Penghalang Dermal

SEDIAAN TRANSDERMAL

Oleh :Dra. IIS WAHYUNINGSIH, Apt. Msi

TRANSDERMAL

PENGGUNAAN OBAT SECARA TOPIKAL/KULIT UNTUK TUJUAN PENGOBATAN SISTEMIK

OBAT HARUS BERDIFUSI MENEMBUS KULIT DAN SAMPAI DALAM SIRKULASI DARAH

Transdermal Drug Delivery Promises To Eliminate Needles

Keuntungan sediaan transdermal

• Menghindarkan obat dari metabolisme lintas pertama

• Lebih nyaman karena dilakukan tanpa merusak jaringan (non invasif)

• Dapat menjadi alternatif obat yang mengiritasi GIT• Dapat menjadi alternatif obat yg dirusak enzim , flora, pH

GIT• Mudah bagi pasien untuk menggunakan sendiri• Sistem penghantaran ini dapat dirancang untuk frekuensi

penggunaan satu kali sehari atau lebih jarang lagi (pengulangan dosis minimal)–meningkatkan kepatuhan pasien

• Sistem penghantaran ini dapat menghantarkan obat dengan kinetika ordo ke nol sehingga fluktuasi kadar obat dalam darah dapat diminimalisir.

Obat obat sediaan transdermal:

• Estradiol-konsen << efeknya setara dosis 20-40x p.o tanpa efek samping yg berarti(dipakai 1x-2X seminggu)

• Nitrogliserin-angina pektoris(t1/2 pendek-FPE tinggi)

• Skopolamin-motion sickness-efek samping <<• Metoprolol-B bloker- (FPE tinggi)• Timolol-B bloker• Fentanil-analgetik narkotik pasca bedah

Karakteristik Obat yang Cocok untuk Diberikan Secara Transdermal

• kelarutan dalam air lebih dari 1 mg/ml• koefisien partisi lipid air antara 10 dan

1000• berat molekulnya kurang dari 500 dalton• titik leleh kurang dari 200• larutan jenuh dalam air memiliki pH 5 – 9• Secara farmakoterapi, obat tersebut

mempunyai dosis di bawah 10 mg per hari (Dhamecha dkk, 2009).

SKEMA ABSORPSI PERKUTAN

Difusi obat melewati basis ke permukaan kulitDifusi obat melewati basis ke permukaan kulit

Disolusi obat dalam basisDisolusi obat dalam basis

Penetrasi dalam stratum korneumPenetrasi dalam stratum korneum Penetrasi dalam sebumPenetrasi dalam sebum

Difusi melintasi matriks protein-lipid dari stratum korneum

Difusi melintasi matriks protein-lipid dari stratum korneum

Difusi melintasi lipid dalam pori sebaseaDifusi melintasi lipid dalam pori sebasea

penetrasi dalam epidermispenetrasi dalam epidermis

Difusi melalui masa seluler epidermisDifusi melalui masa seluler epidermis

Difusi melintasi masa fibrous ke dermisDifusi melintasi masa fibrous ke dermis

Difusi ke dalam kapiler dan masuk sirkulasi sistemikDifusi ke dalam kapiler dan masuk sirkulasi sistemik

transepidermal transfolikuler

STRATUM KORNEUM :

Sel epidermis berkeratin, sebagian hilang airnya (dessicated), mati dan sangat rapat kedudukannya satu terhadap yang lain. Bentuk selnya flat dan banyak proteinnya; material kaya lipida pada daerah antar selnya

EPIDERMIS :Sel yang cepat mengadakan proliferasi

DERMIS :Hidrogel yang mengandung kolagen non seluler

Lapisan kulit

• Epidermis : Stratum korneum-stratum granulosum- stratum spinosum-stratum germinativum • Dermis tempat pembuluh darah, syaraf, folikel rambut,

kelenjar minyak, kelenjar keringat• Lapisan lemak sub cutan penyerap panas, peredam tekanan

KOMPOSISI STRATUM KORNEUM

Komponen Jaringan Komposisi Persentase

Membran sel Lipida, protein ~5

Interseluler Lipida, protein, ~10polisakarida

Intraseluler Lipida (~20%), ~85Protein Fibrous(~70%) Protein Nonfibrous(~10%)

KOMPOSISI STRATUM KORNEUM (lanjutan)

