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Breve communication
Syndrome d’hypersensibilite aux antiepileptiques.Cas particulier de la lamotrigine
Anticonvulsant hypersensitivity syndrome and lamotrigine-associatedanticonvulsant hypersensitivity syndrome
H. Taillia a,*, P. Alla b, B. Fournier c, P. Bounolleau a, M. Ouologem a, D. Ricard a,M. Sallansonnet-Froment a, T. de Greslan a, J.-L. Renard a
a Service de neurologie, hopital d’instruction des armees du Val-de-Grace, 74, boulevard de Port-Royal, 75005 Paris, Franceb Service de neurologie, hopital d’instruction des armees Sainte-Anne, Toulon, FrancecService de dermatologie, hopital d’instruction des armees Sainte-Anne, Toulon, France
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i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Recu le 27 mai 2008
Recu sous la forme revisee le
10 octobre 2008
Accepte le 18 fevrier 2009
Disponible sur Internet le
11 avril 2009
Mots cles :
Syndrome d’hypersensibilite aux
antiepileptiques
Lamotrigine
DRESS
Keywords:
Anticonvulsant hypersensitivity
syndrome
Lamotrigine
DRESS
r e s u m e
Le rare syndrome d’hypersensibilite aux antiepileptiques, defini par la triade fievre elevee,
rash cutane et defaillance multiviscerale, peut etre mortel dans 10 % des cas et se doit donc
d’etre connu. Il survient une a 12 semaines apres le debut de la prise de l’antiepileptique
responsable, le plus souvent un antiepileptique aromatique. Le syndrome d’hypersensibilite
aux antiepileptiques est de diagnostic parfois difficile, en particulier vis-a-vis du drug rashwith
eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) ou l’hypereosinophilie est par definition constante.
Les mecanismes physiopathologiques du syndrome d’hypersensibilite aux antiepileptiques
sont discutes. Il s’agirait vraisemblablement d’une accumulation de metabolites aromatiques
devenant toxiques, piste etiopathogenique prouvee in vitro par lymphocyte toxicity assay et in
vivo par biopsie cutanee (erytheme multiforme ou d’angeite leucocytoclastique typique).
D’autres hypotheses plus fragiles ont ete egalement emises (immunoallergique, infection
virale). Le syndrome d’hypersensibilite a la lamotrigine (SHAL), de mecanisme encore hypo-
thetique (antiepileptique non aromatique), a ete decrit pour la premiere fois en 1998. Nous en
decrivons deux nouveaux cas survenus en add-on therapie avec du phenobarbital et discutons
les limites entre SHAL et DRESS a propos d’un troisieme cas exemplaire. Apres revue de la
litterature, 14 cas exploitables de SHAL ont ete retrouves. Le SHAL ne surviendrait que dans
deux configurations : soit lamotrigine seule maisdans des circonstances atypiques (croissance
trop rapide, surdosage, terrain immunodeprime, ages limites), soit lamotrigine en association
systematique avec valproate de sodium ou plus rarement phenobarbital.
# 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
a b s t r a c t
Anticonvulsant hypersensitivity syndrome (AHS) is defined by the association of high fever,
cutaneous rash and multiorgan-system abnormalities (incidence, one in 1000 to one in
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : herve.taillia@santarm.fr (H. Taillia).0035-3787/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.doi:10.1016/j.neurol.2009.02.009
10,000 exposures). Fatal complications are described in 10%. This reaction usually develops 1
to 12 weeks after initiation of an aromatic anticonvulsant. Drug rash with eosinophilia and
systemic symptoms (DRESS) can be discussed as differential diagnosis. Several hypotheses
have been put forward to explain the pathogenesis of AHS. These include accumulation of
toxic metabolites, antibody production and viral infection. The one based on toxic meta-
bolites has found the greatest acceptance due to the fact that it can be proven by an in vitro
test, the lymphocyte toxicity assay. In vivo, skin biopsies show characteristic findings of
erythema multiform or typical leucocytoclastic angitis. The patch-test is positive in 80% of
the cases. Lamotrigine-associated anticonvulsant hypersensitivity syndrome (LASH) is rare
and was described in 1998. We report two new cases demonstrating the two particular
configurations of apparition of LASH found in the 14 cases from the review of literature
(Pubmed: anticonvulsant hypersensitivity syndrome – lamotrigine): high doses of lamotri-
gine (or lamotrigine in very young or old patients), and lamotrigine associated with another
anti-epileptic (phenobarbital or sodium valproate). We discuss the links between DRESS after
lamotrigine and LASH as illustrated in a new case.
