View
5
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
¿Qué aporta
Aflibercept en el
tratamiento del cáncer
colorrectal
metastásico?
Dra. Carmen Guillén Ponce
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
*GLOBOCAN 2012 (IARC) (10-02-2014)
● CCR es el más frecuente en España
● Incidencia estimada en 2014: 33.938 nuevos casos
● CCR es la segunda causa de mortalidad por cáncer
● CCR es una prioridad sanitaria de primer orden
Cueto C. et al. Journal of American colleage of surgery. Inpress 31-May-2011
Surgery
Surgery
Adjuvant Chemotherapy
65% Cured
Stage I Stage IIa Stage IIb Stage III Stage IV
15% 10% 35% 25% 15%
progresions
Metastatic
Treated 1L
Treated 2L
Treated 3L
91%
53%
34% BSC
1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 +
BSC
5-FU
Irinotecan
Capecitabina
Oxaliplatino
Cetuximab
Bevacizumab
Regorafenib
Aflibercept
Panitumumab Beneficio en supervivencia de 6 meses
a 24-30 meses
Braun MS, et al. Ther Adv Med Oncol. 2011;3:43-52.
Avances en el tratamiento del CCR metastásico
ANGIOGÉNESIS
1. Adapted from Hanahan. Cell. 2000;100:57–70.
EVADING APOPTOSIS
LIMITLESS REPLICATIVE POTENTIAL
SELF-SUFFICIENCY IN GROWTH
SIGNALS
INSENSITIVITY TO ANTI-GROWTH
SIGNALS SUSTAINED
ANGIOGENESIS METASTASIS
EL PROCESO CONTINUO DE LA CARCINOGÉNESIS
Apoptotic cell Tumor cell Normal cell Macrophage Drug-resistant tumor cell
1. Adapted from http://www.med.unibs.it/~airc/sandra/process.html. Accessed January 2011.
EXTRACELLULAR MATRIX
Hypoxia, acidosis activates hypoxia response genes (eg, VEGF-A)
Cytokines, chemokines and angiogenic enzymes
Proteolytic processing: Plasminogen, Prolactin, Procollagen XVIII, MMP-2
Proteolysis of ECM: MMPs, tPA, UPA, PAI,TIMPs
Integrins mediate ECM interactions
EC-specific growth factors: VEGFs A–D, placental growth factor (PlGF)
Regulates sprouting and branching: Dll4
Synthesis of new ECM: tenascin, type IV collagen, laminin
PEX
Angiostatin*
Thrombospondin
Troponin
Ang-1 Ang-2**
CXC-chemokines (eg, IP-10, PF4)
Recruitment of monocytes and leukocytes by chemokines promotes inflammation
TNFα
BLOOD VESSEL LUMEN
Low dose
High dose
Indirect-acting factors: TGF-α, TGF-β, aFGF, bFGF, PDGF, IL-8
TUMOR CELL
Data is equivocal for the role of these factors: *Endostatin, 16 KDa prolactin. **Ang-3, Ang-4. ? Binding partner for troponin on endothelial cells is unknown.
o VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF,
and their receptors VEGFR-1, VEGFR-2, and
VEGFR-3 are the major mediators of
angiogenesis¹.
o VEGF-A primarily interacts with VEGFR-1 and
VEGFR-2¹.
o VEGF-A binds to VEGFR-2 with the highest
relative affinity².
o PlGF and VEGF-B interact with VEGFR-1².
Thurston. Br J Cancer. 2008. 2. Brave. Angiogenesis. 2010;13:337–347. 1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154–165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 6152–6157c. 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190–196
VEGFR-2
P P
P P
Angiogenic Factors in Solid Tumors
Lymphangiogenic Factors
VEGF-B VEGF-A PIGF VEGF-D VEGF-C
VEGF
VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la
proliferación, supervivencia y
migración de las células endoteliales1
Está relacionado con la
supervivencia del vaso y su
vascularización3
VEGF-B
PIGF Actúa sobre los genes relacionados
con la angiogénesis, la proliferación y
la apoptosis2
1. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11
o El bloqueo mantenido de VEGF-A aumenta los niveles de PlGF y VEGF-B1.
o Niveles elevados de VEGF-B y PlGF se relacionan con mecanismos de escape a tratamientos anti-VEGF-A1.
o El bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PlGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva1.
Células tumorales
Mecanismos compensatorios
de resistencia al tratamiento
Crecimiento tumoral
independiente de VEGF-A
Bevacizumab
Sutinib
Sorafenib, etc..
