Traitement de l’hépatite chronique B chez les patients co-infectés par le VIH

© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Gastroentérologie clinique et biologique 32 (2008) S20–S24

D i s p o n i b l e e n l i g n e s u r w w w . s c i e n c e d i r e c t . c o m

Traitement de l’hépatite chronique B chez les patients co-infectés par le VIH

Treatment of chronic hepatitis B in HIV co-infected patients

J. Massard, Y. Benhamou

Service d’Hépato-Gastroentérologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris Cedex,

France

Résumé

Du fait d’interactions complexes entre le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB), le système immu-nitaire et les traitements anti-rétroviraux, la prise en charge thérapeutique de l’infection par leVHB chez les patients infectés par le VIH doit considérer les deux infections virales. Chez lespatients co-infectés VIH-VHB qui ne nécessitent pas de traitement anti-VIH, les molécules anti-VHB qui possèdent une double activité anti-VIH et anti-VHB ne sont pas recommandés (lamivu-dine, emtricitabine, entécavir, ténofovir disoproxil fumarate) en raison du risque de développe-ment de résistance du VIH. Seul l’adéfovir dipivoxil et l’interféron alpha pégylé peuvent êtreutilisés. La telbivudine pourrait avoir un rôle en association avec l’adéfovir dipivoxil. En casd’indication d’un traitement anti-VIH, l’inclusion dans le traitement anti-VIH du ténofovir enassociation avec la lamivudine ou l’emtricitabine est recommandée. Pour ce qui concerne lespatients ayant développé une résistance à la lamivudine (ou emtricitabine), l’adjonction du téno-fovir au traitement anti-rétroviral en maintenant la lamivudine ou l’emtricitabine est la solutionde choix.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Because of complex interactions between HIV, hepatitis B virus (HBV), immune system andantiretrovirals, treatment of HBV infection in HIV population should consider both viruses. Inco-infected patients with no indication of antiretrovirals, drugs with dual activity against HBVand HIV are not recommended to avoid development of HIV resistance (lamivudine, emtricit-abine, entecavir, tenofovir disoproxil fumarate). Adefovir dipivoxil or pegylated interferonmay be used. Telbivudine may have a role in combination with adefovir dipivoxil in this situa-tion. In patients with an indication of antiretroviral therapy, regimens should include tenofovirin association with lamivudine or emtricitabine. In patients who had developed HBV lamivudine(or emtricitabine) resistance addition of tenofovir to antiretroviral regimen including mainte-nance of lamivudine or emtricitabine is the preferred choice.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

*Auteur correspondant.Adresse e-mail : ybenhamou@teaser.fr (Y. Benhamou)

MOTS CLÉS

VIH ; VBH ; Lamivudine ; Emtricitabine ; Entecavir ; Telbivudine ; Tenofovir disoproxil fumarate ; Adefovir dipivoxil

KEYWORDS

HIV; HBV; Lamivudine; Emtricitabine; Entecavir; Telbivudine; Tenofovir disoproxil fumarate; Adefovir dipivoxil

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Traitement de l’hépatite chronique B chez les patients co-infectés par le VIH S21

Introduction

En Europe, la séroprévalence de l’antigène HBs (AgHBs)chez les patients infectés par le VIH est d’environ 9 % [1].Celle-ci est de 6 % chez les patients homosexuels mâles etde 10 % chez les usagers de drogues intraveineuses [2,3].Par rapport à la population générale, l’infection par le VIHaugmente d’un facteur 10 le risque d’évolution vers la chro-nicité après contamination [4]. Par ailleurs, l’infection parle VIH accélère l’évolution de l’hépatite chronique B versla cirrhose et augmente la mortalité hépatique compara-tivement aux patients mono-infectés par le virus de l’hépa-tite B (VHB) [2,5]. A l’inverse, l’infection chronique par leVHB ne semble pas influencer l’évolution de la maladie VIH[1]. Une étude de cohorte monocentrique récente depatients porteurs chroniques de l’AgHBs a montré que lespatients co-infectés par le VIH étaient plus souvent infectéspar un virus sauvage (antigène HBe positif (AgHBe +)) etavaient un ADN du VHB sérique significativement plus élevéque les patients mono-infectés par le VHB [6].

