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I
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Puberdade precoce em meninos no estado da Bahia no período
de 1998-2013: aspectos clínicos e diagnósticos
Thiara Pereira Prates
Salvador (Bahia)
Fevereiro, 2014
II
UFBA/SIBI/Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira
Prates, Thiara Pereira P912 Puberdade precoce em meninos no estado da Bahia no período de 1998-2003: aspectos clínicos e diagnósticos / Thiara Pereira Prates. Salvador: TP, Prates, 2014. VIII; 33 fls. [tab., graf.]
Anexos. Orientador: Prof. Dr. Luis Fernando Fernandes Adan. Monografia (Conclusão de Curso) Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina da Bahia, Salvador, 2013.
1.Puberdade. 2. Puberdade precoce central. 3. Gonadotrofinas. 4. Agonista do hormônio liberador de gonadotrofina. I. Adan, Luis Fernando Fernandes.
II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. III. Título. CDU - 616.692
III
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Puberdade precoce em meninos no estado da Bahia no período
de 1998-2013: aspectos clínicos e diagnósticos
Thiara Pereira Prates
Professor orientador: Luís Fernando Fernandes Adan
Monografia de Conclusão do Componente
Curricular MED-B60/2013.2, como pré-
requisito obrigatório e parcial para conclusão
do curso médico da Faculdade de Medicina da
Bahia da Universidade Federal da Bahia,
apresentada ao Colegiado do Curso de
Graduação em Medicina.
Salvador (Bahia)
Fevereiro, 2014
IV
Monografia: Puberdade precoce em meninos no estado da Bahia no período de 1998-
2013: aspetos clínicos e diagnósticos, de Thiara Pereira Prates.
Professor orientador: Luís Fernando Fernandes Adan
COMISSÃO REVISORA:
Luís Fernando Fernandes Adan (Presidente), Professor Adjunto do Departamento de
Pediatria da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Alcina Maria Vinhaes Bittencourt, Professora Adjunta do Departamento de Medicina
Interna e Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da
Bahia.
Ubirajara de Oliveira Barroso Júnior, Professor Adjunto do Departamento de Cirurgia
Experimental e Especialidades Cirúrgicas da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia.
Juliana Almeida Silva, Doutoranda do Curso de Doutorado do Programa de Pós graduação
em Ciências da Saúde (PPgCS) da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal
da Bahia.
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada
pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no VI
Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA,
com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de
Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em
___ de _____________ de 2014.
V
A mente que se abre a uma nova idéia jamais voltará ao seu
tamanho original. (Albert Einstein)
VI
Aos Meus Pais, Astéria e José
Carlos
VII
EQUIPE Thiara Pereira Prates, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Endereço para contato:
Avenida Princesa Leopoldina, 68, apto 701, bairro Graça – 40150-080 Salvador, Bahia,
Brasil. Correio-e: thiara.prates@hotmail.com.
Luís Fernando Fernandes Adan, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA;
Ana Cláudia Couto Santos da Silva, CEDEBA, SESAB, Bahia
Ana Paula Fontes Leite, Estudante de Medicina (FMB-UFBA), do Programa Jovens Talentos
para a Ciência
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)
SECRETARIA DE SAÚDE DO ESTADO DA BAHIA
Centro de Diabetes e Endocrinologia do Estado da Bahia (CEDEBA)
FONTES DE FINANCIAMENTO
1. Recursos próprios.
VIII
AGRADECIMENTOS
A Deus, que diariamente me convida à luta, e me mune de força para vencer todas as
batalhas;
A Luís Fernando Fernandes Adan, meu professor orientador, por guiar-me pelos caminhos
da pesquisa científica com tamanha dedicação;
À Drª Ana Cláudia Couto Santos da Silva, por sua contribuição para a materialização desse
trabalho;
À Drª Katia Kruschewsky, Drª Jamile Neves e a José Maurício de Souza, funcionários do
Centro de Diabetes e Endocrinologia do Estado da Bahia, CEDEBA, pelo auxílio na busca
dos prontuários;
À colega de curso Ana Paula Fontes Leite, parceira na coleta de dados;
Aos colegas de turma, pelo companheirismo de sempre.
