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Transplantation rénale chez les patients âgés de plus de 65 ans
Marianne Delville, Renaud Snanoudj,
Henri Kreis,
Frank Martinez & Christophe Legendre
- Service de Néphrologie et de Transplantation Rénale - Hôpital Universitaire Necker Enfants-Malades - Université Paris Descartes - Base de données DIVAT
Actualités Necker J. Hamburger 2014
Sénescence [vieillissement biologique physiologique] « Par le seul examen de l'activité réparatrice
des tissus, on peut estimer le point de sénescence; on peut dire l'âge d'un individu rien que sur la vitesse où il cicatrise »
(J. Rostand, La vie et ses problèmes. 1939)
Agisme
« L’âgisme regroupe toutes les formes de discrimination, de ségrégation, de mépris fondées sur l’âge»
Du XXème au XXI ème siècle : Une croissance… prodigieuse de l’inscription
des patients de plus de 65 ans !
416 386 395 524 1233 1094 1156 1468
5341 5579 6567
9058
1563 1880
3000
5298
218 489
1022
2514
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
20000
1996-1999 2000-2003 2004-2007 2008-2012
0-17 ans 18-29 30-55 ans 56-65 ans >=66 ans
« L’ explosion » de l’inscription
des plus de 65 ans : x 12
Pourquoi un tel développement ?
• Les exemples américains et nord-européens (Ratio Tx / D > 1)
• Pression démographique et le recul de l’âge limite en transplantation : – 1960 -70 : 40 / 45 ans
– 1970-80 : 50 / 55 ans
– 1980-90 : 60 ans
– 21ème siècle : > 65 ans/70 ans
• Les limites liées à l’âge au 21ème siècle : • Greffe : 75 ans (1%) 80 ans (0,1%) [20 / 22302 DIVAT]
• Dialyse : « No Limit » [> 75 ans [38%] , 90 à 100 ans]
• C’est l’utilisation des reins à critères étendus/élargis, âgés puis très âgés qui a permis le développement de la greffe rénale chez les plus de 65 ans
• Une ressource quasi- « spécifique » (reins de plus de 70-75 ans)
Stagnation du nombre de donneurs décédés et augmentation de l’âge des donneurs décédés
97 92 83 71 72 82 73 71 48 65 87 55 52 59 72
537652
571 615 585670
559 577 586 595 570 572 553 512 497
219
228278 263 328
343
338436 473 468
564534
487 495 536
80
103
149
207264
314
340 402389 410
467
28
22 3867
0
300
600
900
1200
1500
1800
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
N
0 à 17 ans 18 à 49 ans 50 à 64 ans 65 ans et plus
Mais ….une (très) faible proportion de greffés,
rapportée au nombre de patients en IRCT
88%
7%
4%
1%
0 à 65 ans 66 à 69 ans 70 à 74 ans >=75 ans Les plus de 65 ans • 14 % des greffés • 61,5 % des nouveaux dialysés
Les plus de 75 ans • 2 % des greffés • 38,6 % des nouveaux dialysés
Motif de non-inscription contre-indication médicale • 73% des 60-69 ans • 90% des >=70 ans
Taux de mortalité en dialyse, en greffe et dans la population générale, par âge
(Registre REIN et INSEE / 2011)
Survie du greffon selon l’âge des receveurs (1993 – 2011)
! Prendre en compte le ∆ espérance de vie / population générale . Y Foucher – M Giral (Nantes)
Les résultats : un peu plus loin
E. Savoye – ABM- Transplantation 2007
Bénéfice de la transplantation rénale au delà de 60 ans
2498 Patients > 60 ans
Sur liste d’attente entre 1996 et 2004
2099 ont été greffés
Temps ischémie froide moyen: 21.8h « La qualité du rein compte »
Donneurs ECD
60 ans
Ou > 50 ans
et / ou HTA
et/ou créat > 1,5
et/ou AVC
Bénéfice de la transplantation rénale chez les patients de plus de 60 ans
2498 Patients > 60 ans sur liste d’attente
entre 1996 et 2004
2099 ont été greffés RR de survie selon la nature du greffon ECD ou Non ECD
Un rein à critères étendus (ECD) vaut mieux que la liste…