# 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
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1. Introduction
Le syndrome d’hypersensibilite aux antiepileptiques (SHA) se
definit par la triade symptomatique associant fievre elevee,
rash cutane et defaillance multiviscerale et survient chez 1/
1000 a 1/10 000 des patients traites par antiepileptiques (AE)
(Vittorio et Muglia, 1995 ; Knowles et al., 1999 ; Gogtay et al.,
2005). Il pourrait etre mortel jusque dans 10 % des cas et se doit
donc d’etre connu (Papp et Torok, 2004).
Classiquement, il survient une a 12 semaines apres le debut
de la prise d’AE aromatiques (diphenylhydantoıne, pheno-
barbital et carbamazepine). D’autres AE, non aromatiques,
peuvent plus rarement provoquer un SHA : felbamate,
valproate de sodium et lamotrigine (Galindo et al., 2002). Le
SHA a la lamotrigine (SHAL), de mecanisme encore hypo-
thetique, a ete decrit pour la premiere fois en 1998 (Schlienger
et al., 1998). Nous rapportons deux nouveaux cas survenus en
add-on therapie avec du phenobarbital et illustrons par la
description d’une troisieme observation l’un des principaux
diagnostics differentiels du SHAL, le drug rash with eosinophilia
and systemic symptoms ou drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms (DRESS) a la lamotrigine.
2. Observations
Ces trois cas ont ete declares au Centre de pharmacovigilance
regional de reference.
2.1. Cas no 1
Une femme, agee de 70 ans, atteinte depuis l’enfance
d’epilepsie generalisee idiopathique avec absence et crise
generalisee tonicoclonique (IRM cerebrale normale, EEG
normaux sous traitement et histoire clinique imprecise en
raison de l’anciennete du diagnostic etabli il y a plus de 50 ans)
et parfaitement equilibree depuis 20 ans par diphenylhydan-
toıne (300 mg/j), phenobarbital (200 mg/j) et ethosuximide
(75 mg/j), se presenta a la consultation pour recidive
d’absences en mai 2005, a l’occasion de la suspension
temporaire de la distribution en officine de Zarontin1
(ethosuximide) et donc de l’arret contraint de la prise de ce
dernier medicament. Un traitement par lamotrigine (LTG) lui
fut prescrit a doses progressives et prudentes (25 mg/j pendant
sept jours, puis 50 mg/j pendant sept jours. . .).
A j15 de l’introduction du nouveau traitement, alors
qu’elle etait toujours a la posologie de 50 mg/j, elle presenta
une hyperthermie a 40 8C, une desorientation temporospa-
tiale, avec syndrome biologique inflammatoire marque par
une augmentation de la proteine C reactive (CRP) a 100 mg/j,
motivant son hospitalisation. A j16, la fievre etait encore a
39 8C malgre la prescription de paracetamol (3 g/j) tandis que
la confusion persistait et que l’on notait l’apparition d’une
lymphopenie (700/ml) et d’une thrombopenie (123 000/ml). Le
liquide cerebrospinal etait normal, l’EEG ralenti (theta 4–5 c/
s), regulier sans signe de focalisation ni figure epileptique.
Devant ce tableau clinicobiologique, l’ensemble du traite-
ment AE fut suspendu et remplace par du levetiracetam
(1000 mg/j) et du clonazepam (4 mg/j) au pousse-seringue
electrique.
A j17, la fievre culminait a 41 8C, la desorientation se
confirmait tandis qu’apparaissaient un rash cutane et un
enantheme des piliers amygdaliens. Les examens biologiques
montraient une augmentation de la CRP a 180 mg/l, une
aggravation de la thrombopenie a 70 000/ml, une pancreatite
biologique (amylasemie a 10N) et une cytolyse hepatique
moderee (ALAT a 2N). Le transfert de la patiente pour
surveillance en reanimation fut decide dans ce contexte.
