Zum Wirkungsmechanismus bakterieller Lipopolysaccharide

$gi.33'JuniHeft195521122 E. FRITZE ~lnd F. WEE3)T: Z u m Wirkungsmeehanismus bakterieller Lipopolysaccharide. I. 5~3

ErhShungen im EiweiBzucker kSnnten mit den Ab- wehrreaktionen im Zusammenhang stehen. Die Be- obaehtung am Patienten Nr. ~ der Tabelle ~ weist durehaus in diese Richtung: hier t ra t unter der Ma- lariakur rasch eine deutliehe Zunahme der protein- gebundenen tIexosen im Blutserum auf.

Zusammen]assung. 1. Erhebliche Abweichungen im Serumeiwei$-

zucker gegenfiber der Norm werden nur b e i patho- logischen Vorg~ngen beobachtet. I m Verlauf yon Er- krank~ngen kSmaen sieh die Wer~e bier rasch ver- ~ndern - - La unseren Best immungen his zu 75% des Ausgangswertes.

2. Beim Stoffwechselges~mden b M b t der Eiwei~- zucker des Gesamtserums irmerhalb yon Stunden und Tagen prak~isch konstan~. I m Abstand yon mehreren Woehen ~-arden bei Normalpersonen Sehwankungen beobachtet . Diese sind allerdings geringfiigig, sie be- trugen in unseren Versuchen h5chstens 15%.

3. Dor EiweiBzucker li~Bt sich im kurzfristigen Ver- such beim Gesunden durch die Zufuhr yon ACTH,

Cortison, Insulin und Galaktose sowie durch Nahrungs- aufnahme nicht beeinflussen. Demgegenfiber fiihren Adrenalin und Glucose zu einer statistisch gesicherten leichten Erh6hung. Nach Thyroxin t ra t demgegenfiber eine Abnahme des Nfichternwertes ira Vergleich zum Ausgangswert auf. Diese an Stoffweehselgesunden hervorgerufenen )~nderungen erreiehen aber durchaus nicht das Ausmag, wie es imVerlauf vonErkrankungen beobachtet werden kann.

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ZUM W I R K U N G S M E C H A N I S Y I U S BAKTERIELLER L I P O P O L Y S A C C H A R I D E . I. ~ber einen sekund~iren endogenen Plasmafaktor mit Phagocytosewirkung.

Von E. FRITZE und F. WENDT.

kus der Medizinischen Univ.-Klinik GOt~ingen (Direk~or: Prof. Dr. SCHOEN).

Die intravenSse Injekt ion sehr kleiner Dosen bakterieller Lipopolysaccharide bewirkt bei Mensch und Tier neben charakteristischen Blutbild- und Fieber- reaktionen gesteigerte Phagoey~oseaktivit/i~ der Blut- granuloeyten 4, ~. 9, I4. is, ~, 2s-s~, a4 Auflerdem erlei- det die Oberflaehenstruktur der Blutzellen Ver~nde- rungen, die sich in GrSl3en~nderungen ihrer negativen Oberflaehenladung ausdrficken. Diese Reizstoffreak- tionen gehorchen einem charakteristischen zeitliehen Ablanf 4,5.

Die folgenden Untersuchungen sind der nahe- liegenden Yrage gewidmet, ob die Wirkung derartiger bakterieller Reizstoffe einem spezifischen direkten Angriff dieser Substanzen an der Zelle zuzuschreibenist, oder ob sie sekund~r einen endogenen Meehanismus auslSsen.

Methodik. 52Kaninchen gleicher Zfichtung (Gewieh~ u m

2000 g) erhalten 2,0 y Lipopolysaeeharid intravenSs injiziert. 30 rain, 1 Std, 2 Std und 4 Std nach der Reizs~offgabe warden jewefls 13 Versuchstieren und Kontrolltieren 2,0 ml Venenblut entnommen und mit 0,05 ml Heparinl5sung (2 rag) ungerinnbar gemaeht. Naeh Zentrifugierung (5 min/1500U/min) wird zcll- freies Plasm~ gewonnen. 13 gesunden l~fenschen wird Venenblut entnommen und mit Heparinl6sung (4 mg/10,0ml Blur) ungerinnbar gemacht. Unmittel- bar naeh der Bluten~nahme warden folgende Versuehe als Doppelbes~immung angesetzt:

1. 1,0 ml t teparinblut (~ensch) ohne Zusatz. 2. 1,0 ml Heparinblut (t~enseh) ~- 0,1 ml Ringer-

15sung.

* Die LOsungen win'den freundlicherweise yon Herrn Prof. Dr. O. WESTP~aZ, Dr. A. WANDER, Forschungsinstitut, S~ickingen, z~r Vefffigung gestelR.

