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cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 1

Pharmacocinétiqueprincipes généraux

J. DOS-REIS

Introduction

� DéfinitionPharmacocinétique (PK) : étude en fonction du

temps des différentes propriétés quantitatives et qualitatives des phases du devenir d’un médicament (ou d’une substance) dans un système biologique

� PK = 4 phases� Absorption� Distribution� Métabolisme� Elimination

Devenir d’un médicament dans l’organisme: l’ADME

ACTION

METABOLISME

MEDICAMENTCompartiment central (sang)

Compartiment périphérique (tissus, organes)

METABOLITE

ELIMINATION

DISTRIBUTION

ABSORPTION

I- Absorption

Définition:processus par lequel une substance extérieure à l’organisme va gagner les compartiments circulants.

A- Les différentes voies d’administration des médts

� Voie orale: per os� Voie IV� Voie sublinguale� Voie rectale� Voie SC� Voie cutanée ou trans-dermique� Voie IM� Voie nasale� Voie oculaire� Voie inhalée� Dans un organe ou in-situ: intra-articulaire, intra-

oculaire, intra-thécale…

B- Différents types d’absorption

1) Absorption par diffusion passive en phase lipidique

• selon un gradient de concentration (loi de Fick)

• + concentré - concentré

• la plupart des médicaments• caractères physico-chimiques des

médts▫ Liposolubilité▫ L’ionisation

2) Absorption par diffusion passive en phase aqueuse

• Molécules hydrosolubles de faible PM• Passage au travers des pores des

membranes biologiques• Ex: Li

3) Absorption par diffusion facilitée• Transporteur membranaire• Processus passif• Pas de dépense d’énergie• Saturable• Compétition

saturation

compétition

Schéma général

4) Absorption par transport actif• Transporteur • Contre un gradient de concentration• Energie• Saturable• Compétition

C- Biodisponibilité

• Déf: fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesseavec laquelle elle l’atteint.

• Effet de 1er passage hépatique Captation et transformation d’une +/- grande partie de la dose administrée

• Cas de la voie IV = référence• Variation suivant la forme galénique (LI,

LP…)

D- Facteurs modifiant l’absorption

1) Facteurs physiopathologiques• Âge• Activité physique• Grossesse• diarrhées / constipation• IC• …

D- Facteurs modifiant l’absorption

2) Facteurs exogènes• Alimentation (prise du médt au cours ou

en dehors des repas)• Médicaments associés

3) Facteurs liés au médt:• Propriétés physico-chimiques • Hydro/lipo-solubilité• Taille de la molécule• Forme galénique

II- Distribution

DéfinitionDiffusion du médicament dans l’organisme au niveau plasmatique et tissulaire

A- Volume de distribution: Vd

• Déf: volume théorique qui traduit la répartition du médt dans l’ensemble des tissus et organes; en particulier dans ceux où il peut atteindre ses récepteurs et donc exercer son action pharmacologique.

A- Volume de distribution: Vd

• Echelles des Vd:

plasma

vol extracellulaire

20 000

45Vol total d’eau

Vd (L)

MmoléculesPM > 100 000

Ac. salicylique

Antidépresseurs tricycliques

chloroquine

Molécules lipophiles(liaison tissulaire)

Molécules hydrophiles(liaison aux protéines plasmatiques

B- Fixation protéique

Dans le plasma, le médt se trouve sous 2 formes:� Forme liée aux protéines plasmatiques

Albumine ++Fraction inactiveNon diffusibleRéserve de PA

� Forme libreForme activeDiffusible

• Phénomène réversible• Forme liée forme libre• Phénomène saturable• Compétition• Déplacement de l’équilibre

� par autres médts (IAM) � par des substances endogènes

• Modification de l’intensité de la fixation protéique− Variation concentration en protéines

plasmatiques− Modification de la structure des protéines− Facteurs physiopathologiques

� Âges extrêmes � IR ou IH

C- Diffusion tissulaire

• Diffusion de la fraction libre• Dépend de l’importance de la

vascularisation du tissu considéré• Facteurs modifiant la diffusion

tissulaire:− Obésité− Modification de l’importance relative des

secteurs liquidiens, protéiques ou graisseux

D- Facteurs modifiant la distribution

1) Facteurs liés au médts• PM de la molécule• État d’ionisation de la molécule• Capacité de fixation des protéines

(plasmatiques et tissulaires)• Capacité de fixation à des éléments du

sang (GR…)

D- Facteurs modifiant la distribution

2) Facteurs liés à l’organe• Caractéristiques des membranes

biologiques� Nature des jonctions intercellulaires� Épaisseur des membranes à traverser� Taille et nombre des pores hydrophiles