Aucune modification therapeutique ne fut apportee tandis que
la recherche de foyer infectieux (ECBU, radiographie pulmo-
naire, echographie abdominopelvienne, tomodensitometrie
cerebrale et des sinus) s’avera negative.
En deux jours (j19), la patiente devint apyretique et a
nouveau orientee dans le temps et l’espace ; en quatre jours
(j21), le syndrome biologique inflammatoire biologique
s’amenda ; en dix jours (j27), les perturbations biochimiques
et biologiques se normaliserent permettant la sortie sous
diphenylhydantoıne, phenobarbital (reintroduits a j21) et
levetiracetam.
Aucun fait clinique ne fut note dans les deux ans suivants.
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2.2. Cas no 2
Une femme, agee de 40 ans, aux antecedents de psychose
maniacodepressive et d’epilepsie tonicoclonique generalisee
diagnostiquee en 1996, etait traitee initialement par carbama-
zepine. A l’occasion d’un rash cutane isole, le relais fut pris par
phenobarbital (100 mg/j) parfaitement efficace durant dix ans.
En juin 2006, elle se plaignit d’une somnolence qu’elle
attribuait au phenobarbital ; dans un contexte de reactivation
de sa psychose maniacodepresive, un relais progressif entre
phenobarbital et lamotrigine fut prone sous couvert de
clonazepam. En fait, elle n’arreta pas le phenobarbital, qu’elle
maintint a 50 mg/j, et prit a doses progressives et rapides la
lamotrigine (50 mg/j pendant 15 jours, puis 100 mg/j).
A la dixieme semaine apres l’introduction de la lamo-
trigine, elle presenta un etat de mal epileptique tonicoclonique
generalise qui la conduisit en reanimation. Il fut alors constate
une hyperthermie a 42 8C, un rash cutane generalise, une
cytolyse hepatique (ALAT a 10N) tandis que le liquide
cerebrospinal et la CRP etaient normaux. Sous arret des AE
habituels et introduction de thiopental sodique, suxametho-
nium associes a levetiracetam (1000 mg/j) et clobazam (10 mg/
j), son etat clinique se normalisa en 24 heures (disparition de
l’hyperthermie et du rash cutane). La sedation put etre levee
au bout de 48 heures (etat de conscience et de vigilance
parfaits). La cytolyse s’amenda en dix jours. Elle sortit de
l’hopital sous levetiracetam (1000 mg/j).
Aucun evenement clinique ne fut note apres un suivi de 18
mois.
2.3. Cas no 3
Un homme, age de 67 ans, aux antecedents d’epilepsie
partielle motrice gauche suite a un accident vasculaire
cerebral diagnostiquee en 2001, etait traite par phenobarbital.
Le 14 avril 2004, un relais par lamotrigine fut mis en place, avec
accroissement rapide des posologies jusqu’a 200 mg/j en cinq
semaines.
Le 21 mai 2004, il presenta une eruption diffuse conduisant
a l’arret de la lamotrigine, son remplacement par phenobar-
bital et la prescription d’antihistaminiques et de corticoıdes a
faibles doses.
Le 29 mai, il fut hospitalise en urgence pour une
erythrodermie febrile associes a une baisse de l’etat general.
L’examen dermatologique notait alors un exantheme macu-
lopapuleux confluent sur le thorax, purpurique aux membres
inferieurs, un œdeme et un erytheme du visage. L’examen du
cuir chevelu etait normal. Sur le plan muqueux, etaient notes
une cheilite de la levre superieure et un enantheme du palais.
En revanche, il n’existait ni erosion genitale, ni bulle, ni signe
de Nikolsky. L’examen general permettait de retrouver par
ailleurs une polyadenopathie (axillaire, cervicale et inguinale),
une hepatomegalie indolore a trois travers de doigts sans
splenomegalie. Les examens biologiques mirent en evidence
une hyperleucocytose (31 860 leucocytes/mm3) avec hyper-
eosinophilie a 10 832/mm3 et une hyperlymphocytose a 7965/
mm3. Le reste de la formule sanguine etait normal. Par ailleurs,
une discrete insuffisance renale etait observee (clairance de la
creatinine a 30 ml/min) ainsi qu’une cytolyse hepatique
(transaminases a 3N, gammaGT a 12N). Les nombreuses
hemocultures et l’ECBU etaient negatifs, ainsi que la recherche
serologique (herpes virus simplex 1 et 2, MNI test, hepatites B
et C, VIH, TPHA–VDRL, parvovirus B 19, toxoplasmose,
cytomegalovirus, anguillulose, ascaridiose, distomatose).