Chez les patients co-infectés, l’objectif principal dutraitement de l’hépatite B ne diffère pas fondamentale-ment de celui des patients mono-infectés par le VHB. Ilconsiste à prévenir la survenue d’une cirrhose et de sescomplications, en maintenant une suppression de la répli-cation du VHB, la normalisation des transaminases et unerégression des lésions hépatiques.Il existe des interac-tions complexes entre le VIH et le VHB, le système immu-nitaire et les traitements anti-rétroviraux. L’améliora-tion de l’immunité due au traitement anti-VIH pourraitêtre à l’origine d’un passage d’une phase d’immuno-tolé-rance à une phase d’immuno-intolérance du VHB pouvantconduire, dans de rares cas, au contrôle efficace de laréplication du VHB ou, dans la grande majorité des cas,une exacerbation de l’hépatite chronique avec une pro-gression des lésions hépatiques. L’hépatotoxicité desanti-rétroviraux peut également contribuer à l’aggrava-tion des lésions hépatiques. Cependant, une améliorationdes lésions hépatiques secondaires à un traitement actifsur le VHB et le VIH, tels que la lamivudine, le ténofovirou l’emtricitabine, a également été rapportée. Ainsi laprise en charge thérapeutique de l’infection par le VHBchez les patients infectés par le VIH doit considérer lesdeux infections virales.

Interféron alpha-2

Les études menées avec l’interféron alpha sont assezanciennes. Elles ont été réalisées avant l’ère de l’utilisa-tion des multithérapies anti VIH, ont inclus un petit nom-bre de malades et, pour la plupart, n’étaient pas rando-misées [7-11]. Avec ces réserves, globalement, la réponsevirologique apparaît moins bonne chez les patients co-infectés comparativement aux patients mono-infectéspar le VHB. Les études, incluant un plus grand nombre depatients et utilisant de l’interféron pégylé chez despatients sous anti-rétroviraux, sont nécessaires avant depouvoir positionner l’interféron alpha dans la stratégiethérapeutique. L’interféron pourrait être utilisé chez les

patients AgHBe + pour lesquels aucun traitement anti-rétroviral n’est indiqué.

Lamivudine

La lamivudine est utilisée depuis 1996 à la dose de 300 mgpar jour pour le traitement de l’infection VIH. Utilisée enmonothérapie, la lamivudine a montré son efficacité sur laréplication du VHB chez les patients co-infectés par le VIHavec une réduction d’environ 3 logs de l’ADN du VHB séri-que et une normalisation des transaminases dans près de40 % des cas après un an de traitement [12,13]. Ce traite-ment, bien qu’efficace et bien toléré, présente une limi-tation majeure qui est le développement des résistancesavec une incidence d’environ 20 % chaque année [14].Latrès grande majorité des patients co-infectés VIH/VHB ontreçu depuis 1996 un traitement par lamivudine en mono-thérapie et une majorité d’entre eux a développé des résis-tances à ce traitement. Le développement de résistancess’accompagne d’une réversion du bénéfice histologique etd’une nouvelle progression des lésions hépatiques.

Ainsi, les études thérapeutiques menées depuis 2000chez les patients co-infectés ont inclus des patients ayantdéveloppé une résistance du VHB à la lamivudine. Troismolécules ont été étudiées : l’adéfovir dipivoxil, le téno-fovir fumarate disoproxil et l’entécavir. L’emtricitabineest un analogue nucléosidique très proche de la lamivu-dine aussi bien pour son activité anti-VIH ou anti-VHB quepour sa tolérance.

Adéfovir dipivoxil

L’efficacité et la tolérance de l’adéfovir dipivoxil à la dosede 10 mg une fois par jour dans le traitement de l’hépatitechronique B due à un virus résistant à la lamivudine a étéévalué dans une petite étude pilote de 35 patients co-infectés qui recevaient de la lamivudine à la dose de300 mg/j dans le cadre de leur traitement anti-VIH[15,16]. La réduction de l’ADN du VHB sérique à 1, 2 et 3ans de traitement par adéfovir dipivoxil était respective-ment de 4,7, 5,5 et 5,9 log copies/mL. Dans cette étude,trois patients ont négativé l’AgHBe et parmi eux, deuxpatients ont fait une séroconversion anti-HBe. La tolé-rance de l’adéfovir dipivoxil était bonne [17]. Enfin, legénotypage de l’ADN du VHB à 1, 2, 3 et 5 ans, n’a pas mon-tré de développement de mutation de résistance à l’adé-fovir dipivoxil. Il en était de même en ce qui concerne lesmutations sur la reverse transcriptase du VIH [15,16]. Parailleurs, chez les patients (n=15) qui ont eu une biopsiehépatique à l’initiation du traitement, un et trois ansaprès le début du traitement, il existait une améliorationsignificative des lésions histologiques hépatiques [16].

