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J. Esposito, INFN Programma Aggiornamento Docenti 2019, (LNL 27.03.2019)
Programma INFN 2019
Aggiornamento per docenti di scuola secondaria di II gradoMercoledì 27 marzo 2019
INFN Laboratori Nazionali di Legnaro Aula Rostagni
Juan Esposito Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN)Laboratori Nazionali di Legnaro (LNL)juan.esposito@lnl.infn.it
J. Esposito, INFN Programma Aggiornamento Docenti 2019, (LNL 27.03.2019)
Osservare il funzionamento delle cellule: Il principio tracciante
Tipi di radiazione: Radionuclidi e radiofarmcaci in medicina
SPECT
PET
Medicina Nucleare: Terapia con radionuclide (teranostica)
Radisotopi: come si producono? (ricerche della fisica nucleareapplicate alla diagnostic/terapia
Aplicazioni della fisica nucleare alla medicina (il progettoLARAMED ai LNL)
Tecniche diagnostiche
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Il paradigma dell’imaging molecolare: «guardare» dentro un organismo
vivente, intatto, a livello biomolecolare
Imaging molecolare è definito come l’analisi perimmagini «in vivo» di processi biologici a livellomolecolare
si può ottenere facendo l’imaging della distribuzione invivo di singole molecole che interagiscono con ilprocesso biomolecolare in fase di studio
L’imaging in generale è pertanto una metodologia cheusa singole molecole marcate aventi opportuneproprietà di emissione di fotoni di data energia dausare come «sonde» per raccogliere e registrareinformazioni diagnostiche in vivo
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Microscopia ottica a fluorescenza
Uso di molecole fluorescenti fluoroforo
(ad es. GFP, la fluoresceina o il DyLight Fluor
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Dal Fenotipo al…. chemotipo
Posso visualizzare la complessità
molecolare di una cellula quando si
trova all’interno di un organismo?
Se è possibile, COME SI PUO’ fare?
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George de Hevesy
scopritore dell’elemento Hf, premio Nobel per la chimica 1943.
Primo ad usare traccianti radioattivi in organismi viventi per seguire processi biochimici e fisiologici di
un gran numero di organismi come i virus, marcati con isotopi radioattivi.
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Sistemi a raggi-X: Imaging planare (2D) tridimensionale (3D) TAC
Sistemi con traccianti radioattivi : Imaging planare (2D) o tridimensionale (3D) basato su emisisone di fotoni gamma (SPECT-PET)
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Anatomia
Informazioni strutturali,
morfologiche !
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Funzionalità
Informazioni sul
funzionamento degli organi!
Dalla materia stabile…a materia instabile
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• Scopo: diagnosi precoci e terapie specifiche
La radiazione emessa nel decadimento è utile per:
• Diagnosi : raggi-γ (fotoni) per SPECT ; positroni β+ per PET
• Terapia : Elettroni (β- , Auger e-) e particelle α (nuclei He)
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Diagnostica Terapia/Teranostica
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La Medicina Nucleare è la branca della medicina che utilizza l’energia emessa dai nuclei di atomi instabili (radioattivi) a scopo diagnostico e terapeutico.
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Preparazione dellradiofarmaco
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Radionuclide T1/2 E (keV)
111In 62 h 170, 340
123I 13 h 27, 159
201Tl 73 h 130, 170
67Ga 68 min 90, 180, 300
99mTc 6 h 140
Principio fisico sfruttato:
diseccitazione nucleare con emissione di
fotoni di bassa energia (max 300 keV)
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Principio fisico sfruttato: annichilazione materia-antimateria (e+ e-) da decadimenti + completa trasformazione in energia (emissione coppia di fotoni da 511 keV
Radionuclide T1/2
15O 2 min
13N 10 min
11C 20 min
68Ga 68 min
18F 110 min
64Cu 12 h
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Radionuclide Decadimento (EmaxkeV) Rmax (mm)
131Iodio - (970), (365), X 4
90Ittrio - (2279) 12
89Stronzio - (1463) 2.4
186Renio - (932,1069), (137) 1.1
188Renio - (1965,2120), (155) 11
177Lu - (490), (113), X (210) 2
67Cu - (390), (91, 93, 185)
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SPECT/PET/CT Alta efficienza Alta risoluzione spaziale Immagini quantitativeMultipli radionuclidi
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CARDIOTOMOGRAFIA NUCLEARE
Analisi geometrica bidimensionale (a stati su vari piani) dell’organo in esame
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18F (1.83 h)
18O(stabile)
96% β+
3.14% EC
511 keV
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Radioisotopi a vita breve: minimizare la dose di radiazione paziente
a differenza dei sistemi a raggi x, non possiamo spegnerli!!!