1
ÍNDICE
ÍNDICE DE ABREVIATURAS 2
ÍNDICE DE TABELA, GRÁFICO E FLUXOGRAMA 3
I. RESUMO 4
II. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA 5
III. OBJETIVOS 11
IV. METODOLOGIA 12
V. RESULTADOS 15
V.1. Características epidemiológicas 15
V.2. Características clínicas 16
V.3. Tratamento com análogo de GnRH (GnRHa) 20
VI. DISCUSSÃO 21
VII. CONCLUSÕES 25
VIII. SUMARY 26
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 27
X. ANEXOS 30
X.1. Estágios puberais de Tanner para o sexo masculino 30
X.2. Ficha de coleta de dados 31
X.3. Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Diabetes e
Endocrinologia do Estado da Bahia
34
2
ÍNDICE DE ABREVIATURAS
PP Puberdade precoce
PPC Puberdade precococe central
PPCI Puberdade precoce central idiopática
PPCO Puberdade precoce central orgânica
GnRH Hormônio liberador de gonadotrofina
GnRHa Agonista do hormônio liberador de gonadotrofina
FSH Hormônio folículo estimulante
LH Hormônio luteinizante
RM Região Metropolitana
3
ÍNDICE DE TABELA, GRÁFICO E FLUXOGRAMA
TABELAS
TABELA I. Estaturas materna, paterna e alvo de meninos com puberdade precoce
na Bahia 15
TABELA II. Características clínicas de meninos ao diagnóstico de puberdade
precoce na Bahia 16
TABELA III. Características clínicas em consulta imediatamente anterior ao
início do tratamento de meninos com puberdade precoce 17
TABELA IV. Características clínicas de meninos com puberdade precoce,
segundo o grupo racial 17
TABELA V. Características clínicas ao diagnóstico de puberdade precoce, de
acordo com a etiologia da puberdade precoce 18
TABELA VI. Características clínicas em consulta imediatamente anterior ao
início do tratamento de meninos com puberdade precoce, de acordo com a
etiologia
19
GRÁFICOS
GRÁFICO I. Variação dos níveis de gonadotrofina plasmática durante o
desenvolvimento pré-natal e pós-natal 6
GRÁFICO II. Gráfico de dispersão mostrando idade ao início da puberdade, de
acordo com a etiologia da puberdade precoce 19
GRÁFICO III. Frequência relativa de pacientes de acordo com o análogo de
GnRH utilizado no tratamento de de meninos com puberdade precoce, na Bahia 20
FLUXOGRAMA
FLUXOGRAMA I. Fluxograma de seleção de casos 14
4
I. RESUMO
A puberdade precoce (PP) é definida como o desenvolvimento puberal antes dos oito anos em
meninas e dos nove anos em meninos; em 80% dos casos é dependente de gonadotrofinas, ou
seja, trata-se de puberdade precoce central, (PPC). O presente estudo, de corte longitudinal,
analisou, retrospectivamente, os dados de prontuários de 43 pacientes masculinos com
diagnóstico de PPC, tratados com análogo de GnRH (GnRHa), através do Programa de
Medicamentos de Alto Custo no estado da Bahia, com o objetivo de descrever suas
características demográficas e clínicas. Houve predomínio do grupo racial não-branco
(59,1%) e de pacientes residentes em Salvador e Região Metropolitana (RM) (53,5%). Não
houve diferença estatisticamente significante de tempo decorrido entre o aparecimento dos
sinais clínicos e a primeira consulta, segundo o local de origem ou da idade ao início da
puberdade precoce, segundo o grupo racial. A puberdade iniciou-se aos 6,2 ± 3,2 anos,
enquanto a primeira avaliação ocorreu aos 7,6 ± 3,9 anos. Ao início do tratamento, os
pacientes apresentavam idade cronológica de 8,0 ± 3,4 e idade óssea de 10,2 ± 3,9 anos. Em
sete casos (16,3%), foram relatados antecedentes familiais de PP. A freqüência de PPC
idiopática (PPCI) e orgânica (PPCO), foi respectivamente de 74,4% (n=32) e 25,6 % (n=11) e
a média de idade de surgimento da puberdade foi estatisticamente diferente entre esses dois
grupos (7,2 ± 2,7 anos e 3,3 ± 1,1 anos, respectivamente). Esses resultados são similares aos
encontrados na população do sexo feminino tratada com GnRHa na Bahia, na qual também há
maior prevalência da raça não-branca e de pacientes da capital e RM. Globalmente, a
proporção de pacientes com PPCO e PPCI corresponde ao descrito na literatura mundial
Palavras chaves: 1. Puberdade; 2. Puberdade Precoce (PP); 3. Gonadotrofinas; 4. Agonista
do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHa)
5
II. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
A puberdade é o processo de maturação biológica, resultante de alterações hormonais
que levam ao desenvolvimento de caracteres sexuais secundários, aceleração da velocidade de
crescimento e aquisição da capacidade reprodutiva (Parente et al., 2003). Seu controle é
influenciado por fatores genéticos, nutricionais, raciais, sócio-econômicos e aqueles
associados a doenças crônicas (Setian & Damiani, 1979).
O desenvolvimento puberal normal depende da integridade do eixo hipotálamo-
hipofisário-gonadal, o qual secreta, respectivamente, o hormônio liberador de gonadotrofinas
(GnRH), as gonadotrofinas (LH e FSH) e os esteróides sexuais (Brämswig & Dübbers,
2009). O GnRH é um decapeptídeo, de secreção pulsátil, originado no núcleo arqueado e na
área pré-óptica do hipotálamo. Os mecanismos que originam o pulso de GnRH ainda não são
completamente entendidos, entretanto sabe-se que a secreção pulsátil é uma propriedade
intrínseca dos neurônios secretores de GnRH (Martinez et al., 1992). Essa pulsatilidade na
secreção de GnRH é fundamental para a manutenção de níveis adequados de gonadotrofinas e
quando ocorre de forma contínua, pode levar a níveis reduzidos de FSH e LH, culminando,
por exemplo, em redução da fertilidade (Plant, 2002). A síntese e a secreção de
gonadotrofinas ocorre na hipófise anterior, mediante estímulo do GnRH. O LH e o FSH se
ligam a receptores nas gônadas, promovendo gametogênese e síntese de esteróides sexuais,
responsáveis pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários.
Durante a vida fetal, o GnRH e as gonadotrofinas são secretadas até atingir um pico no
meio da gestação e depois diminuem, gradualmente, até o parto. Nos primeiro meses de vida,
há aumento transitório de LH e FSH, provavelmente, devido à remoção dos esteróides sexuais
placentários e à tentativa de manter o equilíbrio através de feedback negativo. Após esse
período, o eixo hipotálamo-hipofisário gonadal entra em quiescência, afim de evitar o
6
desenvolvimento precoce de caracteres sexuais secundários. (Plant, 2002). Com o início da
puberdade, o eixo se reativa secretanto GnRH, LH, FSH e esteroides sexuais (Gráfico I).
Embora as concentrações séricas de GnRH e gonadotrofinas sejam baixas durante a segunda
infância, estudos realizados na última década, mostram que a transição entre a secreção
quiescente de GnRH para a secreção ativa desse hormônio na adolescência não é abrupta, mas
que os neurônios hipotalâmicos sintetizam e secretam GnRH ativamente durante a infância
(Palmert & Boepple, 2001).
