standardizasyona gereksinim
vardır. Çözünebilir TfR düzeyleri eritropoetik aktivitenin azaldığı durumlarda
55
azalmakta, hemoliz veya inefektif eritropoez gibi eritropoetik aktivitenin arttığı
durumlarda artmaktadır. sTfR düzeylerinin ölçümü anemi patofizyolojisi
araştırılmasında oldukça yararlıdır.82,83 Mutlak eritropoez oranının kantitatif
değerlendirilmesinde, farklı düzeylerdeki anemilerde kemik iliğinin proliferasyon
kapasitesinin değerlendirilmesinde ve çeşitli tedavi yöntemlerine eritropoetik yanıtın
erken dönemde değerlendirilmesindeki yeri net değildir.83-86
Çözünebilir transferrin reseptörü düzeylerinin ölçümlerinin değerleri arasında
literatürde görüş birliği olmadığından bizim çalışmamızda çözünebilir transferrin
reseptörü değerleri tedavi öncesinde 9,1+3,9 mg/L iken, tedavi sonrasında 4,4+ 1,2
mg/L ölçüldü. sTfR düzeyleri ve eritropoetik aktivite üzerine etkisi kesinleşmemiş olup
bu konuda daha fazla çalışmaya gereksinim vardır. 88-91 Bu çalışmaların sonucunda bu
konuda genel bir görüş birliğine varılabilmesi öncelikle yöntem ve birim konusunda
ortak noktalara ulaşmaya bağlıdır. sTfR’nin eritropoetik aktivitenin göstergesi ve demir
düzeyiyle ilintili olduğunu gösterir yayınlar vardır.84-86,89 Bizim çalışmamızda bulunan
sonuçlar bu görüşü destekleyen yayınlarla uyumludur. Çinko düzeyi ile sTfR düzeyleri
de anlamlı düzeyde ilişkili bulunmuştur. Ancak demir ve çinko desteği birlikte
yapıldığından çinko düzeyi ve sTfr düzeyleri arasındaki ilişkiyi daha net gösterebilecek
yeni çalışmalara gereksinim vardır. Şu ana değin böyle bir çalışma yapılmamıştır.
Sonuç olarak bizim çalışmamızda demir eksikliği anemisinde serum ve eritrosit
çinko değerlerinin de demir ve ilişkili parametrelerle bağlantılı olarak azaldığı
gösterildi. Demir ve çinkonun eşzamanlı verilmesiyle birbirinin barsaktan emilimini
etkilediği yönünde literatürde çalışmalar bulunmasına rağmen, bizim çalışmamızda
birbirlerinin emilimini etkilemediği bulundu. Bu farklılık doz aralığına ve dozların
birbiriyle ilişkisine bağlı olabileceğini düşündürür. Bu sonuç gelecekte demir ve çinko
eksikliği birlikteliğinde eşzamanlı demir ve çinko tedavisinin yönetiminde yol gösterici
olabilir, ancak bu konuda ileri çalışmalar gerekmektedir. Ayrıca çinko ve çözünebilir
transferrin reseptörlerinin ilişkisini ortaya koyabilmek için ileri dönük daha fazla
çalışmaya gereksinim vardır.
56
6. SONUÇLAR
1. Tedavi öncesi ve sonrasındaki hemoglobin değerleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark saptandı. (p<0,05).
2. Tedavi öncesi ve sonrası hematokrit değerleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark bulundu. (p<0,05).
3. Tedavi öncesi ve sonrası demir düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
fark saptandı. (p<0,05).
4. Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. (p<0,05).
5. Tedavi öncesi ve sonrasında ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamı fark saptanıldı (p<0,05).
6. Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. (p<0,05).
7. Tedavi öncesi ve sonrasında serum çinko düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark saptandı. (p<0,05).
8. Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark saptandı. (p<0,05).
9. Tedavi öncesi ve sonrasında çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. (p<0,05).
10. Serum çinko düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir ilişki saptanamadı.
11. Serum demir düzeyleri ile eritrosit çinko ve serum çinko düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. (r = 0,183 p<0,05).
12. Eritrosit çinko düzeyleri ve ferritin düzeyleri arasında dört aylık tedavi
sonrasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (r = 0,193 p< 0,05).
