View
285
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
Kimia medisinal
Citation preview
SAR Struktur Induk
pIC50 dari pyrrolidine-2-yl-asetat asam (R) -8a dan (S) -8a
digunakan sebagai referensi
Asam amino induk (9-12, 13a, 14a) ini semuanya akan dilakukan pengujian baik dalam bentuk rasematnya yang terdiri dari campuran diastereomeric (1:1) atau pure compounds dan bisa
juga dalam bentuk unpure.
Di harapkan beberapa konstituen dari campuran atau enantiomer murni
mungkin memiliki potensi yang lebih tinggi dibandingkan dengan nilai yang diharapkan dari semua hasil pengujian
Mensubtitusi dengan alkil groupTabel 2
Penambahan hidroksi
No significant effect
Potensi dari rac- (l) -9 / rac- (u) -9 (dr 55:45) pada protein mGAT1-mGAT4 yang menunjukkan gugus metil dalam rantai samping pyrrolidine-2-yl-asam asetat menunjukkan aktivitas yang sama dengan (R) -8a dan (S) -8a
peningkatan lipofilisitas dari senyawa induk terjadi dengan menambahkan etil [rac- (l) -10 / rac- (u) -10, dr = 54:46] atau dua kelompok metil vicinal [(RS) -11] atau 1,3-propandiyl bagian [(RS) -12] mengakibatkan hilangnya aktivitas dan selektivitas terhadap protein GAT
Given good activity to inhibition of reseptor GABA
2.2.2. SAR dari turunan N-tersubstitusi
Pengujian aktivitas penghambatannya terhadap hGAT-1 dan transport GABA mGAT1-4
terhadap empat tikus uji. Uji uptake [3H] GABA untuk hGAT-1 sama dengan pengujian
untuk mGAT1 namun yang membedakannya terlatak pada penyiapan membran sel
HEK293 yang mengekspresikan hGAT-1.
N-tersubstitusi 2-hidroksi asam pirolidin-2-ylacetic [rac- (l) -13b, rac- (u) -13b, rac- (l) -13c dan rac- (u) -13c] merupakan inhibitor poten dan selektif dan memiliki afinitas terhadap mGAT1 dan hGAT-1, (u) diastereoisomer -configured menunjukkan afinitas dan aktivitas sedikit lebih tinggi dibandingkan (l) -configured
N-alkilasi dengan kelompok yang dikenal untuk meningkatkan selektivitas terhadap
mGAT1 menimbulkan pergeseran selektivitas senyawa induk (rac) - (l) -13a (pIC50
mGAT4 / pIC50 mGAT1> 71) mendukung mGAT4 selektivits mendukung mGAT1 untuk
senyawa yang diganti (misalnya, rac- (l) -13c, Tabel 3, entri 5). Atas hasil mengkonfirmasi
kemampuan umum 2 - {[tris (4-metoksifenil)] metoksi} etil untuk meningkatkan potensi
penghambatan terhadap mGAT4, senyawa rac- N-tersubstitusi (l) -13d dan rac- (u) - 13d
menunjukkan nilai pIC50 yang tinggi untuk penghambatan mGAT4 dari senyawa induk rac-
(l) -13a dan rac- (u) -13a.
3. Kesimpulan Evaluasi farmakologi aktivitas senyawa induk terhadap protein penyerapan GABA tikus
mGAT1, mGAT2, mGAT3 dan mGAT4 menunjukkan bahwa kelompok lipofilik seperti
etil, metil vicinal atau sterik seperti kelompok 1,3-propandiyl pada posisi 2 pyrrolidine-
asam 2-yl-asetat tidak ditoleransi dengan baik. Asam amino rac- (l) -13a dan rac- (l) -
14a yang dihasilkan dari penambahan gugus hidrofilik, yaitu, kelompok hidroksi atau
amino, menunjukkan peningkatan profil selektivitas dan potensinya terhadap mGAT3
dan mGAT4 pada uji penyerapan GABA dibandingkan dengan asam amino inti yang
tidak tersubstitusi, homoprolines (R) -8a dan (S) -8a.
• Asam 2 hydroxypyrrolidine-2-yl-asetat derivati rac- (u) -13c merupakan GAT1
inhibitor yang paling ampuh dengan nilai pIC50 5.67 dan 6.14 terhadap mGAT1
dan hGAT-1
• N-alkilasi (u) -configured diastereomer rac- (u) -13b dan rac- (u) -13c
menunjukkan potensi dan selektifitas yang tinggi terhadap mGAT1. N-
tersubstitusi asam 2-aminopyrrolidine-2-yl-asetat tidak menunjukkan potensi
dan selektivitas yang menjanjikan.
• Secara keseluruhan, hubungan antara struktur dan aktivitas terhadap inhibitor
GAT telah menghasilkan beberapa pengambangan obat pada studi ini. Seperti
subtitusi gugus hidroksi atau gugus amino pada posisi 2 asam pyrrolidine-2-yl-
asetat mewakili struktur inti novel dan menjanjikan untuk pengembangan
inhibitor GAT baru yang mungkin menunjukkan sifat fisikokimia yang berubah.
Recommended