Patients de plus de
65 ans
Immunosénescence • Hypo Gamma • Lymphopénie • Réponse vaccinale • Infections
Dénutrition • BMI • Albumine • Pré albumine • Fragilité
Cancers • ATCDs • Peau++ • Hémopathies • A dépister
Immununisation • Re-transplantation • Transfusions • Haut risque immuno
Maladie CV • Diabète • Mdie Coronaire • AIT / AVC / AOMI • ACFA ++ • Dialyse : durée
Autonomie Neuro-Locom
•Amyotrophie • Marche ++ • Chutes ++ • Fonctions Sup •Fragilité
Comorbidités, fragilité et facteurs de vulnérabilité
chez les « candidats » de plus de 65 ans
…Un challenge pour Le Néphrologue transplanteur…
…Un challenge pour le futur Patient transplanté…
D’après A. Scemla et A. Loupy
Concept de fragilité [« Frail / Frailty »]
Score de Fragilité
Profil cytokinique (IL6/TNF/IL1) et phénotype Lymp (TREC) Immunosénescence et « frailty » P0 Lang 2012
Le phénotype « fragile » [Frail / Frailty]
Population Générale (2200 Pts > 65 ans) 8 % Fragile (41 % préfragile) 2011 Patients débutant EER (1576 59 ans ) 73 % Fragile ! 2012
Bao Y Arch Int Med 2012
Score de réserve fonctionnelle : – Perte de poids non intentionnelle – Faiblesse (force de préhension) – Fatigabilité – Faible activité – Lenteur de la marche
Fragilité / Frailty… et réadmissions
Âge < 65 ans Âge > 65 ans
NF NF
F F
McAdams-DeMarco, AJT 2013
Problèmes et particularités des greffes rénales au delà de 65 ans
• immunosénescence : Rejets et Infections…
– Des singularités liés à l’âge ?
• Comorbidités : Cardiovasculaires et ATCD de cancers : – Un vrai problème ?
• Les greffons âgés : comment mieux faire ? – L’ischémie, machines de perfusion, bigreffes ?
• Les immunosuppresseurs du 21ème siècle :
– Quelques Pistes
• « Le Patient » – durée de vie , qualité de vie, risque et choix…
Rejets et Infections
L’immunosenescence : quelques aspects
• L’export thymique / Atrophie thymique
• Production des précurseurs hématopoiétiques des cellules immunocompétentes
• Réponses vaccinales
• Formation et de la réactivité des centres germinatifs B (ganglions lymphatiques)
• Fonctions des CD4/CD8
• Production et diversité des immunoglobulines (Hypogammaglobulinémie)
• Fonctions des macrophages et des polynucléaires neutrophiles
• Augmentation des T. Reg. et des NK
• Expression des cytokines
Age (immunosénescence)… et rejet
OUI : Le nombre de rejets aigus diminue avec l’âge…(mais aussi avec le temps !)
Données du registre US
• 254 410 Patients transplantés (1990-2011) • 27 380 Patients transplantés > 65 ans !
• Période entière : % de rejets dans la 1ère année de greffe
– < 65 ans 18,2 % – > 65 ans 11 % (p < 0.001)
• Période récente (2003-2011); % de rejets dans la 1 ère année
– < 65 ans 10 % – > 65 ans 7,5 % (p <0.001)
Mc Adams et al. ATC 2013
Age (immunosénescence)… et rejet
• Les « Limites »
L’âge du donneur :
augmente le risque de rejet…
Les « miss-match » liés au souhait de greffer vite :
augmente le risque de rejet
Old to Old : The Eurotransplant Senior
Program 1999-2004
- Old to old : n=1406 (>65/>65)
- Old to any : n=446 (>65/-)
- Any to old: n=1687(-/60-64)
Outcome Old>Old Old >Any Any > Old p
Recipient Age 67.7 ±2.7 (65-81)
57.0 ± 11.1 (19-81)
63.6 ± 1.43 (60-64)
Donor Age 70.2 ± 4.3 69.8 ± 4.2 45.1 ± 15.9
Median Waiting Time
3.55 yrs (0.2-13.5)
3.79 (0.3-15) 4.64* (0.1-13.8)
<0.001
CIT, hrs 11.9 ±5.2 17.8 ±6.8 17.5±6.4*
<0.001
DGF, % 29.7 36.2* 30.9 0.03
AR, % 29.1 24.3 20.1 <0.001
SCr M6, umol/L 159±84 167±91* 127±71* <0.001
Frei, Am J Transpl, 2008 Mismatch (O > 0) : 4 versus 3
Immunosenescence : une ennemie !