Agentes anti-VEGF-A
Producción elevada
VEGF-A
PIGF
VEGF-B
Niveles elevados de PlGF y VEGF-B se relacionan con peor pronóstico
y resistencia al tratamiento
AFLIBERCEPT
Diseño de Aflibercept
o Proteína de fusión recombinante
humana de los principales
dominios de los receptores 1 y 2
del VEGF humano con el Fc de
una IgG humana¹.
o Está diseñada especialmente para
bloquear todas las isoformas de:
VEGF-A; VEGF-B y PLGF2. 1.Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:11393-11398.
2.Tew. Clin Cancer Res. 2010;16:358-366.
o Afinidad elevada -> se une al
VEGF-A y al PlGF con mayor fuerza
que los receptores naturales.
o Contiene secuencias de
aminoácidos humanas¹.
Actividad de Aflibercept en modelos xenográficos de CCR de 3 pacientes que habían progresado a bevacizumab
Tumor Volumes Over Time in Control Animals and Animals That Continue on Bevacizumab or Switch to Ziv-Aflibercept
Chiron et al. Poster presented at AACR-NCI-EORTC 2013
o El cambio o “switch” al
tratamiento con aflibercept
tras progresión a
bevacizumab, en modelos
PDX, mostró una mayor
respuesta tumoral que el
tratamiento continuo con
bevacizumab.
o Estos resultados preclínicos
son consistentes con los
observados en la clínica.
o 47 patients treated/7 dose levels explored1
DOSE LEVEL
NO. PATIENTS WITH DLT/ NO. TREATED
DOSE LIMITING TOXICITIES
(CYCLES 1 AND 2)
0.3 mg/kg 0/3 –
1.0 mg/kg 1/7 Grade 3 dysphonia and arthralgia
2.0 mg/kg 1/6 Grade 3 dyspnea
3.0 mg/kg 0/7 –
4.0 mg/kg 1/7 Grade 3 hypertension
5.0 mg/kg 0/4 –
7.0 mg/kg 2/13 Grade 3 hypertension Grade 2 rectal ulcer
o Less than 2 patients per dose level experienced DLT up to 5 mg/kg1
o DLTs have been generally manageable and reversible1
SAFETY PROFILE
o Hypertension
o Dysphonia
o Epistaxis
o Proteinuria
o Headache
o Musculoskeletal discomfort
o Fatigue o Hypertension and proteinuria are class effects of
VEGF/VEGFR inhibitors
o Majority of reported adverse events were mild to moderate in severity
o Adverse events are consistent with VEGF blockade
o 1. Lockhart, et al. J Clin Oncol. 2010;28:207-214.
Fase I en monoterapia en pacientes con tumores sólidos
ESTUDIO VELOUR
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
MUERTE
FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N)
ECOG PS (0 vs 1 vs 2)
Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en
oxaliplatino1,2
R 1:1
612 pts
614 pts
Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas
Placebo + FOLFIRI q 2 semanas
Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 eventos SG
Objetivo primario: SG
Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC
VELOUR es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, según elevados estándares de calidad, incluye revisión de los datos por un comité independiente
*VELOUR acrónimo: VEGF Trap(aflibercept) with irinotecan in colorectal cancer after failure of oxaliplatin regimen.
1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Fase III
POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI
(N = 614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI
(N=612)
EDAD (años)
Mediana (rango) 61.0 (19–86) 61.0 (21–82)
Edad >65 38.8 % 33.5 %
GÉNERO (%)
Hombres 57.5 59.6
Mujeres 42.5 40.4
ECOG PS* (%)
0 57.0 57.0
1 40.7 40.8
2 2.3 2.1
*Según se reportaba por Sistema de Respuesta Interactiva (IVRS) 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Características demográficas
POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI
(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI
(N=612)
SITIO PRIMARIO
Colon 49.2 47.2
Rectosigmoide 22.1 20.1
Recto 28.3 32.2
Otras 0.3 0.5
>1 sitio metastásico 54.9 57.8
PRINCIPALES ÓRGANOS AFECTADOS DE METASTASIS
Hígado (sobre las demás) 70.2 75.0
Hígado sólo 23.8 25.0
Pulmón 45.1 44.3
Peritoneo 14.3 11.1
1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Características de la enfermedad
POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI
(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI (N=612)
QUIMIOTERAPIA 100 100
Solo adyuvancia (recaída < 6 meses desde finalizar adyuvancia)*
10.4 9.8
Adyuvante + metastásico 17.6 16.7
Solo metastásico 72.0 73.5
ÚLTIMA QUIMIOTERAPIA PREVIA A LA ALEATORIZACIÓN
Basada en oxaliplatino 99.8 99.8
Oxaliplatino agente único 0.7 0.3
Oxaliplatino + fluoropirimidinas únicamente 64.5 66.8
Oxaliplatino + fluoropirimidinas + biológico 34.9 32.7
Bevacizumab previo 30.5 30.4
* Se podía seleccionar a los pacientes que se convirtieran en metastásicos dentro de los 6 meses posteriores a haber recibido la adyuvancia
Esquemas de quimioterapia previa
POBLACIÓN DE SEGURIDAD PLACEBO/FOLFIRI
(N=605) AFLIBERCEPT/FOLFIRI
(N=611)
Número total de ciclos 6127 6362
Mediana (intervalo) 8.0 (1–67) 9.0 (1–50)
INFUSIONES DE AFLIBERCEPT O PLACEBO
Número total 6035 5632
Mediana (intervalo)* 8 (1–67) 7 (1–35)
Intensidad de dosis relativa, % 92 83
Pacientes ≥1 modificación de dosis** % 4.8 16.7
PACIENTES CON ≥1 MODIFICACIÓN DE DOSIS*, %
Irinotecan 22.6 37.2
5-FU 21.7 39.1
*Dose adjustment and/or cycle delay were planned in case of toxicity. Dose adjustments were made according the worst grade toxicity. **Dose reduction or dosing omission.