O mecanismo neuroendócrino responsável pelo desencadeamento da puberdade não
está totalmente esclarecido, mas estudos sugerem que substâncias com ações estimulatórias
ou inibitórias possam estar envolvidas no processo. Acredita-se que o ínicio da puberdade é
devido à remoção de fatores inibitórios como o ácido gama-aminobutírico (GABA), que
exerce o controle da secreção de GnRH durante o período pre-puberal. Dentre os fatores
estimulantes está o glutamato, maior neurotransmissor excitatório, que atua levando a
GRÁFICO I. Variação dos níveis de gonadotrofina plasmática durante o
desenvolvimento pré-natal e pós-natal. Reproduzido de Delemarre-van de Waal,
Regulation of Puerty, 2002
7
liberação de GnRH. Fatores de crescimento como os fatores de crescimento transformantes α
e β (TGF α e TGF β) e as IGF’s (insulin-like growth factors) também tem um papel
regulador da puberdade (Delemarre-van 2002 e Santos et al., 2003).
Para se avaliar os estágios do desenvolvimento puberal são usados os padrões
descritos por J. M. Tanner, que avaliam as mamas e genitais masculinos quanto a
características, tamanho e forma, e os pelos pubianos por suas características, quantidade e
distribuição (Tanner & Marshall, 1970). O primeiro sinal de puberdade em meninas costuma
ser o surgimento do botão mamário (telarca), seguido pelo desenvolvimento de pelos
pubianos (pubarca), aumento do volume uterino e desenvolvimento de folículos ovarianos; o
processo culmina com a menarca, em média dois anos após o aparecimento dos caracteres
sexuais secundários. Já nos meninos, o desenvolvimento puberal se inicia com o aumento do
volume testicular e segue-se com o escurecimento da bolsa escrotal, aparecimento de pelos
pubianos, aumento do comprimento e diâmetro do pênis, mudança no timbre da voz, ente
outras alterações que fazem parte do processo de virilização (Brämswig & Dübbers, 2009).
Seguno Lazar et al. (2001), nos meninos, o aumento do volume testicular (Tanner 2) se
inicia, em média, aos 11,7 anos (± 1,3) e progride para o estágio Tanner 3 aos 13,2 anos (±
0,8). Essa transição leva 1,5 ano e o desenvolvimento puberal completo dura de 3,5 a 4 anos.
Os pelos pubianos, geralmente, são o primeiro sinal visível da puberdade no sexo masculino e
aparecem 18 a 24 meses após o início do aumento testicular (Anexo I).
Quando o desenvolvimento puberal se inicia antes dos 8 anos em meninas e dos 9 anos
em meninos, é considerado precoce podendo evoluir para uma forma rapidamente progressiva
dos caracteres sexuais secundários, maturação óssea com fechamento das cartilagens de
crescimento, redução da estatura final e distúrbios psicossociais, relacionados ao descompasso
entre o desenvolvimento físico e a imaturidade emocional (Berboroglu, 2009). Entretanto, o
desenvolvimento isolado das mamas (telarca precoce) ou dos pelos pubianos (pubarca
8
precoce), na grande maioria dos casos, é considerado variação normal da puberdade
(Brämswig & Dübbers, 2009). A condição em que a puberdade ocorre em idade adequada,
mas pode ser patológica devido à rápida progressão dos caracteres sexuais e do crescimento é
conhecida como puberdade acelerada e pode resultar em baixa estatura na vida adulta. Por
outro lado, a puberdade pode se iniciar em idades mais precoces e evoluir de forma lenta,
completando-se em idade adequada e permitindo um crescimento também adequado.
(Damiani, 2002)
Em 80% dos casos, a puberdade precoce é dependente de gonadotrofinas (puberdade
precoce central, PPC) e nos demais casos é considerada independente de gonadotrofinas
(pseudo-puberdade precoce ou puberdade precoce periférica). A PPC é causada pela
maturação precoce do eixo hipotálamo-hipófisário-gonadal e é em tudo semelhante à
puberdade normal, sendo cinco a dez vezes mais prevalentes em meninas que em meninos
(Carel & Léger, 2008). A puberdade precoce associada a uma lesão no sistema nervoso
central é denominada “orgânica”, entretanto quando exames de imagem como tomografia
computadorizada e ressonância magnética não revelam alterações patológicas centrais, a PPC
é dita idiopática. É o que ocorre no sexo feminino em mais de 80% dos casos (Brämswig &
Dübbers, 2009). Esta situação é bem distinta no sexo masculino, no qual se estima que em
torno de 50% dos casos pode-se identificar uma lesão orgânica, comumente tumoral, à origem
do quadro.
O diagnóstico de PPC envolve critérios clínicos, tais como início e progressão das
características sexuais secundárias e velocidade de crescimento, que costuma estar aumentada
para a faixa etária. (Santos et al., 2003).Os exames laboratoriais também contribuem no
diagóstico. A elevação da testosterona em meninos é um achado útil na avaliação da PP,
enquanto o estradiol é de valor limitado, já que metade das meninas com PPC mostra estradiol
em níveis pré-puberais (Partsch et al., 2002). A dosagem de gonadotrofinas é importante para
9
identificação do mecanismo gerador do processo e da evolução do mesmo, entretanto, o teste
considerado como “padrão-ouro” para a avaliação do eixo é o estímulo com GnRH, no qual
são administrados 100μg de GnRH via endovenosa com aferições de LH e FSH 0, 30 e 60
minutos após a administração. É importante ressaltar os valores obtidos nessa avaliação
variam de acordo com o método utilizado. Para o diagnóstico, também devem ser realizados
exames de imagem, como radiografia de mãos e punhos, para avaliação do avanço da idade
óssea, que sendo superior a dois anos, é um dos critérios de maior peso na decisão terapêutica.