• Augmentation de la fréquence des infections – E. Coli – Streptococcus pneumonia – Mycobacterium tuberculosis – Pseudomonas aeruginosa – Infections virales (Herpes virus), virus latents – Grippes – Gastroentérite, pneumopathies, bronchites, IU
• Augmentation de l’incidence des cancers
• Maladies à médiation inflammatoire – Diabète – Osteoporose – Athérome acceléré
Immunosuppresseurs biologiques,..chimiques,.. Corticoïdes
Infection chez les receveurs âgés
Troullhet I, Transplantation 2005, 80:989 Meier-kriesche HU, Transplantation 2001, 69:885
Etude cas/ contrôle chez 80 transplantés
40 receveurs > 65 ans
40 contrôles
Registre UNOS
Impact du rejet aigu sur la mortalité précoce
• Norwegian Renal Registry – Elderly > 70 ans, n= 354
– Senior 60-69 ans, n= 577
– Control 45-54 ans, n= 563
Heldal K, Transplantation 2009, 87:1045
> 70 60-69 45-54
DGF 24 % 15 % (p=0.001) 9% (p= 0.001)
Rejets
3Mois
40 %
1990-1995: 57 %
1996-2000: 34 %
2001-2005: 23%
50 % (p=0.006)
62 %
43 %
34 %
50% (p=0.005)
62 %
47 %
32 %
Décès
< 3 mois
9% 5% 1%
P<0.001
47% décès par
infection dont les ¾
suite rejet
19% décès par
infection
7 décès par infection (19%)
Données DIVAT 1998 - 2013 : Patients de plus de 65 ans / Necker
2052 Greffes rénales:
Age > 65 ans = 284 (13,8 %) 1998-2000 : 2 %
2011-2013 : 22 % (28 % rapporté aux greffes de donneurs DCD)
Age moyen = 69,4 ans [les plus de 75 ans, n = 32 soit 11,3 %] Sexe-ratio = 40 /60
N. diabétique = 15 % (et 22 % de DNID)
Des patients âgés et peu « sélectionnés » - Obésité, Comorbidités CV dont ACFA, ATCD cancers
- Peu de reins de DVA (14 = 4,9 %)
- Peu de reins de donneurs DCD « idéaux » (20 = 7 %)
- Haut Risque Immunologique (56/248 =23 %)
- Un recours large aux « Bigreffes » (124 = 43 %)
DIVAT Necker
DIVAT Necker
Mortalité en transplantation rénale Au delà de 65 ans / DIVAT necker
38,1
21,4
16,7
9,5
14,3
Infections
Cancers
Inconnu
Autre
Cardiovasculaire
Les Comorbidités
Survie des receveurs âgés : les comorbidités et la mortalité précoce
Kauffman HM, Transplantation 2007, 83: 404
• Les co-morbidités « classiques » n’expliquent pas le surcroit de mortalité précoce des patients âgés transplantés (pas d’interaction évidente Age x comorbidité)
• « Fragilité » et « infections » > comorbidités ?