3. 1,0 ml Heparinblut (Mensch)~-0,1 ml Plasma unbehandelter Kontrolltiere.

4. 1,0 ml Heparinblut (l~fensch)÷ 0,1 ml Plasma, d e r m i t Reizs~off behandelten Kanmchen.

geder dieser Blutansatze wird mit 0,015 ml einer Suspension hitzeget5~eter S~aphylokokken (10SKein:e) gemiseht und 20ra in bei 37oc unter Rotat ion (6 U/rain) bebriitet. In naeh Pa2PENHEI~I gefarbten Blutausstriehen wird der prozentuale Antefl der phago- cytierenden Zellen (Phagoeytosegrad) mater 400 Gra- nulocyten ermittelt .

Als bakterieller Reizstoff wird eine waBrige LSsung (1,0y/ml) yon Lipopolysaechariden aus Salmonella abortus equi* benu tz t is, 2L s0, al, s4

Ergebnisse. Der Zusatz yon Blu~plasma, das 1 Std nach intra-

venSser Gabe yon Lipopolysaccharid gewonnen wurde, stimuliert die Phagocygosefunktion menschlieher Blut- granulocyten. Der Phagocytosegrad liegt signifikant hSher als der der Kontrollversuehe mit unbehan- deltem Blur, mi t Zusatz yon Plasma unbehandelter Tiere (0,01>p>0,001) und mit Zusatz entspreehender Mengen Ringerl6sung. Blutplasma, das frfiher oder sparer, d .h . 30 rain, bzw. 2 oder 4 Std nach der Injektion des Reizstoffes gewonnen wird, hat diesen stimulierenden Effekt mcht (Abb. 1).

Besprechnung der Ergebnisse. Die Injektion eines bM~teriellen Lipopolysaeeharids

gibt, wie aus den Versuchen hervorgeht, dem Blur- plasma yon Kaninchen die Eigenschaft, den Phago- cytosegrad menschlichen Blutes zu erhShen. Dieses Ph~nomen ist aber nur mit Blutplasma zu erzielen, das 1 Std nach der Reizstoffgabe veto Kaninchen

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Xlinische 524 E. F~ITZS und F. We~DT: Zum Wirkungsmeehanismus bakterieller Lipopotysaceharide. I. Wochenschri f~

°C

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gewonnen wird. Zu f r i iherer oder spi~terer Zei t nach der I n j e k t i o n h a t das P l a s m a die gleiche W i r k u n g im Phagocy~oseversuch wie P l a s m a u n b e h a n d e l t e r Tiere.

1 S td nach Reizs tof fgabe is t bei K a n i n e h e n und Menschen im a l lgemeinen die K S r p e r t e m p e r a t u r noeh n ioht oder n u t wenig erhSht . ]:)as weif~e B l u t b i l d zeigt zu dieser Zei t ausgepr / ig te

%

,I Granu loey topen ie u n d

Abb. 1. Phagocy~osegrad menscblicher Blutgranulocyten. H Heparin- b lu t ohne Zusatz (n = 18); Pl Heparinblut q- Plasma unbehandelter Kaninchen (n = 13); /~g l:ieparinblu~ + Ringerl5sung (n = 13). x/~, 1, 2, ~ (Stundan) = Heparinblu~ + KaninchenI)lasma, gewonnen zu ent- sprechemlen Zeiten nach intraven0ser Injektion yon Lipopolysaccharid

(n = 13).

L y m p h o p e n i e . Die e lek t r i sche Ober f l~chen ladung der G r a n u l o e y t e n is t v e r m i n d e r t a, ~. Das A u f t r e t e n des phagoeytoseYSrdernden F a k t o r s im K a n i n e h e n p l a s m a fgl l t also ze i theh m i t de r Leukopen iephase u n d m i t Ve rgnde rungen der Zel loberf l~che z u s a m m e n (Abb. 2).

/ \ / ' " \

~oooo ~ -

~ooo~ ~ 6000

VO00 - - ~ ' - .

~2000

Abb. 2. Die l%eaktionen des weiBen Blutbildes und der KSrper temperatur nach 1,0 y/kg Lipopolysaccharid intraven6s bei Kaninchen.

KEEBY b e o b a c h t e t e die F re i se t zung eines lyso- c y m a r t i g e n F e r m e n t e s aus L e u k o c y t e n durch Ein- wi rkung bak te r i e l l e r Polysaechar ide~°- i ~. W E S T P ~ beschre ib t d ie AuslSsung charak te r i s t i sche r R, eak- t i onen des weii~en Blu tb i ldes u n d der KSrper teml0e- r a t u r m i t ee]lul~ren Abbau lo roduk ten aus H a r n yon L e u k ~ m i k e r n u n d aus P l e u r a e m p y e m e n ~s.