A realização de exame de imagem para identificação do processo expansivo intracraniano ou
outra lesão central é imperativo para o sexo masculino e desejável para o sexo feminino.
O medicamento padrão para o tratamento de PPC é o agonista de longa duração do
hormônio liberador de gonadotrofina (GnRHa), que suprime o eixo hipotálamo-hipofisário-
gonadal através da dissensibilização e down regulation do receptor de GnRH (Berboroglu,
2009). Estudos não comparativos longitudinais sugerem que o tratamento promove a
regressão das características sexuais secundárias, diminuição da velocidade de crescimento,
regressão dos valores de gonadotrofinas para níveis pré-puberais e estabilização da idade
óssea. O tratamento é realizado desde o diagnóstico até a idade cronológica tida como normal
para o desenvolvimento da puberdade (Parente et al., 2003), embora não haja consenso sobre
este ponto. Em garotos, a indicação para o uso de agonistas de GnRH se baseia,
principalmente, na idade de início da puberdade. Entretanto, Lazar e cols. propõem que a
velocidade do desenvolvimento puberal também seja utilizada como critério para a
administração do medicamento, já que em pacientes com puberdade precoce de curso lento, o
desenvolvimento sexual progride vagarosamente, sem prejuízos na estatura final.(Lazar et al.,
2001)
Devido à maior prevalência de PPC em meninas, há uma escassez de estudos sobre
essa patologia no sexo masculino, mesmo na literatura internacional, sobretudo no que se
10
refere à progressão dessa puberdade e os efeitos sobre a estatura final decorrentes do
tratamento frenador da puberdade. Quando encontrados, normalmente se referem a pequenas
séries.
No estado da Bahia, o tratamento da PPC faz parte do Programa de Medicamentos de
Alto Custo do Ministério da Saúde e é gerenciado regionalmente pela Secretaria de Saúde do
Estado (SESAB) através do CEDEBA (Centro de Diabetes e Endocrinologia do Estado da
Bahia), desde 1998. Estudos relacionados à puberdade precoce em meninas no estado da
Bahia já foram publicados na literatura científica nacional (Aguiar et al., 2005) e internacional
(Aguiar et al., 2006), sendo de suma importância, no momento, o levantamento de dados
dessa patologia no sexo masculino. O interesse nessa população acompanhada na SESAB
reside basicamente em dois pontos:
1. Poucos Serviços detêm uma amostra tão significativa em termos numéricos, já que
quase a totalidade dos pacientes tratados no estado busca o Serviço Público para
obter a medicação;
2. Poucos Serviços possuem dados sistematicamente obtidos a cada seis meses de cada
paciente incluído no programa, que envolvem desde o diagnóstico clínico e
laboratorial até a finalização do tratamento.
11
III. OBJETIVOS
III.1. Geral
Descrever as características demográficas e clínicas de crianças do sexo masculino
tratadas por puberdade precoce central no estado da Bahia no período de 1998 a 2013.
III.2. Específicos
1. Traçar o perfil demográfico dos meninos com PPC na Bahia;
2. Avaliar as características clínicas relacionadas ao aparecimento dos sinais
puberais e à rapidez da sua progressão;
3. Avaliar a existência de diferenças entre as características clínicas nas formas
idiopática e orgânica;
4. Avaliar o tempo decorrido entre o aparecimento dos sinais e a primeira consulta
entre pacientes da região metropolitana de Salvador e interior do estado da Bahia;
5. Comparar as características demográficas e clínicas desta amostra com aquelas
descritas em outras populações.
12
IV. METODOLOGIA
Trata-se de estudo de corte longitudinal, no qual foram analisados, retrospectivamente,
os dados de prontuários de 43 pacientes masculinos com diagnóstico de puberdade precoce
central, tratados com GnRHa, através do Programa de Medicamentos de Alto Custo, entre
dezembro de 1998 e maio de 2013, no estado da Bahia. Um total de 134 pacientes do sexo
masculino foram tratados com GnRHa na instituição durante o referido período.
A coleta de dados foi feita através de ficha específica, na qual constaram as seguintes
variáveis: grupo racial, classificado - de acordo com foto presente no prontuário - como
branco ou não-branco; local de procedência, Salvador e Região Metropolitana ou interior da
Bahia; história familial de puberdade precoce e grau de parentesco; estatura paterna; estatura e
idade da menarca materna; estatura alvo; antecedentes patológicos relacionados ao
desencadeamento da puberdade; idade cronológica ao aumento do volume testicular e ao
surgimento da pubarca, recordadas pelos pais; tempo decorrido entre o aparecimento dos
sinais e a primeira consulta; picos de LH e FSH; testosterona; índice de massa corpórea
(IMC), estatura, idade cronológica e óssea ao início e término do tratamento, exames
complementares realizados e medicação usada. (Anexo II).
IV.1 Critérios de inclusão e de exclusão
IV.1.1 Critérios de inclusão:
Foram incluídas todas as crianças do sexo masculino com:
1) Aumento do volume testicular antes dos 9 anos;
13
2) Pubarca antes do 10 anos com aumento do volume testicular não confirmado antes
dos 9 anos, considerando-se que o crescimento testicular nem sempre é notado e
que a pubarca, sinal que geralmente leva à procura do atendimento médico,
costuma aparecer 18-24 meses após o aumento testicular.