L’echographie abdominale et le scanner X thoracoabdomino-
pelvien montraient une hepatomegalie homogene, une poly-
adenopathie mediastinale, axillaire et inguinale bilaterale, et
un syndrome interstitiel des deux bases pulmonaires. L’ECG et
l’echographie cardiaque etaient sans anomalie.
L’arret du phenobarbital n’ayant pas permis d’ameliorer le
tableau clinique, la fievre persistant a 40 8C, une cortico-
therapie fut prescrite le 31 mai, apres deparasitage (ivermec-
tine 12 mg en une prise).
L’evolution fut favorable, avec une amelioration lente des
signes clinicobiologiques en 15 jours permettant la sortie du
patient le 15 juin (apyrexie, amelioration de l’etat general,
persistance d’elements papuleux dorsaux, discrete ameliora-
tion de la cytolyse hepatique mais stabilite de l’hypereosino-
philie et de l’hyperlymphocytose). L’hypereosinophilie
regressa en un mois, la cytolyse hepatique en deux mois et
l’hyperlymphocytose en six mois. Le traitement corticoıde fut
lentement diminue sur trois mois, mais l’axe corticotrope
etant teste areactif a plusieurs reprises un relais par hydro-
cortisone 20 mg/j fut institue au long cours. Le seul traitement
AE instaure fut du clozapam (40 mg/j).
Aucun evenement clinique et/ou critique n’a ete note avec
un recul de 44 mois.
3. Discussion
Les deux premieres observations que nous presentons
evoquent un SHA, repondant a la definition de la triade
symptomatique : fievre elevee, rash cutane et defaillance
multiviscerale (Haruda, 1979) advenant de une a 12 semaines
apres le debut de la prise d’un AE. De nombreuses variantes
cliniques ont ete decrites : formes hyperthermiques isolees,
formes persistantes pendant pres d’un an (Harman et al.,
2003), manifestations cutanees inhabituelles (œdeme localise,
alopecie), hepatites, myosites, insuffisance renale, pneumo-
pathies interstitielles (Schlienger et al., 1998), nephrites
(Fervenza et al., 2000), colites (Eland et al., 1999 ; Fervenza
et al., 2000) ou hypothyroıdie retardee de deux mois apres les
premiers symptomes (Knowles et al., 1999). Les formes a
predominance hepatique sont les plus severes et peuvent etre
mortelles (Vittorio et Muglia, 1995). Les reactions hematolo-
giques sont nombreuses : pancytopenie, thrombopenie,
agranulocytose, lympocytose et parfois hypereosinophilie.
Les mecanismes physiopathologiques du SHA sont dis-
cutes. Ils ne sont bien decrits que pour la survenue d’un SHA
apres introduction d’AE aromatique. Plus qu’une simple
reaction immunoallergique, une maladie auto-immune (Gog-
tay et al., 2005) ou une reaction a la co-infection avec le virus
HHV6 (Veyrac et al., 2002), il s’agirait plus surement d’une
accumulation de metabolites aromatiques devenant toxique
(surcharge en metabolites aromatiques arene-oxydes due a un
deficit en detoxification epoxide hydroxylase-dependante) et
demontree par la titration de la toxicite lymphocytaire en
presence d’AE provoquant la mort cellulaire in vitro (Schaub et
Bircher, 2000 ; Gogtay et al., 2005).
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In vivo, la biopsie cutanee pratiquee au niveau de la
reaction erythemateuse montre des lesions soit d’erytheme
multiforme (exocytose lymphocytique, cellules dyskeratosi-
ques, vacuolisation des cellules basales), soit d’angeite
leucocytoclastique (Galindo et al., 2002). Le patch-test serait
positif dans 80 % des cas et permettrait d’identifier l’AE
responsable (Galindo et al., 2002).
