View
29
Download
1
Category
Preview:
DESCRIPTION
Tema 3. Protecció de grups funcionals. Tema 3: Protecció de grups funcionals. Consideracions generals Concepte i característiques d’un grup protector Compatibilitat i ortogonalitat de grups protectors Classificació dels grups protectors segons les condicions d’eliminació - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Tema 3. Protecció de grups funcionals
Tema 3: Protecció de grups funcionals
Consideracions generals
Concepte i característiques d’un grup protectorCompatibilitat i ortogonalitat de grups protectors
Classificació dels grups protectors segons les condicions d’eliminació
Protecció de grups funcionals:
Protecció de grups hidroxil, àcid carboxílic,amino, carbonil i tiol
Referències:
F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry. Part B: Reactions and Synthesis, 4ª ed., Kluwer, 2001. Capítol 13.1
M.B. Smith, Organic Synthesis, McGraw-Hill, 1994. Capítol 7.
T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.. Wiley, 1999
P.J. Kocieński, Protecting Groups, Thieme, 1994.
J. Robertson, Protecting Group Chemistry, Oxford Chemistry Primers, 2000
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.1. Consideracions generals
Consideracions que defineixen l’eficàcia d’un grup protector:
a) Ha de ser barat o fàcilment assequible
b) S’ha d’introduir de manera fàcil i eficient
c) Fàcil de caracteritzar i s’han d’evitar complicacions com la generació de nous estereocentres
d) Ha de ser estable al ventall més ampli possible de condicions de reacció i tractaments (work-up)
e) Ha de ser estable al ventall més ampli possible de tècniques de separació i purificació, com ara cromatografia
f) Ha de ser eliminat selectivament i de manera eficient en condicions altament específiques
g) Els subproductes de l’eliminació s’han de separar fàcilment del substrat
Dos grups protectors poden ser compatibles perquè presentinlabilitat gradual a un determinat reactiu.
Dos grups protectors són ortogonals quan es poden eliminar unen presència de l’altre i en qualsevol ordre. Els mecanismesd’eliminació són diferents.
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2. Classificació dels grups protectors segons les condicions d’eliminació
3.2.01. Grups protectors que s’eliminen per hidròlisi bàsica3.2.02. Grups protectors que s’eliminen per tractament àcid3.2.03. Eliminació per catàlisi amb un metall pesat3.2.04. Ruptura d’enllaços Si-O i Si-C induïda per flúor3.2.05. Grups protectors eliminats per eliminació reductiva amb Zn3.2.06. Grups protectors que s’eliminen per reaccions de -eliminació3.2.07. Grups protectors que s’eliminen per hidrogenòlisi3.2.08. Grups protectors que s’eliminen per oxidació3.2.09. Grups protectors eliminats per metalls en dissolució3.2.10. Trencament nucleofílic d’enllaços C-O3.2.11. Grups al·lil com a grups protectors3.2.12. Eliminació fotoquímica
3.2.01. Grups protectors que s’eliminen per hidròlisi bàsica
Derivats acilats d’alcohols i amines:
OR
O
NH
R
O
Ph OR
O
Ph NH
R
O
OR
O
NH
R
O
Cl Cl
Ac:
Bz:
Tema 3. Protecció de grups funcionals
OR
O
NH
R
O
F3C OR
O
F3C NH
R
O
Pv:
XR
O
X= O, NH
Nu
XR
NuO
Nu
O
+ HX-R
N
O
O
RH2N-NH2
MeOH
O
O
NH-NH2
NH-R NH
NH
O
O
+ H2N-R
Pht-N-R
Cas especial grup ftaloil:
3.2.02. Grups protectors que s’eliminen en medi àcid
Es poden subdividir en dos grups:Èters, amines, esters, carbonats o carbamats de grups alquil terciaris o de grups benzílicsO,O-acetals
Tema 3. Protecció de grups funcionals
Èters, amines, esters, carbonats o carbamats de grups alquil terciaris o de grups benzílics
R X
PG
ER X
PG
E
X= O, NH, S
E+= H+ o àcid de Lewis
R XE
+ PG
Trt: RX Ph
Ph
Ph X= O, NH, S Làbil a AcOH
tBu: RX
X= O, NH Làbil a TFAR O
O
Boc: RX O
O
X= O, NH Làbil a TFA
Bn:R
X Ph X= O, NH, S Làbil a HBr o HFR O
O
Ph
RX OZ: X= O, NH Làbil a HBr
o HF
O
Ph
RX O
O
H+
RX O
OH
H+
RX O
OH
-CO2
R-X-H
X= O, NH
-tBu
Tema 3. Protecció de grups funcionals
R O
Me
R O
Me
ER O
EE
E+= àcid de Lewis
+ Me-NuNu
H3O+ (work-up)
R-OH
Combinacions àcid de Lewis-nucleòfil: ZnBr2, TiCl4, R2BBr, TMSI, BBr3/NaI, Ac2O,FeCl3
OO
MeO
HOSiMe3
H
OO
HO
HOSiMe3
H
NaI, TMSCl
MeCN, t.a.