Exposición al tratamiento
1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI
(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI
(N=612)
DISCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO DE ESTUDIO 97.4 96.9
Progresión de la enfermedad 71.2 49.8
Efectos adversos 12.1 26.6
Otros 0.3 0.5
Por petición del paciente 7.0 12.6
Por decisión del investigador 3.4 3.3
Cirugía de las metástasis 1.6 2.0
Otras causas* 2.1 2.6
TRATAMIENTO DE ESTUDIO EN CURSO 1.8 2.3
*Retirada del consetimiento, pérdida del seguimiento, mala cumplimentación y otras razones no clasificadas
Discontinuación del tratamiento
1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Ruff et al. Poster presented at ASCO 2013
Time (months)
Ziv-Aflibercept/FOLFIRI vs Placebo/FOLFIRI
HR (95% CI)
0 ≤ t ≤ 6 0.860 (0.664-1.114)
6 < t ≤ 12 0.838 (0.673-1.043)
12 < t ≤ 18 0.782 (0.582-1.050)
T > 18 0.676 (0.463-0.988)
Análisis de la SG en el tiempo
614 355 171 94 46 24 9
612 420 247 99 43 17 7
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
NUMBER AT RISK
Stratified HR = 0.758 [99.99% CI, 0.578–0.995] Log-rank P = 0.00007
Censor
Aflibercept/FOLFIRI: median = 6.9 months Placebo/FOLFIRI: median = 4.67 months
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
KA
PLA
N-M
EIE
R
ES
TIM
AT
E
TIM
E (m
ont
hs)
Cut-off date: May 6, 2011
Evaluado por un Comité Independiente de Revisión 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Supervivencia libre de progresión (población ITT)
POBLACIÓN EVALUABLE* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531)
MEJOR RESPUESTA GLOBAL
Respuesta completa 0.4 0
Respuesta parcial 10.8 19.8
Enfermedad estable 64.9 65.9
Progresión enfermedad 21.5 10.4
No evaluable 2.5 4.0
TASA RESPUESTA GLOBAL
CR or PR 11.1 19.8
95% CI 8.5–13.8 16.4–23.2
P-value** 0.0001
*Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review. **Stratified, Cochran Mantel test. 1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.
Tasas de respuesta
1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506. 2. Tabernero J.et al European Journal of Cancer, 2014, 50: 320-331
OS
PFS
Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor
Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor
Análisis de subgrupos preplanificado según factores de estratificación
Supervivencia Global según el patrón de tratamiento previo
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
adjuvant only* 1st line only adjuvant + 1st line
Mediana SG y quimioterapia administrada previamente
placebo
aflibercept
64 60 442 450 102 108
Med
ian
OS
(mo
nth
s)
12,4
13,9
11,4 13,1
14,1
16,7
Δ: 1,7 mo Δ: 2,6 mo Δ: - 1,5 mo
* Pacientes con recaída < 6 meses después de un tratamiento adyuvante con oxaliplatino • 17 de ellos recibierona bevacizumab en la adyuvancia (8 en el brazo de placebo y 11 en el brazo aflibercet)
*Joulain F et al, ESMO, 2012
Fuente: Ficha técnica ZALTRAP®
* pacientes que progresaron durante o dentro de los 6 meses de terapia
∆ 1.9 meses
(n=552) (n=550)
HR 0.78 (0,68 a 0,90)
(10,88 a 13,01) (12,68 a 15,49]
Evaluado por un Comité independiente de revisión
Supervivencia global excluyendo los pacientes con tratamiento
adyuvante* (población ITT)
Van Cutsem et al. Poster presented at ESMO 2013
Análisis post-hoc de SG en pacientes pretratados con
bevacizumab
Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez,
indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de
tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos grupos de
tratamiento (21.4% vs 17.4%).