Ténofovir disoproxil fumarate

Le ténofovir disoproxil fumarate, nucléotide acycliqueinhibiteur de la reverse transcriptase, a montré son effi-

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S22 J. Massard, Y. Benhamou

cacité contre le VIH sauvage et la plupart des VIH résistantaux nucléosides [17]. De plus, le ténofovir est efficacecontre le VHB sauvage et résistant à la lamivudine [18,19].Cette double activité du ténofovir en fait un médicamentextrêmement attractif pour le traitement des patientsco-infectés par le VIH et le VHB.Une diminution moyennede l’ADN VHB sérique de 4,9 logs copies/mL après 24semaines a été observée chez 10 patients co-infectés trai-tés par ténofovir dans le cadre d’une étude évaluant leténofovir dans le traitement de l’infection VIH. La dimi-nution de l’ADN du VHB sous ténofovir était comparablechez les patients infectés par un virus sauvage (5,3 logscopies/mL) et les patients infectés par un virus résistantà la lamivudine (4,6 logs). Le génotypage du VHB n’a pasmontré de mutation de résistance au ténofovir. D’autrespetites études ouvertes, ayant analysé l’activité du téno-fovir sur l’ADN du VHB chez les patients co-infectés avecun virus B résistant à la lamivudine ont montré une bonneactivité du ténofovir contre le VHB résistant à la lamivu-dine [19,20]. L’étude TECOVIR est une étude rétrospec-tive ayant inclus un grand nombre de patients en France(n=118) [21]. L’objectif de cette étude était d’évaluerl’activité du ténofovir chez les patients co-infectés par leVIH et le VHB. Près de 75 % des patients avaient une infec-tion par un virus résistant à la lamivudine à l’initiation duténofovir. Après une durée médiane de 9 mois de traite-ment, la réduction médiane de l’ADN VHB était de 3,95logs copies/mL. A la fin de l’étude, près de 24 % despatients AgHBe + avaient un ADN du VHB inférieur à 2.6log copies/mL et 2,8 % des patients AgHBe + ont fait uneséroconversion anti-HBe. Parmi les patients AgHBe néga-tif (AgHBe -), 62 % avaient un ADN du VHB indétectableà la fin du suivi.

Entécavir

L’entécavir est un analogue nucléosidique, sans activitéanti-VIH, mais actif sur le VHB sauvage, AgHBe - et à fortedose sur le VHB mutant résistant à la lamivudine. Uneétude récente a randomisé l’entécavir (1 mg/j) versusplacebo, chez les patients co-infectés par le VIH et le VHBet ayant développé une résistance du VHB à la lamivudine[22]. A la 48ème semaine, 37 % des patients sous entécaviravaient un taux sérique de l’alanine aminotransférasenormal. Une étude récente a rapporté l’émergence demutations sur la reverse transcriptase du VIH chez 3patients recevant de l’entécavir en monothérapie, attes-tant d’une activité (modeste) de l’entécavir sur la répli-cation du VIH [23].

En pratique clinique

La Conférence de Consensus Européenne sur le traite-ment de l’hépatite chronique B et C chez les patients co-infectés par le VIH, qui s’est tenue au mois de mars 2005à Paris, a proposé une stratégie thérapeutique pour laprise en charge des patients co-infectés [24]. Il existedeux situations distinctes (Figure 1) :

1) Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui nenécessitent pas de traitement anti-VIH. Les anti-VHB quipossèdent une double activité anti-VIH et anti-VHB nepeuvent pas être utilisés en raison du risque de dévelop-pement de résistance du VIH. Seul l’adéfovir dipivoxil etl’interféron peuvent être utilisés. La telbivudine pourrait

Figure 1 Algorithme du traitement de l’infection parle virus de l’hépatite B chez les patients co-infectés parle VIH. Algorithm for the treatment of hepatitis B virus infec-

tion in HIV patients.