IV.1.2 Critérios de exclusão:
Foram excluídos os casos puberdade precoce periférica antecedendo a PPC (n=12),
puberdade avançada ou acelerada (n= 48), casos de deficiência de GH tratados tardiamente e
com puberdade normal em curso (n=21), aqueles com diagnóstico etiológico não confirmado
(n=2), e os que iniciaram o tratamento em outra instituição que não o CEDEBA (n=3), além
de prontuários não encontrados (n=5).(Fluxograma I)
IV.2 Análise estatística:
A análise descritiva foi feita, sendo as variáveis contínuas expressas em média ±
desvio-padrão e as categóricas em freqüências e proporções. O teste T de Student foi utilizado
para testar associações. O SPSS versão 20.0 foi utilizado para os cálculo. P < 0,05 foi definido
como estatisticamente significante.
14
IV.3. Aspectos éticos
O projeto deste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de
Diabetes e Endocrinologia do Estado da Bahia – CEDEBA. (Anexo III).
FLUXOGRAMA I: Fluxograma de seleção de casos.
15
V. RESULTADOS
IV.1 Características epidemiológicas:
A amostra foi composta por 43 pacientes dos grupos raciais branco (n=16, 41%) e
não-branco (n=23, 59%). Em quatro casos essa informação não estava disponível. Os
pacientes residiam em Salvador e Região Metropolitana (RM) (n=23, 53,5%) e cidades do
interior da Bahia (n=20, 46,5%).
A história familial de puberdade precoce estava ausente na maioria dos casos (n=35,
81,4%). Em um dos prontuários não havia essa informação, pois o paciente era filho de pais
adotivos. Nos sete demais (16,3%), havia relato de antecedentes familiais relacionados a PP,
quatro envolvendo mãe e os outros três, irmão, pai e prima. A idade da menarca materna foi
informada em 35 casos (81,4%), sendo que nos quatro casos de puberdade familial materna, a
menarca ocorreu mais cedo quando comparada aos demais casos de puberdade familial e não
familial (9,5 ± 0,6 anos e 12,6 ±1,5 anos, respectivamente; (p < 0,001).
A estatura alvo dos pacientes, calculada a partir das estaturas maternas e paternas, foi
172, 4 ± 4,9 cm (162,5 – 185,0 cm) (Tabela I) Esse dado estava ausente em dois casos, um
cuja estatura materna não foi informada e outro, filho de pais adotivos
Variáveis (cm) N Média DP Mínimo Máximo Variação
Estatura materna
42
160,5
±6,9
145,0
180,0
35,0
Estatura paterna
Estatura alvo
41
41
171,9
172,4
±6,7
±4,9
160,0
162,5
184,0
185,0
24,0
22,5
TABELA I. Estaturas materna, paterna e alvo de meninos com puberdade precoce na Bahia.
16
IV.2 Características Clínicas
A primeira consulta ocorreu aos 7,6 ± 3,9 anos, e nesta a pubarca estava presente em
41 meninos (95,3%) e surgira aos 6,4 ± 3,1 anos. Em um caso esse dado não estava presente e
em outro, não foi possível determinar a idade de início. Em 32 meninos ( 74,4%), o aumento
do volume testicular estava presente nesta ocasião, tendo se iniciado aos 6,2 ± 3,3 anos. Em
cinco casos, a idade do aumento do volume testicular não foi precisada, apesar deste ter se
iniciado antes dos nove anos, em quatro casos não foi notada e em outros dois, não constava
nenhum registro (Tabela II).
Variáveis
(anos)
N Média DP Mínimo Máximo Variação
Idade de início da puberdade
Idade de aumento do volume
testicular
43
32
6,2
6,2
3,2
3,3
0,5
0,5
10
9
9,5
8,5
Idade de aparecimento da
pubarca
41
6,4
3,1
0,5
10
9,5
Idade da primeira consulta
43
7,6
3,9
1,2
11,8
10,6
Tempo decorrido entre o
aparecimento dos
sinaisclínicos e a primeira
consulta
43
1,6
0,9
0,1
0,4
3,9
O tempo decorrido entre o aparecimento dos sinais e a primeira consulta foi 1,6 ± 0,9
ano, não havendo diferença quando comparados pacientes oriundos da capital e região
metropolitana (n=23) ou do interior do estado (n=20) com respectivamente 1,3 ±1,0 e 1,4 ±
0,9 ano (p = 0,84).
TABELA II. Características clínicas de meninos ao diagnóstico de puberdade precoce na
Bahia.
17
O início do tratamento ocorreu aos 8,2 ± 3,3 anos. Nesse período os meninos
apresentavam idade óssea de 10,0 ± 3,9 anos ( n=35), volume testicular de 8,4 ± 3,6 cm3
(n=21), estatura 2,1 ± 1,8 DP ( n=39) e peso 3,0 ± 2,3 DP ( n=42); em diversos prontuários as
informações sobre essas variáveis não estavam disponíveis (Tabela III). Dados relativos ao
estadiamento puberal estavam presentes em 39 prontuários (90,7%) nos quais constavam 16
pacientes em P2 (41%), 16 em P3 (41%), seis em P4 (14%) e um em P5 (2,6%).
Não houve diferença na idade de surgimento dos sinais de puberdade em função do
grupo racial, nem de dados relativos a peso e estatura no início do tratamento (Tabela IV).
