TGFb BMP med - unipd.it1 2 3 1. Il ligando porta assieme i due recettori ser/thr chinasi 2. Il...

NOTA BENE!!

COME SI DEFINISCE IL FENOTIPO DIFFERENZIATO?Lezioni dallo sviluppo embrionale: con Tre meccanismi fondamentaliINDUZIONE, INIBIZIONE LATERALE e DETERMINANTICITOPLASMATICI.•BY CELL-CELL COMUNICATION=INDUCTION(via EXTRACELLULAR GROWTH FACTORS)•BY MATERNAL CYTOPLASMIC DETERMINANTS

COME VIENE CONTROLLATA l’ESPRESSIONE GENICA?

SEGNALI EXTRACELLULARI E GRADIENTI

GLI STESSI SEGNALI CHE DANNO FORMA ALL’EMBRIONESONO CRUCIALI PER IL MANTENIMENTO DEI TESSUTIADULTI

La cascata di trasduzione di TGFbeta

Smad4

1 2

3

1. Il ligando porta assieme i due recettori ser/thr chinasi2. Il recettore2 fosforila il recettore1 (smascherandone il sito attivo)3. Il recettore1 fosforila le R-Smad4. R-Smad sono liberate dalle ancore citoplasmatiche e vanno al nucleo

4

Attivazione del complesso recettoriale

NB: praticamente non esiste amplificazione del segnale

+TGFbeta

TGF-beta promuove l’accumulo delle R-Smad al nucleo

Legame al DNAAttivazione da parte del recettoreDimerizzazione con le altre Smad

Un modello per l’attivazione delle R-Smad regolata da P-rilazione

P

P R-Smad

R-S

madSmad4

Le Smad formano complessi trimerici tramite i domini MH2

Una via di segnale, molterisposte

TGF-beta ha funzioni pleiotropiche nei tessuti adulti

p53

p53

le Smad hanno cofattori specifici su promotori diversi: regolazione del ciclo cellulare

p21

p15

Le due facce di TGFb nel cancro

oncosoppressore pro-invasivo

Roberts, Anita B. and Wakefield, Lalage M. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 8621-8623

Fig. 1. TGF-{beta} switches from tumor suppressor in the premalignant stages of tumorigenesis toprooncogene at later stages of disease leading to metastasis

Una via di segnale, moltioutputs trascrizionali…

COME?Caso 1: Le smad come Switch per

fattori di trascrizione tessutospecifici

le Smad promuovono la trascrizione dei propri cofattori

Una via di segnale, moltioutputs trascrizionali…

COME?Caso 2: piu’ difficile. Input

quantitativi e risposte qualitative

The French flag analogy for the operation of a gradient ofpositional information. (A) In this model, positional information is delivered bya gradient of a diffusible morphogen from a source to asink. The thresholds indicated on the left arecellular properties that enable the gradient to beinterpreted. For example, cells becomes blue at oneconcentration of the morphogen, but as the concentrationdeclines below a certain threshold, cells become white.Where the concentration falls below another threshold,cells become red. The result is a pattern of three colors.(B) An important feature of this model is that a piece oftissue transplanted from one region of an embryo toanother retains its identity (as to its origin), butdifferentiates according to its new positionalinstructions. This phenomenon is indicatedschematically by reciprocal‚ grafts between the flag ofthe United States of America and the French flag (AfterWolpert 1978.)

GRADIENTS OF MORPHOGENES, THE FRENCH FLAG ANALOGY

ANIMAL CAP CELLS ARE MULTIPOTENT

Sir John Gurdon: A gradient of Activin (TGF-β)causes differential gene expression

I complessi nucleari delle R-Smad vengono continuamente dissociati…

…permettendo di regolare in maniera dinamica (tempo/concentrazione) le Smad attive

Gradienti inversi….

Ovvero IL CONTROLLOEXTRACELLULARE DEI TGFb

HANS SPEMANN AND HILDE MANGOLD: THE ORGANIZER EXPERIMENT

What is the function of the organizer??

THE PROPERTIES OF THE ORGANIZER ARE

• 1. The ability to become dorsal mesoderm (prechordal plate,chordamesoderm, etc.)

• 2. The ability to dorsalize the surrounding mesoderm into lateralmesoderm (when it would otherwise form ventral mesoderm)

• 3 The ability to dorsalize the ectoderm into neural ectoderm

• 4. The ability to initiate the movements of gastrulation

DORSAL

CHORDINBMP4

Mesenchyme

B lood

Ep i de rm i s Neu ra l

Notochord

Prechordal pl.

ECTODERM

MESODERM

ENDODERM

}

}

}

VENTRAL

DORSAL

VENTRAL

Regolazione extracellulare dei segnali TGFbeta: competizione con il recettore

Noggin “copre” i siti di interazione di BMP7con i suoi recettori

TGFb BMP

Ligandi TGF-beta e BMP: Stessa logica, diverse R-Smad

Programma genico che mantiene l’identitàventrale dei tessuti embrionali