• Irrigation des organes• Composition des milieux biologiques

III- Métabolisme

Déf:Transformation en composés hydrosolubles

élimination

Métabolisme: processus enzymatiques

Substrat + Enzyme Produit

A- Les processus enzymatiques

• Organes:− Foie ++

� vascularisation� riche en enzymes

− Poumons− Tube digestif− Reins− …

A- Les processus enzymatiquesMétabolites obtenus

• Après transformation chimique, par les enzymes de phase 1:oxydation, réduction, hydrolyse…

� Enzymes de phase 1: cytochromes P450 (=CYP)

� CYP 3A4 ++ ( ~50% des médicaments)� Peu spécifique� Induction� Inhibition� Conséquences cliniques

• Après conjugaison, par les enzymes de phase 2: glucurono-, sulfoconjugaison, acétylation…

B- Les métabolites

• Pas de propriétés pharmacologiques: métabolite inactif

• Propriétés pharmacologiques: métabolite actif� toxiques � thérapeutiques� Cas particulier des précurseurs = prodrogues

C- Inhibition enzymatique• Inhibition= processus rapide.

• Conséquences pour le médicament• Ajustement de posologie• Exples d’inhibiteurs du 3A4: ATF azolés, jus

de pamplemousse, ritonavir, ac. valproique…

Seuil toxique

Seuil thérapeutique

Concentration plasmatique du médt

Index thérapeutique

D- Induction enzymatique• Induction= processus lent, plusieurs jours après

administration de l’agent inducteur.

• Conséquences cliniques• Ajustement de posologie• Exples d’inducteurs du 3A4: rifampicine, névirapine,

millepertuis…• Auto-inducteurs: phénobarbital, carbamazépine

Seuil toxique

Seuil thérapeutique

Concentration plasmatique du médt

Index thérapeutique

E- Facteurs modifiant le métabolisme

1. Facteurs physiopathologiques• Age• Sexe• IHC • grossesse• Variations interindividuelles ethniques • Variations interindividuelles génétiques:

polymorphisme des gènes codant pour les enzymes du métabolisme

� Métaboliseurs lents� Métaboliseurs rapides

E- Facteurs modifiant le métabolisme

2. Facteurs exogènes• Alimentation• Alcool• Tabac• Médicaments associés

effet inducteur ou inhibiteur du métabolisme des médicaments

risque d’inefficacité ou de toxicité du médt

F- Clairance: Cl

Déf:Volume de sang totalement débarrassé d’une substance par unitéde temps.ClT = � Cl de chaque organe suceptibled’intervenir dans l’élimination du médt (ClR, ClH, ClI, ClP)

ClT= ClR + ClER

IV- Elimination

� Diverses voies• Urinaire ++• Biliaire• Pulmonaire• Lait • Phanères (métaux lourds)

A- Demi-vie du médicament

• T1/2 : demi-vie du médicamenttemps nécessaire à l’élimination de la moitié de la concentration d’un médicament dans le sang.

Concentration

CB= CA/2

T½= TB-TA

A- Demi-vie du médicament

• Paramètre PK important: − Posologie− Temps nécessaire pour atteindre l’état

d’équilibre (~ 5 t1/2)− Dose de charge

B- Elimination rénale

• Unité fonctionnelle du rein = néphron

• Elimination urinaire est résultante de 3 phénomènes complexes− Filtration glomérulaire− Réabsorption tubulaire− Sécrétion tubulaire

�Filtration glomérulaire:• Glomérule ~ filtre ne laissant passer

que les molécules dont le PM< 60.000Da.

• Les molécules liées aux protéinesplasmatiques ne passent pas à traversle glomérule.

� Réabsorption tubulaire• Médicaments présents dans le tubule• Réabsorbés dans la circulation générale• Diffusion passive: fraction non ionique ou

liposoluble au niveau TCD• Transport actif TCP

� Sécrétion tubulaire active• Processus de transport actif• TCP• Énergie• Passage de médicaments, sous forme

ionisée vers le TCP

C- Elimination biliaire

• Après passage hépatique, fraction du médicament non métabolisée peut retourner dans la circulation générale ou être excrétée par la bile.

• Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale, où il peut être réabsorbé cycle entéro-hépatique (CEH)

D- Facteurs modifiant l’élimination

1) Facteurs physiopathologiques:• IR (Clcr) adaptation posologique• IH• Âge• IC

D- Facteurs modifiant l’élimination

2) Facteurs exogènes:• Modification de pH urinaire : degré

d’ionisation des médicamentsmodification de la réabsorption

tubulaire passive. (traitement épurateur de certaines intoxications)

• Autres médts: compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale

Conclusion

• 4 phases : ADME• Caractérisée par des paramètres PK• Facteurs physiopathologiques,

exogènes influencent les différentes phases

• La PK d’un médt varie selon la voie d’administration (et la galénique)

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