Plus recemment, la piste d’un terrain genetique specifique
(systeme HLA-B*1502) a ete exploree a propos des reactions
d’epidermolyse ou de syndrome de Stevens-Johnson secon-
daires a la prise de carbamazepine (Chung et al., 2007).
Cependant cette hypothese n’est pas verifiee en cas de SHA
apres exposition a la carbamazepine dans la population
caucasienne (Alfirevic et al., 2006).
L’identification d’un SHA a deux consequences principales :
therapeutique et preventive.
Au niveau therapeutique d’abord, son identification sup-
pose la mise en place d’une strategie reposant sur l’eviction
immediate et definitive de l’AE en cause. L’utilisation de
benzodiazepines parenterales d’action rapide semble logique.
L’usage des nouveaux AE, apparemment moins pourvoyeurs
de SHA (par exemple, aucun cas decrit dans la litterature avec
le levetiracetam, d’action rapide et disponible sous forme
injectable), doit etre prone pour controler les crises (Knowles
et al., 1999). Meme si le valpraote de sodium n’est pas en soi un
pourvoyeur de SHA, son usage n’est pas recommande en cas
d’antecedents de SHA a la diphenylhydantoıne ou la carba-
mazepine (Galindo et al., 2002). Les antihistaminiques,
l’hydratation, les corticoıdes sont frequemment proposes en
traitement symptomatique et immunoallergique. Parfois les
immunoglobulines intraveineuses sont utilisees dans les cas
severes associes a une maladie de Kawasaki ou un purpura
thrombopenique idiopathique (Bessmertny et Pham, 2002).
Harman et al. (2003) ont ete amenes a introduire de la
ciclosporine dans un cas prolonge et resistant aux traitements
habituels.
A un niveau preventif, ensuite, la notion de risque de
reaction croisee avec d’autres AE aromatiques interdit l’usage
de ces AE en cas d’antecedents de SHA. La reexposition a
Tableau 1 – Revue de la litterature des cas exploitables de synLamotrigine-associated anticonvulsant hypersensitivity syndrome
Auteurs Nombre d
Schlienger et al. (1998) ; Schlienger et Shear (1998) 26 (9 pub
Lamotrigine seule, prescrite dans des conditions atypiques (7 cas)
Mylonakis et al. (1999) 1
Veyrac et al. (2002) 1
Jeandel et al. (2005) 2
Brown et al. (1999) 1
Karande et al. (2006) 1
Beller et Boyce (2002) 1
Lamotrigine prescrite en conditions classiques, mais associee a un(d’) autre(s) A
Schaub et Bircher (2000) 1
Bin-Nakhi et al. (2003) 2
Chang et al. (2006) 1
Fervenza et al. (2000) 1
Bavdekar et al. (2004) 1
Chapman et al. (1998) 1
LTG : lamotrigine ; VPA : valproate de sodium ; PB : phenobarbital ; CEC
l’agent causal, reputee grevee d’un important risque letal ne
doit en aucun cas s’envisager (Vittorio et Muglia, 1995).
D’autres molecules telles l’allopurinol, l’azathioprine, les
sulfamides, la minocycline, la dapsone ou la terbinafine
(Schlienger et al., 1998), egalement pourvoyeuses de syndrome
d’hypersensibilite medicamenteuse, doivent a priori etre
formellement rayees de la pharmacopee des patients ayant
presente un SHA. Enfin, une susceptibilite familiale au
syndrome d’hypersensibilite (hypothese sous-tendue par la
notion de groupes HLA a risque) est signalee par certains
auteurs, impliquant un conseil familial (Knowles et al., 1999).
Le SHAL, de mecanisme encore hypothetique (car la
lamotrigine etant un AE non aromatique, l’hypothese de
l’accumulation de metabolites aromatiques n’y est pas
applicable), a ete decrit pour la premiere fois en 1998
(Schlienger et al., 1998 ; Schlienger et Shear, 1998). La
lamotrigine est utilisee dans deux indications distinctes
principales, l’epilepsie et la psychose maniacodepressive.