G R ~ T s . 7 fund, dal~ das B l u t p l a s m a y o n IGunin- ehen 30 min bis 3 S t d nach in t ravenSser Gabe b a k t e - r iel ler Po lysaccha r ide m i t wesent l ieh k i i rzerer La tenz - zei t bel ande ren X a n i n c h e n l~ieber erzeugt , als der Reizs tof f setbst. GRAI~T u n d ~hnl ieh I ~ C x E ~ C ~a, ~ k o n n t e n die gleiche W i r k u n g auch durch I n k u b a t i o n

des B lu tp l a smas bzw. des Blu tes m i t bak te r i e l l em P y r o g e n erzielen. Sic n e h m e n die E n t s t e h u n g eines sekund~ren endogenen Pyrogens aus dem Blur bzw. B l u t p l a s m a an ~. ~V~ENKIN ~ 0 - ~ und S T E I N B E R G 27

k o n n t e n aus s ter i len Exsuda t en , andere Au to ren ~, ~, ~s, ~ im P l a s m a u n d Serum bei a k u t e m Gelenk- r heuma t i smus , be i ande ren Irffekten, abe r auch bei Gesunden, S ~ L V ~ A E e~ sogar in mechanisch gesch~digter menschl icher t I a u t F a k t o r e n m i t spezifi- schen ~h'kungen auf die Funktion de r Leukocyten bzw. auf bestimmte Phasen der Entzfindung nach- weisen.

Die durch bakter ie l le Po lysaccha r ide ausgel6s ten R eakt ionen , u n t e r ande ren des Blutb i ldes , de r Granulo- cy t en funk t ion und der K 5 r p e r t e m p e r a t u r , s ind n ich t ffir diese Subs t anzen spezifisch. Diese Unsl0ezifit~t des Reizes u n d die Vielzahl de r en t s t ehenden humera l , ho rmona l und neura l ges teuer ten R e a k t i o n e n m a c h e n d i rek te W i r k u n g e n bak te r ie l l e r Reizstoffe unwahr - scheinl ich 1, ~, s, ~:, 1~

Unsere Un te r suchungen ]egen ebenfal ls die Aus- 15sung eines sekund£ren endogenen Mechanismus durch bakter ieHe Reizstoffe im Organismus nahe. Das zeit]iche Zusammen t r e i f en de r Phagocy tose - wi rkung des Blu tp ]asmas m i t de r L e u k o p e m e p h a s e und die nach L ipopo]ysacchar idgabe eh] t re tenden Anderungen der e lektr ischen Oberf l~cheneigensehaf ten der GranuIocy ten ~, ~ lassen die E n t s t e h u n g sekun- d~rer Wirks to f fe aus L e u k o e y t e n d iskut ieren .

Zusammen/assung. Die in t ravenSse Gabe bak- ter iel ter L ipopo lysaccha r ide aus Sa lmonel la abo r tu s equi f i ihr t nach 1 S t d zu ausgepr~gte r Granu locy to - penie und L y m p h o p e n i e und zu v e r m i n d e r t e r La- dung der Granu locy ten . Zur gleichen Zeit , n i ch t a b e t frf iher oder l~ngere Zei t nach der !n j ek t ion , h a t das B ]u tp l a sma der Versuchst iere die E igenschaf t , d ie P h a g o c y t o s e a k t i v i t ~ t menschl ieher B l u t g r a n u l o c y t e n in v i t ro zu steigern. Als U r s a c h e dieses Phi~nomens wi rd e in sekund~rer endogener F a k t o r u n d dessen H e r k u n f t aus L e u k o c y t e n d i sku t i e r t .

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DIE WIRKUNG VON ADENYLVERBINDUNGEN AUF DIE DURCHBLUTUNG DES RUHENDEN S K E L E T M U S K E L S DES MENSCHEN.

V o n

gA~s HESS. Aus der l~edizinischen Poliklinik der Universit~t Miinchen (Direktor: Prof. Dr. reed. W~TEl~ Sm~Z).