Améliorer les résultats : 2 pistes
– Bigreffes
– Machines de Perfusions
Bigreffe : 2 techniques
Aorte
Veine-cave inférieure
Artère iliaque primitive
Veine iliaque externe
Greffon
supéro-externe
Greffon
inféro-interne
Sondes JJ
Placement bilatéral
Placement unilatéral
Résultats de l’étude « BIGRE » / [ABM]
151 patients
entre fév 03 et Oct 07
Hôpital FOCH (n=32)
Hôpital NECKER (n=119)
3 mois de suivi minimum
2 groupes
Groupe BIG: n=81
Groupe MONO: n=70
Caractéristiques des receveurs
et des deonneurs BIGREFFE
n=81 MONOGREFFE
n=70 p
CARACTERISTIQUES DES RECEVEURS
Age, années (moy DS) 69,4 3,0 59,9 6,3 <0,0001
Sexe (masculin),% 63,0 65,7 ns
Durée de dialyse, mois 30,4 29,8 54,9 38,6 <0,0001
CARACTERISTIQUES DES DONNEURS
Age, années (moy DS) 75,1 5,8 71,4 4,1 <0,0001
Sexe (masculin),% 33,3 44,3 ns
Hypertension, % 52,1 52,5 ns
Diabète, % 18,7 18,9 ns
Décès de cause cérébrovasculaire, %
82,7 74,3 ns
Nombre de mismatches HLA 4,1 1,1 3,1 1,1 <0,0001
DFG estimé 52,2 14,9 79,4 25,9 <0,0001
Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009
Survie des patients et des greffons Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009
Survie des patients
ns ns
Suivi médian 22 mois
96,3% vs 97% (BIG vs MONO), ns
Survie des patients
comparables à 1 an
93,8% vs 91,2% (BIG vs MONO), ns
Survie des greffons
comparables à 1 an
0,
7
0,
8
0,
9
1,0
0 10 20 30 40 50 60 Survie greffon
Survie des greffons
ns
BIGREFFE
MONOGREFFE
ns
Survie des patients
Bigreffe : reprise retardée de fonction / rejets…
BIGREFFE MONOGREFFE p
Durée initiale
d’hospitalisation
21,6 ±11,5 24,3 ±15,1 ns
Jours de
ré-hospitalisations
15,9 ±20,1 16 ±25,3 ns
Nb de culots
Globulaires
2,9 ±3,2 2,4 ±3,5 ns
Nb d’évènements
graves
2,5 ±2,0 2,3 ±1,8 ns
Reprise retardée
de fonction
31,6% 51,4% 0,015
Rejets aigus 11,1% 34,3% 0,0013
Snanoudj, Rabant et al, AJT 2009
Bigreffe : Actualisation / Necker 2004 - 2013
Monogreffes Bigreffes
Nombre 83 124
Suivi (moy +/- ET) 27.0 ± 25.0 40.3 ± 30.4 0.001
Sexe masc R 56 (67.5%) 76 (61.3%) 0.36
Age R 69.9 ± 4.3 69.8 ± 4.1 0.8
Sexe masc D 27 (33.3%) 40 (32.6%) 0.9
Age D 76.0 ± 5.6 78.9 ± 6.0 0.0007
Creat D, mmol/L 80.1 ± 42.3 88.4 ± 25.5 0.08
MDRD 88.7 ± 41.8 68.8 ± 21.2 <0.0001
Bigreffe : Survie des greffons (décès censuré)
Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi deux Log-rang 10,5534 1 0,0012* Wilcoxon 10,0863 1 0,0015*
Fonction rénale : Bigreffe vs mono
Fonction rénale
M12
M24
M60
100
120
140
160
180
200
220
Bigreffes
Monogreffes
Cré
atin
iné
mie
0.007 0.0003 0.13
41 23 5 Mono 78 54 21 Bigreffes
Survie greffon non décès censurée
Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi deux Log-rang 14,5811 1 0,0001* Wilcoxon 14,9134 1 0,0001*
Bigreffe : Survie des patients
Test Khi deux Degrés de liberté Prob.>Khi deux Log-rang 8,0798 1 0,0045* Wilcoxon 7,2693 1 0,0070*
RRF ( DGF) :
Risque de décès : + 40%
Risque de perte de la greffe : + 33%
Risque de rejet aigu : + 52-57%
Frei, Am J Transpl, 2008
Pourquoi diminuer la RRF (DGF) ?
Influence de la reprise retardée de fonction (RRF/DGF)
sur la survie des patients, selon l’âge
Age R > 60
Age R < 60
DGF +
Age R > 60
Age R < 60
No DGF
Pa
tie
nt
Su
rviv
al
Mezrich, C.JASN, 2012
ECD KIDNEYS
Les machines de perfusions
Immunosuppression après 65 ans - Les plus de 65/70 ans écartés - Peu d’études contrôlées designées pour les patients âgés - Donc peu de spécificités bien définies
Induction ATG versus IL2-R dans la population âgée ?
• « Consensus mou » (aucune étude comparative dans la
population âgée): – Une induction est nécessaire : IL2-R ou ATG (haut risque RRF)
– K DIGO ambiguës : ATG : Receveur jeune / Donneur DCD âgé !