Les deux nouveaux cas que nous decrivons ont la particularite
d’etre survenus en add-on therapie avec du phenobarbital. La
revue de la litterature (Pubmed) ne retrouve que 14 cas
exploitables et bien decrits de SHAL (Tableau 1) (Schlienger
et al., 1998 ; Schlienger et Shear, 1998 ; Brown et al., 1999 ;
Mylonakis et al., 1999 ; Fervenza et al., 2000 ; Schaub et Bircher,
2000 ; Beller et Boyce, 2002 ; Veyrac et al., 2002 ; Bin-Nakhi et al.,
2003 ; Bavdekar et al., 2004 ; Jeandel et al., 2005 ; Chang et al.,
2006 ; Karande et al., 2006).
Deux cas sont strictement comparables aux notres (Chap-
man et al., 1998 ; Bavdekar et al., 2004). Au terme de cette revue
de la litterature, le SHAL ne surviendrait essentiellement que
dans deux configurations bien particulieres : soit la lamo-
trigine est prescrite seule mais dans des circonstances
atypiques (croissance trop rapide des posologies, surdosage,
terrain immunodeprime, ages limites), soit elle est donnee en
association avec un autre AE, generalement le valproate de
sodium. Aucun facteur predictif d’autre nature n’est indivi-
dualisable, ce d’autant qu’aucune etude, jusqu’en 2004, n’a pu
mettre en evidence de reaction croisee entre hypersensibilite
a la lamotrigine et les anticonvulsivants aromatiques
drome d’hypersensibilite a la lamotrigine.: cases report including 14 patients from literature.
e cas Remarques
lies) Observations non detaillees
LTG seule (2700 mg/j)
LTG seule (73 ans – 50 mg/j par 2 S, puis 100 mg/j)
LTG seule (85 et 91 ans)
1er cas pediatrique : LTG + VP
2 ans : LGT + VPA
LTG seule chez VIH +
E (7 cas)
LTG + VPA
LTG + VPA + CEC
LTG + VPA + venlafaxine
LTG + autre AE ?
LTG + PB (11 ans)
LTG + PB
: circulation extracorporelle ; VIH + : seropositivite au VIH.
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(Knowles et al., 1999). En fait, ce « dogme » de non reactivite
croisee a ete recemment dementi par l’equipe du Medical
College et de l’hopital general de Mumbaı en Inde (Bavdekar
et al., 2004 ; Karande et al., 2006) : la toxicite lymphocytaire in
vitro a ete reproduite en presence de lamotrigine, cause du
SHAL, mais aussi des trois AE aromatiques classiques jamais
administres au prealable aux patients, un garcon de deux ans
et une fille de 11 ans. Ces deux cas doivent eveiller la prudence
et conduiraient a interdire l’usage des AE aromatiques en cas
d’antecedents de SHAL, ce que nous n’avons cependant pas
fait pour la patiente no 1, eu egard a l’equilibre et a la tolerance
de longue date du phenobarbital et de la diphenylhydantoıne
dont elle avait fait preuve avant l’introduction malencon-
treuse de la lamotrigine.
Les reactions cutanees sous lamotrigine (eruptions banales
ou maculopapuleuses, rash, erytheme multiforme, syndrome
de Stevens-Johnson ou de Lyell) figurent comme suffisamment
notables pour qu’elles soient l’objet de recommandations
specifiques de surveillance dans le Vidal.
Plusieurs larges etudes rendent compte de ces manifesta-
tions cutanees dont la plupart sont decrites sous le terme
generique et tres imprecis de rash. Nous rendrons compte de
deux d’entre elles. D’une part, Arzimanoglou et al. (2001),
etudiant 510 patients sous lamotrigine en association avec un
autre AE, rapportent 8 % (41/510) d’effets secondaires cutanes
(deux fois plus quand l’AE associe est la carbamazepine que le
valproate). Sur ces 41 patients, seuls trois ont du etre
hospitalises, tous traites par l’association lamotrigine–val-
proate occasionnant un rash reversible au simple arret du
traitement. L’augmentation trop rapide des doses de lamo-
trigine est frequemment la cause de ces complications
cutanees. D’autre part, Arif et al. (2007) ont rapporte 2,8 %
de rash dans une population de 1890 patients sous AE. Certains
AE sont plus particulierement pourvoyeurs de rash : la
diphenylhydantoıne en occasionne 5,9 % quand elle est
donnee seule et 25 % en association ; la lamotrigine, 4,8 %
et 14,4 % respectivement et la carbamazepine, 3,7 % et 16,5 %
respectivement. Les autres AE sont en revanche tres rarement
en cause. En moyenne, le taux de rash apres exposition aux AE
est de 8,8 % quand ils sont associes et 1,7 % quand ils sont
donnes isolement. Le taux de rash est cinq fois plus important
quand il y a deja eu un rash a un autre AE dans les antecedents
personnels du patient.