Il livello di radioattività si riduce nel tempo secondo una legge esponenziale caratterizzata dal parametro
«Tempo di dimezzamento» T1/2 o in alternativa il la costante di decadimento = ln 2/T1/2
Radionuclidi presenti in natura sono solitamente a lunga vita, se vogliamo un radioisotopo a breve vita,
dobbiamo produrlo artificialmente.
𝐴 𝑡 = 𝐴(0)𝑒−𝑡(ln 2 /𝑇1/2)𝐴 𝑡 = −𝑑𝑁 𝑡
𝑑𝑡= 𝜆𝑁(𝑡)
𝑠𝑖 𝑚𝑖𝑠𝑢𝑟𝑎 𝑖𝑛 𝐵𝑞 =[1/𝑠]
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Dobbiamo cambiare il rapporto N/Z per uscire fuori dalla zona di stabilità nucleare della materia mediante una reazione nucleare artificialmente indotta…..
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Irraggiare nuclei di atomi stabili mediante particelle neutre o ionizzate (neutroni, protoni, particelle etc..) aventi energia sufficientemente elevata per aprire uno (o più) «canali di reazione»
Reazioni per cattura neutronica (attivazione) sfruttando una sorgente intensa di neutroni (es. reattore a fissione)
Reazioni fissione nucleare indotta da neutroni su materiale fissile o fertile (235U/ 238U, 23x-24xPu, 232Th etc.) (reattori autofertilizzanti o reattori veloci /ADS
Reazioni specifiche indotte da particelle cariche accelerate (es. Ciclotroni) adatti su apposibersagli (targets)
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La tabella dei nuclidi è un valido aiuto per trovare il modo migliore per ottenere una data produzione di radionuclidi. Nello schema si evidenziano percorsi differenti (tutti con vantaggi e inconvenienti) per la produzione di F18 partendo da materiale target 18O
18O(p,n)18F
18O(p,2n)17F
18O(p,p2n)16O
18O(p,α)15N
18O(d,α)16N
18O(n,p)18N
18O(n,α)15C
.......
N
Z
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Criteri per selezionare la reazione nucleare appropriata ...
1. Il radionuclide prodotto dovrebbe appartenere a un diverso elemento per ottenere, attraverso la separazione chimica, un prodotto ad alta radioattività specifica
2. Le impurezze dei radionuclidi o i radionuclidi dello stesso elemento Z dovrebbero essere evitati se possibile
N
Z
20Ne(d,α)18F
21Ne(p,α)18F
19F(p,d)18F
16O(α,d)18F
16O(d,)18F
18Ne(n,p)18F
18O(p,n)18F
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La radioattività specifica può anche essere una relazione tra la radioattività A e il numero di molecole marcate (MA) e non marcate (MS) Sa = A / (MA + MS)
Qualunque sia la via di produzione seguita da ciascun radionuclide di interesse per la medicina deve fornire, nel complesso, valori nelle specifiche corretti sui seguenti tre parametri
rapporto tra l’attività A del radioisotopo kX e il numero di isotopi radioattivi e stabili NiX (se generati o già presenti) isotopico con l'elemento X. Può essere espresso nelle seguenti 3 formulazioni
NA= Avogadro Number = 6.023·1023 at(mol)/mole
Mmol = Massa molare (atomi or molecule) dell’elemento/composto X (g/mol)
1. Attività specifica (As):
J. Esposito, INFN Programma Aggiornamento Docenti 2019, (LNL 27.03.2019)
Maggiore è questo valore, migliore è il contributo alla radioattività dato dal radionuclide interessato (i.e. kX).
Fornisce anche una risposta diretta sull'efficacia del percorso di produzione selezionato
(bassa contaminazione radioattiva da altri radionuclidi generati dallo stesso elemento X)
Qualunque sia la via di produzione seguita da ciascun radionuclide di interesse per la medicina deve fornire, nel complesso, valori nelle specifiche corretti sui seguenti tre parametri
rapporto (espresso in %) in funzione del tempo, tra l’attività del radionuclide kX e l’attività di tutti i radionuclidi (incluso kX ) isotopico con l'elemento X.
2. Purezza radionuclidica (RNP):
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Maggiore è questo valore, migliore è il canale di reazione nucleare selezionato per lo specifico radionuclide interessato (i.e. Produzione molto selettiva - As elevato).
Piccole quantità in massa dell’elemento (o composto) radiattivo sono pertanto necessarie
nella fase di labelling chimico con il prodotto farmaceutico per produrre il radiofarmaco
Qualunque sia la via di produzione seguita da ciascun radionuclide di interesse per la medicina deve fornire, nel complesso, valori nelle specifiche corretti sui seguenti tre parametri
rapporto (espresso in %) in funzione del tempo, tra il numero di radioisotopi kX presenti e tutti gli isotopi (sia radioattivi che stabili) incluso kX ) isotopici con l'elemento X.