Komponen Jaringan Komposisi Persentase

Lipida Total - 5 - 15

Protein Total Larut dalam air (~10%), 75 - 85Keratin (~65%) Dinding sel (~5%)

Lain-lain - 5 - 10

Air (keadaan normal) - 15 - 20

Air (Fully Hydrated) - 300 - 400

Jalur absorpsi perkutan

• Melewati Stratum corneum

¤ interseluler- <<< ¤ transeluler->>>• Melewati sebum (transapendageal)-<<< ≈ pori kelenjar minyak pd folikel rambut ≈ pori keringat ≈ kelenjar minyak ecrine ≈ kelenjar minyak apocrine

Anatomi kulit dan rute absorbsi penetrasi: melewati celah antar sel maupun rute transselluler (Benson, 2005)

Kuantifikasi Transport (Martin dkk, 1993)

• rute utama transport transdermal adalah melewati celah antar sel stratum korneum yang komponen utamanya adalah lipid lamella

• Obat yang diberikan secara transdermal harus bisa melarut dalam celah ini dan berdifusi masuk ke epidermis, lalu ke dermis, dan darah.

Lanjutan..

• Jumlah Obat, M (gram), yang tertransport menembus membran, tiap satu satuan luas S (cm2), tiap satu satuan waktu t (detik) disebut dengan fluks, J (gram cm-2 detik-1).

• Besarnya fluks berbanding lurus dengan gradien konsentrasi dC/dx

• D adalah koefisien difusi obat dalam membran (cm2 detik-1), x adalah jarak dalam membran yang mempunyai gradien konsentrasi dC (g cm-3). Tanda negatif karena difusi berjalan dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah, sehingga harga fluks selalu positif.

dxdc

DJ

SdtdM

J

Lanjutan..

• Jika persamaan (1) digabung dengan persamaan (2) akan kita dapatkan: dM/Sdt =-D dc/dx

• transport obat menembus membran. Mula-mula obat hilang dari kompartemen donor tetapi belum muncul dalam kompartemen aseptor.

Pada kondisi ini perpedaan antara Cd dan Ca, belum mantap, perlu waktu untuk memantapkannya.

Waktu yang diperlukan ini disebut lag time,

kondisi yang telah mantap ini disebut kondisi tunak (steady state condition).

Lanjutan..

Jika gradien konsentrasi adalah C2 – C1, maka dx adalah tebal membran, h (cm), shg :

Harga C1 dan C2 tidak bisa diukur,

tetapi dapat digantikan dengan Cd dikalikan koefisien partisi, K, untuk C2,

dan Ca dikalikan K untuk C1, sehingga :

Lanjutan…

Pada kondisi sink, Cd > 0,1Ca, sehingga Ca diabaikan terhadap Cd,

dengan mengganti DK/h dengan permeabilitas,

P (cm/detik), maka

Lanjutan..

• kemudian mengintegrasikannya dari t=tlag hingga t=t dengan menganggp Cd konstan sepanjang percobaan, maka :

dM = PSCd dtM = PSCd t - PSCdtlag

Persamaan tersebut adalah linear dengan absis t, ordinat M, kemiringan PSCd, dan intersep PSCdtlag.

Maka : Fluks J yaitu kemiringan dibagi luas bidang absorbsi, dan mendapatkan P dari J/Cd, dan mendapatkan tlag yaitu titik potong garis dengan sumbu x.

Kurva hubungan waktu dengan kadar obat yang tertransport (kumulatif). Fluks total, dapat diperoleh dari kemiringan.

Lanjutan..

• tebal membran h :

• koefisien difusi D : t lag = h2/6D

• koefisien partisi : P = DK/h

Faktor yg Berpengaruh pd transport transdermal

• faktor obatnya (sifat fisiko kimia zat aktif), • faktor fabrikasi (formulasi sediaan

transdermal), • dan faktor pasien (kondisi fisik dan fisiologis

kulit)

Berat Molekul

• Di dalam persamaan Ficks I, koefisien difusi, D, adalah faktor utama yang dipengaruhi oleh sifat fisiko kimia obat yaitu jari-jari molekul, sesuai dengan persamaan Stoke-Einstein (Hoener dan Benet, 1996):

D= RT/ (6 л η rN)

• Pada persamaan di atas senyawa obat dianggaap

berbentuk sferis. Semakin besar Berat Molekul obat semakin kecil koefisien difusi sehingga kecepatan transport semakin kecil.