Les diagnostics differentiels du SHAL ne se discutent pas
devant un simple rash sans signes generaux ou biologiques. La
prudence est cependant de mise et n’empeche pas de
recommander l’arret de la lamotrigine en cas de rash isole.
Le risque d’epidermolyse secondaire a la lamotrigine est
rare, evalue a 1/10 000, mais constitue une urgence vitale. Il
doit etre systematiquement evoque devant une eruption
cutanee chez un patient recemment traite par lamotrigine,
ce d’autant qu’il existe des signes generaux, une atteinte des
muqueuses, un prurit et des lesions bulleuses.
L’erytheme polymorphe se caracterise par des lesions
cutanees (en general une dizaine) en cocarde d’un a plusieurs
centimetres centrees sur un disque necroticobulleux ou
simplement œdemateux evoluant en vagues successives sur
deux a quatre semaines. L’erytheme polymorphe, classique-
ment secondaire a une atteinte virale ou postvaccinale (HSV-1
ou -2 dans 50 % des cas), correspond a une reponse
immunitaire cellulaire marquee par un infiltrat lymphocytaire
dermique superficiel a la jonction dermoepidermique.
Le syndrome de Stevens-Johnson associe une fievre elevee,
des lesions maculaires foncees et purpuriques irregulieres
parfois confluant en nappe predominant sur la partie
superieure du corps. Si la surface cutanee totale atteinte est
de moins de 10 %, on parle de syndrome de Stevens-Johnson.
Si les lesions sont plus extensives, on evoque un syndrome de
Lyell. Une necrolyse de l’epiderme se traduit par l’apparition
de vesicules ou de detachement de lambeaux (signe de
Nikolsky) sur les lesions de grande taille. Des erosions
muqueuses pluri-orificielles sont de regle. L’histologie cuta-
nee, identique pour le syndrome de Stevens-Johnson et le
syndrome de Lyell, se rapproche de celle de l’erytheme
polymorphe : plus de necrose de l’epiderme et un moindre
infiltrat lymphocytaire a l’interface dermoepidermique. On
estime, sans absolue certitude, que le syndrome de Stevens-
Johnson et le syndrome de Lyell sont generalement secondai-
res a une cause medicamenteuse conduisant a la production
de metabolites reactifs en exces, puis d’une reaction immune
contre ces metabolites couples a des proteines de l’epiderme
(Roujeau, 1996).
Les caracteristiques cliniques et histologiques de ces trois
entites sont en fait tres differentes du SHAL.