13. Çözünebilir transferrin reseptör düzeyleri ve hemoglobin değerleri arasında
dördüncü ayda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. (r = 0,218 p<0,05).
57
7. KAYNAKLAR
1. World Health Organisation: World Health Report 1998.
2. Dallman P R. Progress in the prevention of iron deficiency in infants. Acta Pediatr Scand Suppi, 1990; 365:28-37.
3. Oski FA. Iron Deficiency in infancy and childhood, N Engl J Med 1993;329(3):190-193.
4. World Health Organisation: Preventing and Controlling Iron Deficiency Anemia Through Primary Health Care. Geneva 1989.
5. Walter T, D Andraca I, Chadut P. Adverse effects of iron deficieny anemia on infant psychomotor development. Pediatrics, 1989; 84:7-17.
6. Prasad A S, Halsted JA, Nadimi M. Syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, hypogonadism, dwarfism and geophagia Am J Med 1961; 31: 532-546.
7. Fairbanks VF. Iron in medicine and nutrition. In: Shils ME, Olson JA (ed’), Modern Nutrition in Health and Disease. (8 th edit), Lea & Febiger 1994; 185-213.
8. Fairbanks VF. History of iron in medicine. In: Fairbanks VF (ed’), Clinical Disorders of Iron Metabolism. New York ( 2nd edit), Grune& Stratton 1971;1-41.
9. Bothwell T H, Baynes R D, Mac F B J, Mac Pail A P. Nutritional iron requirements and food iron absorbtion. J Int Med, 1989; 226:357-360.
10. Hallberg L. Biovailability of dietery iron in men. Ann Rev Nutr 1981; 1:123-147.
11. Saarinen U M, Siimes M A, Daliman P R. Prasad J S. Decreased protein synthesis in iron absorption in infants: high bioavailability of breast milk iron as indicated by the extrinsic tag method of iron absorption and by the concentration of serum ferritin. . J Pediatr, 1977; 91(1): 36-39.
12. Stockman J A. Infections and iron. Am J Dis child, 1981; 135:18-20.
13. Dallman P R. Iron deficiency and the immune response. Am J Clin Nutr, 1987; 46:329-334.
14. Andelman MB, Sered BR. Utilization of dietary iron by term infants. Am J Dis Child 1966; 111:45-55.
15. Herschko C, Peto T E A, Weatherall D J. Iron and infection. B Med J, 1988; 296:660-664.
16. Kochan I. The role of iron in bacterial infection with special consideration of host-tubercle bacillus interaction. Current Top Microbiol Immunol 1973; 60: 1-30.
17. Oski FA, Hanig AS. The effects of therapy on the developmental scores of iron deficient infants. J Pediatr 1978;92:21.
18. Gümrük F, Altay Ç. Demir metabolizması ve demir eksikliği anemisi. Katkı Pediatri Dergisi 1995;16(3): 265-287.
19. World Health Organisation: Preventing and Controlling Iron Deficiency Alemia Through Primary Health Care. Geneva 1989.
58
20. Huebers H A, Beguin Y, Pootrakul P, Einspahr D, Finch C A. Intact transferrin receptors in human plasma and their relation to erythropoiesis. Blood, 1990; 75:102-107.
21. Idzerda RL, Huebers H, et al. Rat transferrin gene expression: Tissue-specific regulation by iron deficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1986; 83: 3723.
22. Simpson RJ, Osterloh KRS, Raja, KB, Snape SD, Peters TJ. Studies on the role of transferrin and endocytosis on the uptake of Fe+3 from Fe-nitriloacetate by mouse duodenum. Biochim Biophys Acta, 1986; 884:166.
23. Bezdova WR, MacPhail AP, Bothwell TH, Baynes RD. Failure of transferrin to enhance iron absorbtion in achlorhydric human subjects. J Haematol, 1986; 63: 749.
24. Craven CM, Alexander J, Eldridge M. Tissue distribution and clearance kinetics of non-transferrin-bound iron in the hypotransferrinemic mouse:a rodent model for hemochromatosis. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1987; 84:3457.
25. Conrad ME, Umbreit JN. A concise review: Iron absorbtion-the mucin-mobilferrin-integrin pathway. A competitive patway for metal absorbtion. Am. J Haemat, 1993; 42: 67.