O,O-acetals
OO O
R
O OR
THP
O OR
MOM-OR MEM-OR
TMSOO O
R
SEM-OR
O OR
BOM-OR
O-R
O-R O
O
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2.03. Grups protectors que s’eliminen per catàlisi amb un metall pesat
R R
SO
R R
SS
R R
SS
oxatiolà ditiolà ditià
O,S-acetals S,S-acetals
S
S HgCl2
O
S
Hg
S
S
S
HgCl
S
Hg
S
OH
S
ClHgS
S
ClHgS
OH
H2O
Cl
+
Mètodes alternatius:
S-alquilació en presència d’H2ORuptura oxidativa amb NBS o I2
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2.04. Ruptura d’enllaços Si-O i Si-C induïda per flúor
Ruptura d’enllaços Si-O: èters de silici
Si
R'
R''
R'''
O-R
Me3Si- < Et3Si- < tBuMe2Si- < iPr3Si- < tBuPh2Si-Solvòlisi catalitzadaen medi àcid:
TMS TES TBDMS o TBS
TIPS TBDPS
Me3Si- < Et3Si- < tBuMe2Si- ≈ tBuPh2Si- < iPr3Si- Solvòlisi catalitzadaen medi bàsic:
SiOR
FSiO F
RR-O + Me3Si-F
Reactius: nBu4N+F- (TBAF) en THF o HF en MeCN
Ruptura d’enllaços Si-C
SiMe3
O
R
O
SiMe3
O
O
R
SEM
SiMe3
O
O
O
R
TMSEC
SiMe3
O
HN
O
R
Teoc
Tema 3. Protecció de grups funcionals
SiMe3
O
R
O
Bu4NF
THF
SiMe3
O
R
O
F
NBu4
-CH2=CH2
-FSiMe3
R O
O
NBu4
3.2.05. Grups protectors eliminats per eliminació reductiva amb Zn
Derivats de 2,2,2-tricloroetil:
R O
O
Cl
Cl
Cl
O O
O
Cl
Cl
ClR
OCl
Cl
ClR
NH
O
O
Cl
Cl
ClR
Cl
O
R
Cl Cl
O
Cl
O
R
Cl ZnCl
O HHOAc
AcO
-Cl2C=CH2R OH
OZn0
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2.06. Grups protectors que s’eliminen per reaccions de-eliminació
Important exemple de grups d’aquest tipus:
9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc)
O
NH
O
H
R
R2NH
R-NH2
O
NH
OR
-CO2
R2NH2
O
NH
OR
OH
NH
OR NR2
+
+
També s’utilitza per protegir àcids carboxílics en forma d’esters de Fm
R O
O
RCO2Fm
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2.07. Grups protectors que s’eliminen per hidrogenòlisi
Mètode excel·lent per desprotegir èters, esters, carbamats iamines benzílics
RO Ph
R O Ph
O
R
HN O Ph
O
R
HN Ph
S’utilitza H2 en presència d’un metall de transició com Pd
H-HPh
OR
H HPh
OR
Ph CH2
H
OR H
ROH
PhCH3
H H PhOR
H-A
Procés alternatiu (catalytic transfer hydrogenation):Utilitzar ciclohexadiè, ciclohexè, àcid fòrmic o format amònic
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2.08. Grups protectors que s’eliminen per oxidació
MeO
O-R
PMB
MeO
O-R
MeO
DMB
Agents oxidants:
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ)(NH4)2Ce(NO3)6 (CAN)
MeO
OR
HH2O
MeO
OR
H
O
O
CHN
CN
Cl
Cl
O
OH
CN
CN
Cl
Cl
H
O
O
CN
CN
Cl
Cl
MeO
OR
H
H
OH
OH
CN
CN
Cl
Cl
MeO
OR
H
OHR-OH
O
O
CN
CN
Cl
Cl
MeO
O
H
MeO
OR
+SET
+ +
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2.09. Grups protectors que eliminats per metalls en dissolució
Èters o esters benzílics. Condicions: Na o Li en NH3
RO Ph R O Ph
O
RO
H3O+
RO
H
H
RO
H
H
RO
H
H
H
Na0 tBuOH
Na0
+RONa
+ROH
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2.10. Trencament nucleofílic d’enllaços C-O
L’aplicació es limita, pràcticament, a metil i fenacil esters
R O
O
R OPh
O
O
R OCH3
O
+ Nu R O
O
+ Nu-CH3
Nucleòfil: I CN RS
CO2Me
OCOPh
LiICO2H
OCOPhpriridina
Exemples:
PhO
O
OBoc-HN CO2H
NaSPh
DMF
HO
O
Boc-HN CO2H
Tema 3. Protecció de grups funcionals
3.2.11. Grups al·lil com a grups protectors
RO R
O O
O
R O
O
RNH
O
O
Al·lil èters:
RO
DMSO RO R-OH
tBuOKa)
H3O+
RO
RhI
-RhI RO
H RhI
RhI
-RhI RO
RhII
RO
RhI H
-RhI
+RhIR
OH3O+
R-OH
-EtCHO
b)
Tema 3. Protecció de grups funcionals
Al·lil esters, carbonats i carbamats:
RX RX MLn MLnRX
RXH
Nu Nu MLn MLnNu
RX-= RCO2- ROCO2- RNHCO-
NuHMLn
NuH: Bu3SnH, morfolina
3.2.12. Eliminació fotoquímica
NO2
OR
NO2
O O
O
R
NO2
OHN
O
R
NO2
O R
O
BocNHNH
HN
O
OBn
O
OBn
O
O NO2
MeOH
BocNHNH
HN
OH
OBn
O
OBn
O
O
h
Recommended