Le DRESS est, en revanche, une entite clinique relativement
proche du syndrome d’hypersensibilite. Il a ete aussi bien
decrit apres exposition a des medicaments qu’a du materiel
biomedical, par exemple des bioprotheses comprenant du
titanium (Nawaz et Wall, 2007). Le DRESS ne survient pas
specifiquement apres introduction recente de medicaments et
les anticonvulsivants sont pas les seules molecules suscepti-
bles de le provoquer : ibuprofene, sulfasalazine (Descamps
et al., 2001) ou salazopirine (Maoz et Brenner, 2007). Des cas de
DRESS ont ete decrits pour la plupart des AE : carbamazepine
(Descamps et al., 2001 ; Maoz et Brenner, 2007 ; Allam et al.,
2004), oxcarbazepine (Bosdure et al., 2004), phenytoıne (Allam
et al., 2004), valproate de sodium (Yun et al., 2006), pheno-
barbital (Lachgar et Touil, 2001). Aucun article (recherche
Pubmed) ne fait reference specifiquement a un DRESS a la
lamotrigine. Si certains auteurs s’interrogent sur le bien-fonde
d’une difference reelle entre DRESS et SHA et entretiennent
parfois la confusion (Yun et al., 2006 ; Haruda, 1979), les points
de discordance entre ces deux entites sont cependant
relativement clairs : l’hypereosinophilie citee dans l’acronyme
du DRESS est systematiquement presente a un taux fixe, par
definition, comme superieur ou egal a 1500 polynucleaires
eosinophiles/ml (Maoz et Brenner, 2007), la lymphadenopathie
clinique y est constante, les reactions cutanees proteiformes
et profondes. Enfin, la primo-infection ou la reactivation du
virus HHV6 est particulierement frequente dans le DRESS
(Descamps et al., 2001), et anecdotique au cours d’un SHA. Le
simple arret du medicament en cause ameliore certes la
symptomatologie, mais de maniere beaucoup plus lente et
moins spectaculaire que dans le SHA. Tous ces points
cliniques, biologiques et evolutifs nous semblent particulie-
rement bien illustres dans le cas no 3 et le distinguent du SHA.
Les mecanismes du DRESS sont encore hypothetiques ;
toutefois, on retient de maniere plus prononcee la piste de
la co-infection souvent recente par le virus HHV6 (Descamps
et al., 2001). Tous les AE peuvent etre a l’origine d’un DRESS et
r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 8 2 1 – 8 2 7826
non pas de maniere preponderante les AE aromatiques
comme dans le SHA. La recherche de reactions immunoal-
lergiques apres DRESS secondaires a la prise d’AE montre
parfois une hypersensibilite a des agents non soupconnes, tels
des antibiotiques, des antidepresseurs tricycliques ou du
paracetamol. La possibilite d’une « neo-sensibilisation » contre
l’AE par l’une de ces molecules est evoquee (Gaig et al., 2006),
ce qui eloigne a nouveau, et cette fois d’un point de vue
physiopathologique, le DRESS du SHA.
Pour clore cette discussion, il nous faut souligner que deux
des trois patients, malgre les recommandations d’usage, n’ont
pas respecte la prescription a des doses croissantes prudentes
de lamotrigine. Nous avons vu que la plupart des complications
cutanees graves surviennent cependant volontiers dans un tel
contexte. Il convient de rappeler que les regles de prescription
de la lamotrigine sont pourtant tres strictes quant a la
croissance des posologies. En monotherapie, la lamotrigine
doit etre prescrite a raison de 25 mg par jour pendant deux
semaines en une prise, puis 50 mg quotidiens en une prise
pendant les deux semaines suivantes, puis 100 mg en deux
prises sur le nycthemere. En association avec diphenylhydan-
toıne, carbamazepine, phenobarbital ou primidone, elle est
prescrite a raison de 50 mg par jour en une prise pendant deux
semaines, puis 100 mg quotidiens en deux prises pendant les
deux semaines suivantes, puis 200 mg en deux prises sur le
nycthemere. Enfin, la lamotrigine doit etre introduite tres
lentement en cas d’association avec un autre AE et, en
particulier le valproate de sodium, a raison de 25 mg un jour
sur deux pendant deux semaines en une prise, puis 25 mg
quotidiens en une prise pendant les deux semaines suivantes,
puis 50 mg en deux prises sur le nycthemere pendant encore
deux semaines pour arriver a la posologie de 100 mg par jour en
deux prises en dose d’entretien (Vidal, 2008).
4. Conclusion
Le SHA et le DRESS, entites mal connues des neurologues et
plus familieres des dermatologues et allergologues, sont de
survenue rare, mais representent un danger immediat et a
distance suffisant pour en justifier ici son rappel. La lamo-
trigine, reputee etre a l’origine de manifestations cutanees
gravissimes (syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson),
veritable hantise du neurologue lors de l’introduction de ce
traitement, est egalement pourvoyeuse de ces reactions
multisystemiques et cutanees qui impliquent une conduite
a tenir rigoureuse et rapide, immediate (eviction, prise en
charge reanimatoire) et a long terme (preventive en privile-
giant l’introduction de nouveaux AE).
r e f e r e n c e s
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