26. Andrews NC, Bridges KR., Nathan DG, Oski FA (ed), . Disorders of iron metabolism and sideroblastic anemia. In: Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia (4th edit), W.B. Saunders Company 1993; 423-452.
27. Dallman P R, Yip R, Oski F A. Iron deficiency and related nutritional anemia, Hematology of Infancy and Childood. Philadelphia, W B Saunders company, 1993; 413.
28. Brown JP, Henwick RM. Human melanoma-associated antigen p97 is structurally and functionally related to transferrin. Nature 1982; 296:171.
29. Metz-Boutigue MH, Jolies J. Human lactotransferrin: Aminoacid sequence and structural comparison with other transferrins. Eur J Biochem 1984; 145:659.
30. Aisen P, Listowsky I. Iron transport and storage proteins. Ann. Rew. Biochem, 1980; 49: 357-393.
31. Lum JB, Infante AJ et all. Transferrin synthesis by inducer T-lymphocytes. J Clin Invest 1986; 77: 841.
32. Gerber MR, Connor JR. Do oligodendrocytes mediate iron regulation in the human brain? Ann Neurol, 1989; 26: 95.
33. Jacobs A, Ting WC. Iron chelation with oral desferrioxamine. Lancet, 1980; 2(8198): 794.
34. Walters G O, Thompson W, Jacobs A, Wood C S. Iron stores and iron absorption. Lancet, 1973; 2(7839):1216.
35. Gürsoy CT, Neyzi O. İstanbul Rami Gecekondu Bölgesi’nde çocuk sağlığı konusunda araştırmalar. Kağıt Basım İş matbaası, İstanbul. 1966.
36. Gedikoğlu G, Koç (Ağaoğlu) L. Marmara Bölgesi’nde demir eksikliği taraması II. Med Bull. İstanbu1 1977; 10: 172-183.
37. Evliyaoğlu N, Altıntaş DU, Atıcı A, Yüksel B. Anne sütü, inek sütü ve mama ile beslenen çocuklarda dokuzuncu ayda demir durumu. T Klin Pediatri 1996; 5: 241-249.
59
38. Çetin E. İstanbul’da yaşayan çocuk ve adolesanlarda anemi prevalansının araştırılması. Uzmanlık Tezi, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı 1997; 41-43.
39. Yip R, Walsh KM, Binkin NJ. Declining prevalance of anemia in childhood in a middle-class setting:a pediatric success story. Pediatrics, 1987; 80: 330-334.
40. Dallman P R. Progress in the prevention of iron deficiency in infants. Acta Ped, 1990; 365:28-37.
41. Committee on Nutrition. The use of whole cow’s milk in infancy. Pediatrics, 1992; 89: 1105-1109.
42. Siimes MA, Vuori E. Breast milk iron: a declining concentration during the course of lactation. Acta Pediatr Scan, 1979;68:29-31.
43. Committee on Nutrition. Iron supplementation for infant. Pediatrics, 1976; 58 (5): 765-768.
44. Judisch JM, Naiman JL. The fallacy of the fat iron deficient child. Pediatrics, 1966; 37:987-993.
45. Aukett MA, parks YA. Treatment with iron increases weight gain and psychomotor development. Arch Dis Child, 1986; 61:849-857.
46. Hill JM, Switzer RC III. The regional distribution and cellular localisation of iron in the rat brain. Neuro Science, 1984; 11:595-603.
47. Lozoff B, Brittenham G M, Wolf A W. Iron deficiency anemia and iron therapy effects on infant develoment test performance. Pediatrics, 1987; 79:981-995.
48. Youdim MBH. Brain iron metabolism: Biochemical and behavioural aspects in relation to dopaminergic neurotransmission. In Lajath A (ed), Handbook of Neurochemistry. New York, Plenum, 1985; 731-755.
49. Tamir H, Klein A, Rapport MM. Serotonin binding protein. Enhancement of binding by Fe+2 and inhibition of binding by drugs. J Neurochem, 1976;26:871-878.
50. Lozoff B, Jimenes E, Wolf A W. Long term developmental outcome of infants with iron deficiency. N Engl J Med, 1991; 325:687-694.
51. Oski F A, Hanig A S. The effects of iron therapy on the developmantal scores of iron deficient infants. J Pediatr, 1978; 92:21.