Variáveis N Média DP Mínimo Máximo Variação
Idade Cronológica (anos) 43 8,0 ±3,4 1,2 12,2 11,0
Idade Óssea (anos) 42 10,2 ±3,9 1,5 13,5 12,0
Avanço da idade óssea (anos) 42 2,0 1,56 -0,8 7 7,8
Volume testicular (cm3) 21 8,4 ±3,6 3,0 15,0 12,0
Estatura (DP) 39 2,1 ±1,8 -1,1 6,0 7,1
Peso (DP) 42 3,0 ±2,3 -0,6 9,0 9,7
Variáveis Brancos
Média (n)
Não Brancos
Média (n)
P
No momento do diagnóstico:
6,3 ± 3,7 10
5,6 ± 3,4 19
0,625 Idade do aumento do volume testicular (anos)
Idade da Pubarca (anos) 6,7 ± 3,3 15 5,9 ± 3,1 22 0,463
Na consulta imediatamente anterior ao
início do tratamento
Estatura (DP) 1,8 ± 1,9 14 2,4 ± 1,7 22 0,601
Peso (DP) 2,7 ± 2,6 15 2,8 ± 1,7 22 0,823
TABELA III. Características clínicas em consulta imediatamente anterior ao início do
tratamento de meninos com puberdade precoce.
TABELA IV. Características clínicas de meninos com puberdade precoce, segundo o
grupo racial.
18
Dos pacientes avaliados, 32 (74,4%) tinham diagnóstico de PPCI, enquanto 11
(25,6%) foram diagnosticados como PPCO. As patologias relacionadas à PPCO foram:
hamartoma hipotalâmico (n=3) astrocitoma pilocítico (n=3) hidrocefalia (n=2)
encefalomalácia (n=1), paralisia cerebral (n=1) e formação expansiva no sistema nervoso
central não especificada (n=1). Dos pacientes com PPCI, um apresentou um microadenoma
hipofisário à ressonância magnética do hipófise, entretanto esse adenoma não era produtor de
hormônios relacionados à puberdade, sendo considerado, portanto, um incidentaloma.
Observou-se diferença estatisticamente significante no que se refere as idades de
aumento do volume testicular e ao surgimento da pubarca, ambas mais precoces em pacientes
com PPCO (p = 0,061 e p < 0,001, respectivamente), quando comparados àqueles com PPCI
(Tabela V). O tempo decorrido entre o aparecimento desses sinais e a primeira consulta foi
similar nos dois grupos.
O Gráfico II, mostra a idade de aparecimento da PP de acordo com o diagnóstico,
evidenciando que o seu desenvolvimento antes do seis anos está relacioando a um maior risco
de PPCO. Na amostra, 81,8% (n=9) dos pacientes com PPCO começaram a puberdade antes
Variáveis
(anos)
PPCI
Média (n)
PPCO
Média (n)
P
Início da puberdade 7,2 ± 2,7 32 3,3 ± 1,1 11 <0,001
Idade de aumento do volume testicular 6,1 ± 3,7 23 3,0 ± 2,7 9 0,061
Idade de aparecimento da pubarca 7,3 ± 2,6 32 3,2 ± 2,8 9 <0,001
Idade da primeira consulta 8,7 ± 2,8 32 4,5 ± 2,6 11 <0,001
Tempo decorrido dos sinais e a primeira
consulta
1,4 ± 1,0 32 1,2 ± 0,6 11 0,462
TABELA V. Características clínicas ao diagnóstico de puberdade precoce, de acordo
com a etiologia da puberdade precoce.
19
dos seis anos, enquanto apenas 15,6% (n=5) dos casos de PPCI iniciaram a puberdade antes
dos seis anos.
A idade da primeira consulta e as idades cronológicas e ósseas ao início do tratamento
também diferiram quando os dois grupos forma comparados, entretanto a estatura, peso e
volume testicular não apresentaram diferença entre os dois grupos (Tabela VI).
Variáveis PPCI
Média (n)
PPCO
Média (n)
P
Idade cronológica (anos) 9,1 ± 2,8 32 4,7 ± 2,8 11 <0,001
Idade óssea (anos) 11,4 ± 3,3 32 6,2 ± 3,1 10 <0,001
Avanço na idade óssea (anos) 2,3 ± 1,6 32 1,2 ± 1,1 10 0,066
Estatura (DP) 1,9 ± 1,6 31 2,8 ± 2,5 8 0,192
Peso (DP) 11,3 ± 49,4 32 3,9 ± 3,3 11 0,637
Volume testicular (cm3) 8,7 ± 3,7 16 7,4 ± 3,0 5 0,494
GRÁFICO II. Gráfico de dispersão mostrando idade ao início da puberdade, de acordo com
a etiologia.
TABELA VI. Características clínicas em consulta imediatamente anterior ao início do
tratamento de meninos com puberdade precoce, de acordo com a etiologia.
20
4.3 Tratamento com análogo de GnRH (GnRHa)
Os pacientes tratados com GnRHa receberam acetato de leuprolida 3,75 mg (n=13,
30,2%), e 11,25 mg (n=4, 9,3%) e acetato de goserelina 3,6 mg (n=15, 34,9%) e 10,8 mg
(n=11, 25,6%) (Gráfico III). Dos casos analisados, 20 pacientes concluíram o tratamento que
teve duração de 3,0 ± 2,3 anos; 15 pacientes ainda estavam em tratamento há 1,7 ± 1,5 anos
até o fim da coleta de dados e oito pacientes interromperam o tratamento.
GRÁFICO III. Frequência relativa de pacientes de acordo com o análogo de GnRH utilizado
no tratamento de de meninos com puberdade precoce, na Bahia.