– Le risque infectieux lié aux ATG n’est pas compensé par le gain
en terme de rejet aigu
– Préférence IL2-R en associant une épargne en corticoides et la minimisation des anticalcineurines
– Parfois en introduisant les anticalcineurines en retardé (J4-7)
– ATG : Short course / Low dose = une piste
Brennan DC, NEJM 2006, 355:19
Brennan DC, NEJM 2008, 359:16
Hardinger KL, Transplantation 2009, 87:1372
D’après Y. Le Meur
Immunosuppression chimique au delà de 65 ans
• Il n’existe aucune bonne démonstration qu’un traitement fasse mieux que
« le traitement de référence » : Stéroides 5mg + MMF = 1.5 g + Tacrolimus (4-7ng/ml)
Eckberg NEJM 2007 (« Symphony » / 1600 pts, 18-75ans)
MAIS ….
De nombreuses pistes d’optimisation : surtout au delà de 65 ans ?
• Inhibiteurs de m-TOR ( Zeus, Spiesser, Convert, Tumorapa,, Marginal Kidney, Certitem…) – Meilleure fonction rénale [ eDFG > 40 ml/min et Protéinurie < 0.1g/g]
– Moins de Cancer (peau) / moins de proliférations virales
– Tolérance (-) / Emergence DSA et Rejets ( patients à faibles risques I)
• L’arrêt des stéroïdes, ou la greffe stéroïde « free » – G Opeltz AJT 20013 = 41953 patients
– Moins de décès CV et d’infections en l’absence de stéroïdes (p < 0.001)
– La dose : 20 / 10 / 5 mg compte
• La ciclosporine est moins diabétogène que le tacrolimus – DIRECT Study ( F. Vincenti AJT 2007)
– 25 % versus 34 % de NODAT (X décès 1,2 à 1,5)
• Le belatacept : un partenaire incontournable ? – Meilleure fonction rénale ( BENEFIT-EXT)
– Neutralité métabolique et tensionnel
3 études très attendues :
Everold
Transform
Reduce
50
EverOld
Intérêt de l’utilisation d’un inhibiteur de la mTor (everolimus) pour la minimisation des anticalcineurines dans les
transplantations rénales de type « old for old » (receveur > 60 ans recevant un greffon âgé > 60 ans)
Promoteur:CHU Brest
Investigateur principal: Pr Y. LE MEUR
51
EVEROLD : stratégies immunosuppressives pour la greffe du sujet âgé (PHRC national 2009)
EVEROLD
Bras Contrôle(A)
Bras sans anticalcineurines(B)
Bras Switch(C)
Induction par anti R-IL2
Stéroïdes
MMF
Ciclosporine
Induction par Thymoglobulines
Stéroïdes
Everolimus
MMF
Induction par anti R-IL2
Ciclosporine
MMF
Stéroïdes
Everolimus
The TRANSFORM Study
• > 2000 Patients ! ( > 18 ans – sans limite)
• Essai contrôlé randomisé Trithérapie de « référence » : St + MPA + ICN
versus
Nouvelle combinaison : St + Evéro. + ICN low-dose
Etudes pilotes :
Efficacité immunosuppressive =
( et > MMF + Inh. M-TOR)
Tolérance satisfaisante y compris rénale
Intérêt théorique (cancer infection)
The REDUCE Study (> 65 ans)
• Primary endpoint: – composite EP: death, graft
failure, BPAR
• Key secondary EP: – severe infections – BKV, CMV – hospitalisations
• Other secondary EP (e.g.): – GFR – AE, SAE – PTDM – Bone disease/fractures, height – CV risk – Quality of life (SF36, MTSODS
9 years follow up
annual observation
1000 pts 200 pts, Tac, steroid stop, MPA stop M6
SENIOR
Registry
TX RANDOMISATION
Period REDUCE Study
200 pts, Tac, MPA, steroids >5 mg
3 months M 3-3,5 9 months
8 Study visits
SENIOR
Registry
La Qualité de vie
QUAVI-REIN
EGR
J’ai le sentiment de mener une vie normale…
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
80,00%
dialysés à 65 ans et plus greffés à 65 ans et plus
Greffe rénale après 65 ans • Une réalité … La survie en greffe est > survie liste. • Nous devons travailler avec les gériatres (quantifier l’immuno-
sénescence et la fragilité) pour prédire l’évolution adapter les traitements
• Mieux identifier et prévenir le risque infectieux
• Greffer vite (temps d’attente, 14 mois actuellement)
• Réduire l’ischémie et le risque de RRF – (RRF liée au décès / Machines / Prévention pharmacologique)
• EVEROLD / TRANSFORM / REDUCE
– Les meilleurs options… en cours de définition
Le choix du patient!,…pas d’âgisme !
Merci à tous !
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