52. Lozoff B. Behavioural alterations in iron deficiency. Adv Pediatr, 1988; 35:331-360.
53. Grindulis H, Scott PH. Combined deficiency of iron and vitamin D in Asian toddlers. Arch Dis Child, 1986; 61:843-848.
54. Walter T, Kovalsky J, Stekel A. Effect of mild iron deficiency anemia on infant psychomotor developmental scores. J Pediatrics, 1983; 102:513-522.
55. Lozoff B. The effects of short term oral therapy on developmental deficits in iron deficient anemic infants. J.Pediatr, 1982;100:351/357.
56. Walter T, Andraca I. Cognitive effect at 5 years of age in infants who were anemic at 12 months: a longitudinal study. Pediatr Res, 1990; 28:295.
57. Idrjadinata P, Pollit E. Reversal of developmental delays in iron deficent anemic infants treated with iron. Lancet, 1993; 341(8836):1-4.
60
58. Keush GT. Micronutrients and susceptibility to infection. Ann. NY Acad Sci, 1990; 587:181-188.
59. Kenger MJ. Fever and reduced iron: their interaction as a host defence response to bacterial infection. Science, 1979; 203:374-376.
60. Barry DMJ, Reeve AW. Increased incidence of gram negative neonatal sepsis with intramuscular iron administration. Pediatrics, 1977; 60:908-912.
61. Chandra RK. Lymphocyte subpopulations in human malnutrition. Cytotoxic and supressor cells. J. Pediatr, 1977; 59:423-427.
62. Masawe AEJ, Munindi JW, Swai GBR. Infections in iron deficient and other types of anaemia in the tropics. Lancet, 1974; 2:314-317.
63. Murray MJ, Murray AB. The adverse effect of iron repletion on the course of certain infections. Br Med J, 1978; 2:1113-1115.
64. Leikin SL. The use of intramuscular iron in the prophylaxis of the iron deficiency anemia of prematurity. Am J Dis child, 1960; 99:739-745.
65. Kelly DA, Rossiter M. Yersinia enterocolitis in iron overload. J Ped Gastro Nutr, 1987; 6:643-645.
66. Oski F A. Iron deficieny and childhood N Engl J Med, 1993; 329(3):190-193.
67. Hambidge M, Krebs N. Assessment of zinc status in man. Indian J Pediatr, 1995; 62:157–68.
68. Prasad AS, Miale A, Farid Z, Sandstead HH, Schulert AR. Zinc metabolism in patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hypogonadism, and dwarfism. J Lab Clin Med, 1963; 61:537-549.
69. Brown K H, Peerson J M, Rivera J, Allen L H. Effect of supplemental zinc on the growth and serum zinc concentrations of prepubertal children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr, 2002; 75: 1062-1071.
70. Prasad AS. Clinical spectrum of human zinc deficiency. In: Prasad A S, ed. Biochemistry of zinc. New York: Plenum Press, 1993; 219-258.
71. Torbjörn L, Bo L, Hans S, Indria L G, Djauhar I, Rosadi S,Lars-Ake P. Prasad A S. Zinc deficiency. BMJ, 2003; 326:409-10.
72. Rosado J L, Lopez P, Munoz E, Martinez H, Allen L H. Zinc supplementation reduced morbidity, but neither zinc nor iron supplementation affected growth or body composition of Mexican preschoolers. Am J Clin Nutr, 1997; 65:13–9.
73. Sreedhar B. Zinc Supplementation and its interactions with iron. bmj. 2003; 75:10-12.
74. Wieringa E A. Iron and zinc interactions. Am J Clin Nut, 2004; 80: 787-788.
75. Florentino RF, Guirriec RM. Prevelance of Nutritional Anemia in Infancy and Childhood with Emphasis on Developing Countries. In: Iron Nutrition in Infancy and Childhood, A. Stekel, Nestle, Vevey, Raven Press, New York, 1984.
76. Jimenez E, Lozoff B. Iron deficiency anemia in infants. World Health Forum, 1989 : 10-102.
77. Calvo EB, Gnazo N. Prevalance of iron deficiency in children aged 9-24 months from a large area of Argentina. Am. Jour. Clin. Nutr, 1990: 52: 534-540.