A- Patients nécessitant un traitement anti-VIHB- Patients ne nécessitant pas de traitement anti-VIH(CD4 >350 cellules/μL)C- Cas particuliers des patients cirrhotiquesALAT = alanine aminotransférase

•

Utilisation de drogues actives

sur le VIH et le VHB possible •

Surveillance tous les 6-12 mois

Traiter Ténofovir +

Lamivudine/Emtricitabine Ténofovir

Ténofovir + Telbivudine

ADN-VHB 2000 UI/mL

ADN-VHB < 2000 UI/mL

VIH/VHB

≥

A -

•

• •

•

•

• Pas de

traitement

Surveillance

tous les

6 -12 mois

Surveillance de

l’ALAT tous les 3-12

mois

Biopsie et traitement si

A 2 et/ou F 2

Traiter

interféron pégylé : si AgHBe +, génotype

A, ALAT élevé et ADN-VHB peu élevé

Adéfovir (rajouter Telbivudine si ADN-

VHB toujours détectable à la semaine 24)

ALAT élevé ALAT normale

ADN-VHB 2000 UI/mL

ADN-VHB < 2000 UI/mL

VIH/VHB

≥

≥ ≥

B -

Pas d’indication a Traitement anti-

VIH

Indication au traitement anti-

VIH

VIH/VHB

Traiter

Ténofovir +

Lamivudine/Emtricitabine

Ténofovir + Telbivudine

Traiter

Adéfovir + Telbivudine

Envisager une

transplantation

hépatique en cas de

cirrhose décompensée

C -

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Traitement de l’hépatite chronique B chez les patients co-infectés par le VIH S23

être également utilisée en association avec l’adéfovirdipivoxil.

2) Les patients co-infectés par le VIH et le VHB quinécessitent un traitement anti-VIH. Dans cette situation,l’inclusion dans le traitement anti-VIH du ténofovir enassociation avec la lamivudine ou l’emtricitabine estrecommandée. En ce qui concerne les patients ayantdéveloppé une résistance à la lamivudine, l’adjonction duténofovir au traitement anti-rétroviral incluant la lami-vudine ou l’emtricitabine est la solution de choix. Ainsi,la bithérapie par un nucléotide et un nucléoside en casde développement de résistance aux nucléosides est pré-férée aux monothérapies successives. Il est à noter quela quasi-totalité des études thérapeutiques menées chezles patients co-infectés a inclus des patients résistant àla lamivudine et que la lamivudine a été maintenue enassociation avec le ténofovir, l’adéfovir dipivoxil ou leténofovir. Dans aucune de ces études des mutations derésistance du VHB ne sont apparues.

Conclusion

L’hépatite chronique B est fréquente au cours de l’infec-tion par le VIH. L’hépatite chronique B progresse plusrapidement vers la cirrhose et ses complications chez lespatients co-infectés par le VIH et le VHB comparative-ment aux patients mono-infectés par le VHB. Du fait del’activité anti-VIH et anti-VHB du ténofovir, de la lami-vudine et de l’emtricitabine, le traitement de l’infectiondu VHB chez les patients co-infectés par le VIH doit pren-dre en considération les deux virus. La combinaison thé-rapeutique d’emblée doit être privilégiée.

Conflits d’intérêts :

Le Pr Yves Benhamou est consultant pour les laboratoires Gilead

Science, Idenix-Novartis, Roche et Schering Plough ; il intervient

comme membre de comités scientifiques et comme orateur pour

les laboratoires Gilead Science, Idenix-Novartis, Roche, Sche-

ring Plough, BMS ; il est membre d’un conseil/comité scientifi-

que national ou international du laboratoire Gilead Science, Ide-

nix-Novartis, Roche, Schering Plough ; il a pris part à l’étude

subventionnée par le laboratoire Gilead Science, Idenix-Novar-

tis, Roche, Schering Plough.

Le Dr Julien Massard déclare n'avoir aucun conflit d’intérêts.

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