• kurang bermakna dibandingkan koefisien partisi pada rentang permean ideal untuk penghantaran transdermal, yaitu 100 – 500 Dalton. Tetapi untuk penghantaran protein atau peptida yang berukuran besar, pengaruh berat molekul terhadap permeabilitas sangat bermakna (William, 2003)

Koefisien Partisi

• ada koefisien partisi optimum yang memberikan kecepatan transport maksimum. karena pada transport transdermal obat harus menembus bagian lipofil (stratum korneum dan epidermis) dan lapisan yang yang relatif hidrofil (dermis).

• Benson, 2005 : bahwa nilai log koefien partisi optimum tersebut adalah 1-3.

Ion mempunyai koefisien partisinya yang lebih rendah dari pada molekulnya.

Tingkat ionisasi tergantung dari sifat obat (asam-basa, dan pKa) dan sifat medium (pH dan polaritas).

Ion ini akan terabsorbsi melalui kulit lewat jalur transapendageal, yaitu melewati pori-pori keringat. (Guy dan Hadgraft, 1992).

Titik Leleh

• Calpena dkk, 1994 : hubungan antara titik leleh dan log

permeabilitas satu seri antiemetik yang membentuk kurva linear dengan kemiringan, slope, sebesar - 0,004.

Harga negatif mengindikasikan bahwa semakin besar titik leleh akan menyebabkan penurunan permeabilitas.

Fisiologis kulit

• Macam tempat• Umur• Species• Ada perlakuan pd kulit

Regional Variation in Percutaneous Absorption of Hydrocortisone in Man

Site of application Absorption ratioForearm (ventral) 1,1xForearm (dorsal) 1,1xFoot arch (plontar) 0,24xAukle (lateral) 0,42xPalm 0,83xBack 1,7xScalp 3,5xAxilla 3,6xFore head 6,0xJaw angle 13xScrotum 42x

PENGARUH TEMPERATUR TERHADAP TRANSPOR OBAT

30oC → 60oC ; P↑= 10+4xFluiditas SK naik dengan nyata dengan naiknya temperatur → SK sebagai “liquid-like” (pada temperatur tinggi)

Pengaruh temperatur terhadap koef. Permeabilitas Hidrohatisan pada “Hainless Mouse Skin”

“Solid-like nature” SK → struktur lipid pada interseluler SK

Rangking permeabilitas kulit beberapa species (in-vitro)

(list dibawab, semakin ke bawah semakin berkurang permeabilitasnya)

Tregear Marzulu Et Al. Mc GreeshRabbit Mouse RabbitRat Guinea pig RatGuinea pig Goat Guinea pigMan Horse Cat

Cat GoatDog MonkeyMonkey DogWeanling pig PigManChimpanzee

Faktor Formulasi

• konsentrasi obat dalam pembawa. Maibach dan Fedmann, 1969, menunjukkan

bahwa peningkatan konsentrasi testosteron, hidrokortison, dan asam benzoat dari 4 µg/ml ke 2000 µg/ml akan meningkatkan kecepatan absorbsinya.

sesuai dengan hukum Fick’s I : gaya dorong transport difusi pasif adalah gradien konsentrasi.

sifat pembawa (vehicle).

• Pemilihan sifat pembawa (hidrofilik atau hidrofobik) akan menentukan besarnya koefisien partisi

• Pembawa dalam formulasi yang baik harus bisa menjaga homogenitas formula, tetapi juga harus bisa melepaskan zat aktif untuk menembus membran.

• Puri dan Shanghavi, 1992 : piroksikan dan ibuprofen mengalami permeasi kulit yang lebih cepat jika diformulasi dalam bentuk gel dari pada cream maupun oinment.

Senyawa dengan kelarutan dalam air yang kecil (lipofilik), akan mengalami permeasi melewati kulit yang lebih cepat jika diformulasi dengan pembawa gel hidrofilik dari pada cream atau basis ointment.

Sifat bahan

• Pemilihan bentuk bahan aktif (bentuk garam atau asam-basa bebas)

• Parikh dan Ghosh, 2005 : profil absorbsi transdermal fluoksetin dan fluoksetin HCl, hasilnya menunjukkan bahwa bentuk basa bebas memberikan permeabilitas yang lebih besar. Hal ini karena fluoksetin basa bebas lebih mudah larut dalam lipid lamella stratum korneum dari pada ion fluoksetin.