21
VI. DISCUSSÃO
O presente estudo avalia o perfil demográfico e clínico dos meninos com PPC tratados
com GnRHa no estado da Bahia. Trabalhos com esse mesmo objetivo já foram realizados no
sexo feminino por Aguiar et a.l (2005), que descreveram o perfil de 175 meninas com PPCI,
tratadadas com GnRHa. Aguiar et al. encontraram um predomínio do grupo racial não-branco
(84,5%) em relação ao branco (10,9%) e uma maior prevalência de pacientes oriundos de
Salvador e RM (64%) em relação ao interior. Entretanto, o perfil encontrado no presente
estudo, corresponde a 59% de não-brancos e 41% de brancos e em relação ao local de
origem, 53% dos garotos são oriundos de Salvador e RM e os demais, provenientes do interior
do estado. Este dado sugere que houve interiorização do programa em decorrência do mesmo
se estender por várias regiões do estado da Bahia
Assim como apontado por Aguiar et al., não houve relação entre o início mais precoce
dos caracteres sexuais secundários e o grupo racial. Esse achado vai de encontro ao o estudo
de Herman-Giddens et al. (2012) que, analisando 4131 meninos norte americanos,
perceberam que os garotos negros evoluem dos estágios 2 para 4 de Tanner mais
precocemente que os brancos. Entretanto, como o Brasil é um país de grande miscigenação,
esse fator pode ser determinante para explicar os achados descritos.
A idade de aparecimento da puberdade ocorreu, em média, aos 6,2 anos. Esse
resultado foi similiar ao encontrado por Sanctis et al. (2000), que em estudo restrospectivo
com 45 garotos diagnosticados com PPC na Itália, encontrou uma média de 6,6 anos ao início
da puberdade. Já Mul et al., em estudo com 26 garotos com PPC de três países distintos,
econtraram diferentes médias de idade de início da puberdade na Holanda (n=9, 7,1 anos),
Itália (n=11, 5,8 anos) e França (n=6, 6,3 anos). As diferentes idades de início da puberdade
encontradas por esses estudos podem ser justificadas, dentre outros motivos, pelas diferentes
22
proporções de PPCI e PPCO nas amostras de cada trabalho, pois, assim como descrito por
Chemaitilly et al. (2001) em estudo com 26 garotos, meninos diagnosticados com PPCO
tendem a iniciar a puberdade mais precocemente em relação aos diagnosticados com PPCI. O
presente estudo afirma este dado, já que na população estudada o curso da puberdade ocorreu
aos 7,2 ± 2,7 anos para o grupo com PPCI e 3,3 ±1,1 anos para o grupo com PPCO
No presente estudo foi encontrado um tempo médio de um 1,6 anos entre o
aparecimento dos sinais e a procura por assistência médica, um pouco maior do que o
encontrado por Aguiar et al. (2005), 1,3 anos. Não houve diferença estatisticamente
significante entre os pacientes de Salvador e RM e do interior do estado, entretanto esse
período é bastante longo e pode refletir as dificuldades da população no acesso ao sistema de
saúde público, o que pode compromenter a estatura final dessas crianças.
A idade cronológica média dos garotos com PPC ao início do tratamento com GnRHa
encontrada neste estudo foi de 8,2 anos, semelhante ao encontrado por Rizzo et al. (2000) em
estudo com 12 garotos com PPC (9 PPCI e 3 PPCO), no qual a média observada foi 8,0 anos.
Nesse período a idade óssea era, em média, 10,15 anos, compatível com o encontrado por
Klein et al. (10,3 anos) e inferior ao encontrado por Tanaka et al. (12,5 anos).
Na primeira a avaliação realizada com os garotos com PPC, o aumento do volume
testicular estava presentes em 32 casos e ocorreu, em média aos 6,2 anos. Já a pubarca estava
presente em 41 casos, tendo surgido aos 6,4 anos. Marshal e Tanner (1970), em estudo que
avaliava as mudanças puberais em 228 garotos, observaram que a genitália se desenvolve
antes do aparecimento dos pelos pubianos. Portanto, a pubarca aparentemente isolada, que
ocorreu em nove garotos, sugere que, apesar de ser posterior ao aumento testicular, esta pode
ser o primeiro sinal do desenvolvimento puberal a ser notado pela criança e seus responsáveis.
No presente trabalho, 32 (74,4%) meninos tiveram diagnóstico de PPCI e 11 (25,6%)
foram diagnosticados com PPCO. Sanctis et al. (2000), em estudo restrospectivo com 45
23
garotos diagnosticados com PPC na Itália, Santics et al. (2000) observou que 60% dos
pacientes tinham puberdade precoce idiopática e 40% orgânica. Esse estudo também
demonstrou não haver correlação entre a idade cronológica no momento do diagnóstico e a
etiologia da PPC, ao contrário do presente trabalho, que revelou que a idade cronológica na
primeira consulta é estatisticamente diferente, quando categorizada segundo a etiologia (p <
0,001), sendo menor nos pacientes com PPCO. Efetivamente, ao se comparar a idade ao início
da puberdade, no presente estudo, observou-se que 81% dos pacientes com PPCO
apresentaram características sexuais secundárias antes dos 6 anos, enquanto que a prevalência
no grupo de PPCI foi de apenas 15%. Esse fato ocorre porque a PPCO pode ser secudária a
patologias congênitas do SNC, portanto, se manifestando de forma mais precoce. Além disso,
a presença de doença de base no SNC chama prontamente a atenção da família e do médico
para sinais precoces de puberdade, permitindo diagnosticar e iniciar o tratamento mais cedo.
Isso pode ser confirmado pelo menor avanço da idade óssea ao início do tratamento
encontrado nos pacientes com PPCO (1,2 ± 1,1 anos), quando comparados aos pacientes com
PPCI (2,3 ± 1,6 anos), mesmo sem significância estatística (p = 0,066).
O volume testicular ao início do tratamento, quando categorizado segundo a etiologia
da PPC, teve resultados semelhantes nesse estudo e nos trabalhos de SANCTIS et al., pois
ambos não encontraram associação entre essa variável e a etiologia da PPC. Entretanto, os
dados relativos ao volume testicular no início do tratamento estavam ausentes em um grande
número dos prontuários analisados, o que pode justificar a ausência de associação entre essa
variável e a etiologia da PPC.