61
78. Köksal O. Türkiyede beslenme-Ulusal beslenme sağlık ve besin tüketimi araştırması raporu. Ankara, 1977.
79. Çetin E. İstanbul’da Yaşayan Çocuk ve Adölosanlarda Anemi Prevelansının Araştırılması (Uzmanlık Tezi), İstanbul, 1977.
80. Evliyaoğlu N, Kılınç Y, Serbest M, Atıcı A, Karabay A, Çetiner S. Çocukluk çağında Demir Eksikliği Anemisi, MN Klinik Bilimler, 1995; 174-176.
81. Mahloudji M, Reinhold J G, Haghshenass M, Ronaghy H A, Fox M R, Halsted J A. Combined zinc and iron compared with iron supplementation of diets of 6- to 12-year old village schoolchildren in southern, Iran. Am J Clin Nut, 1975; 28:721–5.
82. Ragab L, Ibrahim HA, Eid AS, Kotb T, Konsowa MF. Suitability of soluble transferrin receptor for the clinical diagnosis of different types of anaemia in children. East Mediterr Health J, 2002; 8(2-3):298-307.
83. Baillie FJ, Morrison AE, Fergus I. Soluble transferrin receptor: a discriminating assay for iron deficiency. Clin Lab Haematol, 2003; 25(6):353-7.
84. Matsuda A., Bessho M., Mori S., Takeuchi T., Abe T., Yawata Y., Mori H., Omine M., Nakamura Y., Furusawa S., Maeda T., Haginosita S., Hirasawa Y., Kinugasa E., Akizawa T., Kawakami N., Nagata A., Hirashima K. Diagnostic significance of serum soluble transferrin receptors in various anemic diseases: the first multi-institutional joint study in Japan. Haematologia, 2002, vol. 32, no. 3, pp. 225-238(14).
85. Baynes R D, Skikne B S, Cook J D. Circulating transferrin receptors and assessment of iron status. J Nutr Biochem, 1994; 5:322.
86. Baynes R D, Cook J D. Current issues in iron deficiency. Curr Opin Hematol, 1996; 3:145-149.
87. Kohgo Y, Niitsu Y, Kondo H, Kato J, Tsushima N, Sasaki K, et all. Serum transferrin receptor as a new index of erythropoiesis. Blood, 1987; 70:1955-1958.
88. Flowers C H, Skikne B S, Covell A M, Cook J D. The clinical measurement of the serum transferrin receptor. J Lab Clin Med, 1989; 114:368-377.
89. Punnonen K, Irjala K, Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood, 1997; 89:1052-1057.
90. Cook J D, Skikne B S, Baynes R D. Serum transferrin receptor. Ann. Rev Med, 1993; 44:63-74.
91. Choi JW. Son BK. Solubl transferrin receptor concentration is not superior to log ferritin for evaluating erytropoiesis in adolescents with iron deficiency anemia. Clin Chim Acta, 2005; 355 (1-2): 83-9.
92. Beguin Y. Soluble transferrin receptor for the evaluation of erythropoiesis and iron status. Clinica Acta, 329, 2003; 9-22.
92. Schultink, W, Merzenich M, Gross R. Effects of iron-zinc supplementation on the iron, zinc and vitamin a status of anaemic pre-school children in Indonesis Food Nutr. Bull, 1997; 18:311-317.
93. O’Brien K O, Zavaleta N, Caulfield L E. Prenatal iron supplements impare zinc absorbtion in pregnant peruvian women. J Nutr, 2000; 130:2251-2255.
94. Solomons N.W. Competitive interaction of iron and zinc in the diet: Consequences for human nutrition. J Nutr, 1986; 116:927-935.
62
ÖZGEÇMİŞ
Adı Soyadı : Ayşe KIRMIZITAŞ
Doğum Tarihi ve Yeri : 9 Mayıs 1974, Şanlıurfa
Medeni Durumu : Bekar
Adres : Yeni Mahalle 643 sokak. No:12/8, Mersin.
E-Mail : sangai@mynet.com
Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
Görev Yerleri : Isparta Sütçüler Kesme Sağlık Ocağı
Mersin Çukurova Sağlık Ocağı
Dernek Üyelikleri : Türk Pediatri Derneği
Yabancı Diller : İngilizce
63
Recommended