Pengaturan pH sediaan

• pH menentukan ionisasi obat.• Penghantaran transdermal secara pasif

menginginkan ionisasi yang kecil untuk mendapatkan absorbsi yang lebih baik.

• Sebaliknya jika penghantaran transdermal menggunakan enhancer fisika misalnya iontoforesis. Agar obat bisa didorong oleh arus listrik (electrorepulsion) maka obat harus terion (menjadi anion atau kation).

• Buspiron HCl, suatu basa lemah yang digaramkan, akan mengalami permeasi yang lebih baik jika kompartemen donor diatur pada pH 4,2 dan 6, dari pada pH 8, dengan enhancer iontoforesis (Al Khalili dkk, 2002).

Uji absorpsi transdermal

• Secara in vitro membran harus dipasang dalam suatu alat uji

yang disebut sel difusi hingga didptkan 2 kompartemen yaitu donor dan aseptor yang dipisahkan oleh membran.

• Secara in vivo parameter farmakokinetika dr analisis kadar obat

vs waktu pd hewan uji mengukur respon farmakologis yg dipengaruhi

oleh obat yang dihantarkan

Macam Sel difusi :

• Medium reseptor statis kompartemen reseptor harus sangat encer-sink,

kompartemen donor bergerak

• Medium reseptor dinamis k. donor tdk diaduk, k. reseptor mengalir

• jenis side by side (horisontal) model Franz (vertikal), dan model Franz yang dilengkapi flow through

system.

ILUSTRASI EKSPERIMEN SEL DUA-RUANG

(TWO-CHAMBER CELL)

Stratum Korneum

epidermisdermis

CD Donor CR Reseptor

Membran

• Fase heterogen yang bertindak sebagai barier untuk lewatnya ion/molekul pada cairan pada dua permukaan yang berhubungan

• Macam membran : * Membran alami : kulit tikus, kelinci (permeabilitas lbh tinggi) manusia―terbaik, sukar diperoleh, terbatas waktu penyimpanannya * Membran buatan/sintetik/artifisial • Efisiensi : selektivitas dan aliran menembus membran

Macam Membran Artifisial

• Tanpa lapisan : ◊ Padat : parafin ◊ Cair : benzene/minyak silikon• Dengan lapisan : ◊ Lapisan Tetap : ≈ Porous : ¤ Organik : asam polimetakrilic ¤ Anorganik : loosely compacted mineral

≈ Nonporous : ¤ Organik : impregnasi minyak pd membran p.

¤ Anorganik ◊ Lapisan bergerak

Hairless mouse skin

• Dianggap terbaik pd penghantaran obat• Kelemahan : tidak tahan thd efek hidrasi(air merusak sawar) tidak tahan thd aceton sangat terpengaruh oleh enhancer

Kulit manusia :• Permeabilitas berbeda pd tempat yg berbeda• Mempunyai sistem enzim yg aktif• Sistem barier stratum k tetap bertahan, meskipun

disimpan lama

Enhancer

• Zat yang dpt meningkatkan permeabilitas obat menembus kulit tanpa menyebabkan iritasi /kerusakan permanen struktur permukaan kulit

• Syarat : tidak toksis, tidak menyebabkan alergi tidak mengiritasi kulit, memberikan onset yang cepat, dan dapat

bercampur (kompatibel) dengan komponen sediaan yang lain (Remon, 2007).

Enhancers in Transdermal Delivery

• solventsDimethyl sulfoxide (DMSO)Dimethyl formamide2-Pyrrolidone

• Surface active agentsSodium lauryl sulfateDodecyl methyl sulfoxide

• ETC

Mekanisme kerja enhancer

• Meningkatkan permeabilitas obat melalui jalur polar maupun lipid

cth : 2 pirilidon, N-metil pirilidon, N-metil forfamid

• Meningkatkan permeabilitas mll jalur polar cth : propilen glikol –desil metil sulfoksida• Mempengaruhi jalur lipid cth : propilen glikol-asam oleat • dpt mempengaruhi koefisien partisi obat dengan

mengubah polaritas membran, menurunkan viscositas membran dengan cara merusak ataupun berinterkalasi dengan membran (Remon, 2007).