Trivin et a.l, em estudo com 33 garotos com PPCO, encontram as seguintes lesões no
SNC: glioma óptico e astrocitoma (n=22, 6%), hamartoma (n=5, 26,3%), cisto aracnoideo
(n=4, 21,1%) e hidrocefalia (n=2, 10,5%). Os pacientes foram submetidos a exame de
imagem (tomografia ou ressonânica magnética da hipófise) a fim de identificar possíveis
24
lesões no SNC associadas à puberdade precoce. Os resultados destas mostraram que o
astrocitoma pilocítico e o hamartoma foram as duas principais patologias relacionadas a
PPCO, perfazendo, juntas, mais de 50% do total.
Apesar de coletados, os dados laboratoriais ao diagnóstico tais como picos de LH e
FSH e testosterona sérica não foram analisados no presente estudo, pois apresentavam
diferentes métodos de análise bioquímica. Outra limitação desse estudo se refere a perda de
dados devido ao não preenchimento adequado dos campos dos formulários de dispensação de
GnRHa e de continuação do tratamento. Esse fator foi limitante na força da associação entre
as variáveis.
25
VII. CONCLUSÕES
1) O perfil demográfico dos meninos com PCC na Bahia é semelhante ao encontrado nas
meninas, com predominância do grupo racial não-branco e de pacientes residentes em
Salvador e Região Metropolitana, ainda que seja evidenciada uma clara interiorização
do programa;
2) Nesta população não foi encontrada diferença quanto a idade do início puberal em
função do grupo racial;
3) O tempo decorrido de 1,7 anos entre o início dos sinais de puberdade e o diagnóstico
ainda é longo, indicando necessidade de maior esclarecimento da população sobre a
patologia e maior eficiência dos serviços de saúde na realização do diagnóstico;
4) Afirmando dados da literatura, a PPCO ocorre em idade mais precoce (3,3 anos) do
que a PPCI (7,2 anos). O início da puberdade aos seis anos foi fortemente indicativo
de PPCO (p,0,001) no presente estudo;
5) Astrocitoma e hamartoma foram as causas mais freqüentes de PPCO na população
estudada;
6) A frequência de 16% de puberdade precoce familial indica a necessidade de estudos
multicêntricos para a investigação de genes recentemente identificado à gênese de
puberdade precoce central.
26
VIII. SUMARY
Precocious puberty (PP) is defined as pubertal development before eight years in girls and
nine years in boys. In 80% of cases it is dependent on gonadotropins, situation knows as
Central Precocious Puberty (CPP). The present study, retrospectively analyzed the clinical
data of 43 male patients diagnosed with CPP and treated with GnRH analogues (GnRHa) ,
through the Drug Program High Cost of the state of Bahia with the aim of describing their
demographic and clinical characteristics. There was a predominance of non- white racial
group (59.1%) and patients from Salvador and the Metropolitan Region (RM) (53.5%). There
was no statistically significant difference in time between the onset of clinical signs and the
first visit, by place of origin or age at start of precocious puberty, according to racial group.
Puberty began at 6.2 ± 3.2 years, while the first evaluation was performed at 7.6 ± 3.9 years.
In the onset of treatment, patients had a chronological age of 8.0 ± 3.4 years and bone age of
10.2 ± 3.9 years. In seven cases (16.3%), familial history of PP were reported. The frequency
of idiopathic CPP (ICPP) and organic (OCPP), was respectively 74.4 % (n = 32) and 25.6 %
(n = 11) and the mean age of onset of puberty was statistically different between these two
groups (7.2 ± 2.7 years and 3.3 ± 1.1 years, respectively). These results are similar to those
found in girls treated with GnRHa in Bahia, where there was also a higher prevalence of non-
Caucasians and patients from the capital and it’s MR. Globally, the proportion of patients
with ICPP and OCPP is as described in the literature.
Key words: 1. Puberty; 2. Precocious Puberty (PP), 3. Gonadotropins; 4.Agonist of
gonadotropin-releasing hormone (GnRHa) .
27
IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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30
X. ANEXOS
X.1. Anexo I- Estágios puberais de Tanner para o sexo masculino
FONTE: http://enfermagemaartedocuidar.blogspot.com.br/2012/11/maturacao-sexual-
dos-adolescentes.html
31
X.2. Anexo II - Ficha de coleta de dados
Puberdade precoce em meninos na Bahia: aspectos clínicos e diagnósticos
IDENTIFICAÇÃO
Nº do Prontuário: Data de Nascimento:___/___/___
Sexo:
Endereço:
DADOS PESSOAIS
Aumento do volume testicular não sim Idade__________
Pubarca não sim Idade__________
Antecedentes familiares de puberdade precoce
não sim quem:_______________________________________
Antecedentes patológicos relacionados ao desencadeamento da puberdade:
não sim quais:________________________________________
Tempo decorrido entre o aparecimento dos sinais e a primeira consulta:__________
DADOS CLÍNICOS
Início do tratamento Fim do tratamento
Idade cronológica
Idade óssea
IMC
Estatura
32
DADOS LABORATORIAIS
Pico de LH:
Pico de FSH:
Testosterona:
RM de hipófise normal anormal não realizado
TC de hipófise ** normal anormal não realizado
Radioterapia não sim
33
Ficha de Acompanhamento
Data Idade Estatura Peso Estágio Puberal
(Tunner):
Idade Óssea LH FSH Testosterona
Consulta 1
Consulta 2
Consulta 3
Consulta 4
Consulta 5
Consulta 6
Consulta 7
Consulta 8
34
X.3. Anexo III - Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Diabetes e
Endocrinologia do Estado da Bahia
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