3. Inverso del Fattore di diluizione isotopica (IDF)-1:
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Necessari reattori MTR( Material Testing
Reactor) ad alto flusso neutronico
Campioni da irraggiare inseriti in canali
dedicati all’interno del core oppure nel
riflettore neutronico a differenti posizioni
radiali
Si sfrutta tutto il range di energia dello
spettro neutronico ~25 meV 20 MeV
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La probabilità di una reazione di interazione con un neutrone-nucleo: il concetto di sezione d’urto nucleare (xs)
Una reazione nucleare con particelle cariche e con
neutroni veloci può avere una sezione d’urto ben al
di sotto del nucleo geometrical size.Una reazione nucleare con neutroni termici può avere valori di
sezioni trasversali molte migliaia di volte maggiori delle
dimensioni geometriche del nucleo !!!! Ciò deriva dal principio
di indeterminazione di Heisenberg:
𝛥𝑥 ∙ 𝛥𝑝 >ℎ
4𝜋Una particella a bassa velocità avrà un'incertezza in posizione
.... Un neutrone con energia molto bassa (termica) sarà sparso
nella stanza!!!
Questa non è inaccuratezza degli strumenti di misura, ma
dipende dalla descrizione quantistica della natura
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Si possono sfruttare diversi tipi di reazione per cattura neutronica sia su materiale stabile sia arricchito isotopicamente
1. (n,): 𝑍𝐴𝑋 + 𝑛 𝑍
𝐴+1𝑋∗
𝑍𝐴+1𝑋 + 𝛾
2. (n,p): 𝑍𝐴𝑋 + 𝑛 𝑍−1
𝐴𝑋 + 𝑝
3. (n,): 𝑍𝐴𝑋 + 𝑛 𝑍−2
𝐴−3𝑋 + α
4. (n,…)
…
Note generali
Se il numero di protoni (Z) cambia, la nuova specie chimica è facilmente separabile chimicamente con alti livelli di purezza ed elevata
attività specifica (prodotto carrier-free).
Le reazioni di cattura neutronica aumentano il numero di neutroni nel nucleo, perciò tendono a collocarsi ad di sotto della linea di stabilità
nucleare: decadono a decadere - emettendo elettroni
Efficienza di produzione scarsa: anche sotto flussi elevati, (1012-1013 cm-2s-1) attività specifica è bassa (i.e. 1 /106-109)
Per produzioni basate su reazioni (n, ), la più comune, il numero atomico Z non cambia. Nessuna reazione chimica di separazione è possibile (i.e. radionucli prodotti mediante reazioni (n,) non sono carrier-free.
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Sia con le reazioni indotte da neutroni che con quelle indotte dalla fissione, la resa Nr per la produzione di radioisotopi nel periodo di tempo t per un volume target unitario è un equilibrio tra produzione e decadimenti. Può essere calcolato prendendo in considerazione:
a) Sezione d’urto specifica per la reazione (E), in barn o unità 10-24 cm2 ;
b) La densità atomica nt del material target 𝑛𝑡 =𝜌
𝐴∙ 𝑁𝐴 (cm-3)
c) Livello del flusso neutronico (E), in cm-2s-1
d) La costante di decadimento = ln(2)/T1/2
𝑁𝑟 =1 − 𝑒−𝜆𝑡
𝜆
𝐸𝑚𝑖𝑛
𝐸𝑚𝑎𝑥
𝑛𝑡 ∙ 𝜙(𝐸) ∙ 𝜎(𝐸)𝑑𝐸
Dopo un determinato periodo di tempo si ottiene la
saturazione nella produzione di radionuclidi,
chiamata equilibrio secolare. L'irradiazione può
essere interrotta a causa della mancata produzione
di attività aggiuntive
J. Esposito, INFN Programma Aggiornamento Docenti 2019, (LNL 27.03.2019)
Target solido
target Gas/liquido
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LAboratorio di RAdionuclidi per la MEDicina
AXp
AY
n
Z
Z+1
Produzione di radionuclidi per irraggiamento con fasci di protoni
J. Esposito, INFN Programma Aggiornamento Docenti 2019, (LNL 27.03.2019)
Produzione = 64Ni(p,n)64Cu
Decadimento = + (17%), - (39%),
t1/2 = 12.701 h
Produzione = 68Zn(p,2p)67Cu
Decadimento = - (17%), (39%),
t1/2 = 2.6 d
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Cu-64 - Carcinoma prostatico
Positive lymph node
64Cu2+
18F-Choline
64Cu2+
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Scintigrafie prima (sx) e dopo (dx) la terapia con Cu-64
Cu-64 - Melanoma alla gamba sx
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