28
*Excluyendo eventos de clase anti VEGF. *TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.
POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI
N = 605
AFLIBERCEPT+FOLFIRI
N = 611
TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4
Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5
Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3
Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6
Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3
Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8
Estomatitis y ulceración (TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 13.6 0.2
Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7
Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3
Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0
Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0
Eritrodisestesia palmoplantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0
Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506; Ferry et al, poster presented at WCGI 2013
Efectos adversos más frecuentes* (No asociados a anti-VEGF)
29
POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO+FOLFIRI
N = 605
AFLIBERCEPT+FOLFIRI
N = 611
Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4
Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2
Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2
Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0
Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2
Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0
Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0
Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7
Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6
Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0
Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5
Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0
Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0
Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3
Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0
Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0
Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0
Anomalías de laboratorio
Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3
El perfil de seguridad de Aflibercept fue predecible para un agente antiangiogénico, con incremento de hipertensión grado
3-4 y proteinuria. De forma destacable, el 62% de estos pacientes (grado >3) tenían historia previa de hipertensión. Los
eventos grado 4 fueron de baja incidencia. No se detectaron nuevas señales de seguridad.
Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506; Ferry et al, poster presented at WCGI 2013
Efectos adversos más frecuentes (asociados a anti-VEGF)
Study VELOUR ASQoP/AFEQT
Design
Phase III randomized, double-blind, placebo control.
Primary endpoint: OS
Secondary endpoint: PFS, RT
Phase IIIb/IV open label, single arm.
Primary endpoint: safety Secondary endpoint: Health-related QoL
Inclusion
Progressing after 1 oxaliplatin-containing regimen (includes patients that progressed
within 6 months of adjuvant therapy)
PS 0- 2
Same criteria as VELOUR regarding progression
PS 0-1
Number of patients 1226 ≈1100
Regimen Zaltrap 4mg/kg q 2 weeks + FOLFIRI (standard
dose)
Zaltrap 4mg/kg q 2 weeks + FOLFIRI (standard dose or as individualized by
physician's clinical judgment)
Supportive Tx GCSF prophylaxis for high-risk patient
population allowed last month of study accrual GCSF use at physician’s discretion
CONCLUSIONES
o Aflibercept + FOLFIRI aumenta de forma significativa la Supervivencia
Global, la Supervivencia libre de progresión y la Respuesta en pacientes
con CCRm tratados previamente con un régimen basado en oxaliplatino.
o El beneficio en supervivencia aumenta constantemente en el tiempo y
ofrece a los 2 años una probabilidad de supervivencia un 50% mayor que
con FOLFIRI.
o El perfil de seguridad de aflibercept es predecible y consistente con los
estudios previos y con el perfil de los agentes antiangiogénicos.
o Aflibercept es el primer agente biológico comercializado que demuestra un
beneficio en supervivencia en esta población de pacientes, en combinación
con FOLFIRI, como segunda línea.
Guías clínicas: incorporación de Aflibercept
Guías terapéuticas
Recomendación tratamiento biológico Recomendación tratamiento
quimioterápico
NCCN 20141
No reintroducir un anti-EGFR tras progresión a terapia con anti-EGFR FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino
Se recomienda cambiar al agente diferente del de la primera línea, a no ser que se haya parado la primera línea por estrategia de tratamiento intermitente
ESMO 20122
No existen estudios fase III aleatorizados de la combinación FOLFIRI+bevacizumab. Por tanto, la influencia de bevacizumab en la tasa de respuestas, así como en la SLP y la SG es desconocida. FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino
NICE 20123 No hay evidencia como 2L de aumento de supervivencia de bevacizumab combinado con quimioterapia sin oxaliplatino.
SEOM 20134 FOLFIRI + aflibercept en pacientes que hayan recibido quimioterapia basada en oxaliplatino
1. NCCN Guidelines. Colon Cancer Version 3.2014; 2. Schmoll. Ann Oncol. 2012 3. NICE technology appraisal guidance 242, january 2012. 4.Casado-Saenz et al. Clin Transl Oncol 2013 DOI 10.1007/s12094-013-1082-5.
PD1
PD2
PD3
PD4
Oxaliplatin based regimen ±
bevacizumab or Anti-EGFR
FOLFIRI ± aflibercept
BSC
EGFR inhibitor ±
chemotherapy Regorafenib
Regorafenib BSC
RAS wild-type RAS mutant
Irinotecan based regimen ±
cetuximab or bevacizumab
Patient appropriated for
intensive therapy
Other options
1L
2L
3L
4L
5L
MUCHAS GRACIAS
Recommended