Solven

• Air sebagai enhancer bekerja melalui proses hidrasi • alkohol rantai pendek mampu meningkatkan

permeabilitas kulit: metanol dan etanol. Mekanisme yang terjadi adalah karena pengembangan (swelling) dan ekstraksi stratum korneum. Tetapi senyawa ini terabsorbsi melalui kulit.

• Propilen glikol dan gliserol adalah yang sering dipakai. Polialkohol bekerja sebagai enhancer karena kemampuannya sebagai kosolven, sehingga kita dapat meningkatkan konsentrasi obat yang akan dihantarkan. Tetapi perlu hati-hati, karena beberapa obat menurun permeabilitasnya karena propilen glikol, hal ini terjadi karena peningkatan kelarutan dalam medium donor akan berakibat penurunan koefisien partisi obat antara membran dan medium donor (Patani dan Chien, 1988).

Lanjutan..

• Dimetil Sulfoksida (DMSO) banyak digunakan sebagai nhancer.

• Keuntungan dari DMSO sebagai enhancer adalah bisa bercampur dengan air dan cairan organik.

• Mekanisme sebagai enhancer diperantarai karena kemampuannya melarutkan beberapa komponen dari kulit, delaminasi lapisan tdanuk, dan denaturasi protein.

• Mekanisme lain yang diusulkan adalah perubahan ikatan air dan hilangnya struktur polimer dalam korneosit.

• Keterbatasan DMSO sebagai enhancer adalah karene delaminasi lapisan tanduk yang bersifat irreversibel. Selain itu karena kadar yang dikehendaki sebagai enhancer sangat tinggi (lebih dari 60 %) sehingga efek toksik dan irritannya lebih banyak (Patani dan Chien, 1988).

Surfaktan

• Surfaktan dapat menurunkan tegangan permukaan dari kulit sehingga mudah untuk ditembus senyawa obat.

• Kemampuan surfaktan sebagai enhancer tergantung dari tipe surfaktannya.

• Secara umum surfaktan kationik (misalnya setil trimetil ammonium bromid) lebih merusak dan menyebabkan peningkatan fluks transport yang lebih besar daripada surfaktan anionik (seperti natrium lauril sulfat).

• Surfaktan anionik menimbulkan kerusakan dan peningkatan fluks yang lebih besar dibandingkan surfaktan non ionic seperti Brij 36T. (Saraf dkk, 2006).

Lain-lain

• Asam amino bekerja sebagai enhancer dengan mengendurkan lapisan keratin (Patani dan Chien, 1988).

• Minyak atsiri dipercaya dapat merusak struktur lipid dari stratum korneum sehingga meningkatkan permeabilitasnya(Fang dkk, 2007).

• Urea 10 % dalam sediaan krim dapat menghidrasi stratum korneum dan memperbaiki permeabilitasnya. (Patani dan Chien, 1988).

Sistem Penghantaran Transdermal

• Formulasi yg mengandung bahan yg membantu penetrasi obat melewati kulit

• Di pasaran, macam : 1. Membran lunak terpisah 2. Matriks berupa plester 3. Salep dg basis yang sesuai, misal nitro

ointmen, nitogliserin 2% dan laktosa dlm lanolin-vaselin putih, menggunakan aplikator-mengukur jumlah salep & menebarkan di kulit, ditutup dg plastik & perekat

Membran lunak

• Reservoar obat disalut membran impermeabel pd tiga sisi dan satu sisi membran polimer permeabel

• Perekat utk menghubungkan sediaan dg kulit

Matriks• Obat didispersikan dlm matriks polimer-

pengontrol pelepasan obat• Perekat/cincin utk melekatkan pada kulit• Plester : ◊ lapisan terluar : melindungi dr pengaruh luar mencegah kontaminasi luar ex : polipropilen pd kertas mikroporus ◊ lapisan reservoar : matriks hidrofobik atau hidrofilik hidrofobik – efek oklusif-iritasi ◊ lapisan perekat : pemilihan polimer lapisan kaku-perlu plastisizer ex : propilenglikol, gliserol, siklodekstrin

Nitrodur-matriks Transderm-nitro-membran lunak

• Preniosom• sistem misel yang membawa obat yang dapat

mengurangi reversibilitas fungsi pertahanan dari stratum korneum.