Die Forschungen der Ietzten Jahrzehnte haben die fundamentale Bedeutnng des Adenylsauresystems fiir die verschiedenen Lebensvorgange immer dentlicher gemacht. Die rapid anwachsende Literatur darfiber ist jfingst in einer Monographie yon I-IEt~BRAND und JAEGE~ ~ fibersichtlich zusammengestellt worden. Ffir unsere Fragestellung interessiert zun~chst nnd vor allem, dab gewisse Adenylverbindungen eine gefi~B- erweiternde Wirkung haben. Dies wurde yon D~v~Y nnd SZE~T-GY6]~G¥I (1929) * entdeckt nnd in der Folge in einer Reihe yon physiotogisehen nnd klhfi- schen Arbeiten besta~igt.

]~IGLEI¢ 3, ~ L E I S C H nnd SIBUL 4, SCHOE D E L 5, F L E I S C I t

und WEGER s, FLmSCH und DO~ESJOZ v haben darauf hingewiesen, dab die gefaBerweiternde Wirkung yon Muskeladenylsi~ure (AMP) nnd Adenosintriphosphor- sgure (ATP) bei der Entstehung der reaktiven t typer- £mie und bei der vermehrten Durehblutnng arbeiten- der Organe eine wesentliehe Rolle spielen. FLEISC~ und )/Iitarbeiter ~,~ fanden in Durchstr6mungsver- suehen an der Hinterextremitat des Hundes, dab die gefaBerweiternde Wirkung yon ATP etwa 140mat starker ist als die der entsprechenden Molarkonzen- trat ion yon AMP. SC~OEDE~ s dagegen schlieBt ans seinen Untersuehungen am Hund, da,l~ Adenosin, AMP and ATP in aquimolekularen Dosen gleieh wirksam auf die Durchblutung des Skeletmuskels seien. Alle diese KSrper fiihrten zu einer Steigernng der Muskeldurehblutung nm 100--170 %. Die Durch- blutnngssteigernng hielt in allen Fallen nur wenige MLnuten fiber die Daner der intraarterielIen Infusion an und ging dann jeweils rasch auf den Ausgangs- weft zurfick. DIET~IC~ und SC~WlEGX s konnten mit HiJ~e der REI~schen Stromuhr nachweisen, dab 10 mg AMP intramuskular beim t tnnd zu einer we- sentliehen nnd ]anganhaltenden Steigerung tier Coro- nardnrchblutung fiihren. Unmittelbar nach der In- jektion stieg die Durchblntnng allmgh]ich an und erreiehte erst nach 1 Std ihren Ausgangswert wieder. AuI Grund dieser experimentellen Arbeiten wurden AMP and ATP in die Therapie tier Angina peetoris eingefiihrt (DzET]~IC~ und SCRWIEGXS). Nach 1-his 3maliger intramnsknlarer Verabreichung yon 20 mg AMP konnte ansnahmslos eine Bessernng der Be- schwerden erzielt werden. ZIPF s und ZIPF und GIESE ~° beobachteten am Frosch, Xaninchen nnd Meersehweinchen eine erhebliehe Capfllarerweiterung dureh AMP und klinischerseits wnrde yon XORAC~ n, T m E ~ A ~ ~ nnd RIC]~]~ ~ eine gfinstige Beeinflussnng peripherer Durchb]utungsst6rnngen durch AMP per- oral und parenteral gesehen. In systematischen Naeh- untersuehungen der Mayo-Clinic ~*~s konnten die Er-

folge mit AMP peroral und parenteral bei Claudicatio intermittens bestatigt werden. Als Zeichen ffir den Erfolg wurde eine Verlgngerung der ,,Claudication- time", also der Gehzeit bis zum Auftreten der ersten Beschwerden angesehen. Sp~ter sah Xo]~xE n gute Wirkung yon AMP peroral bei Patienten mit Endan- giitis obliterans und obliterierenden GeIaBstderosen. In jfingster Zeit berichten DUBOlS-FEg~I~E and DvcoM~u~s, DV~OIS-FE~m~E ~9 nnd LAWrEnCE und Mitarbeiter 2° Gfinstiges fiber die Behandlung der Endangiitis obliterans mit ATP.

Alle diese Untersuehungen stfitzen sich auf sub- jektive Angaben der Patienten. Bei Durchblutungs- gestSrten sind solche aber yon besonders zweifelhaftem Wert, well die Kranken in gesteigertem MaBe yon psychischen Einflfissen und Verandenmgen der Witte- rungsverhaltnisse abhangig sin& Objektive Unter- suchungen fiber den Einfiu$ yon AdenyIverbindungen auf die Mnskeldurchblutnng beim Menschen liegen, soweit wir die Literatur fiberblicken, noch nicht vet.

Wir haben die Wirkung yon Adenosin (ADN), Adenosinmonophosphorsaure (AMP = MAP = Ade- nylsaure = Muske]adeny]s~ure) nnd Adenosintriphos- phorsaure (ATP) auf die Ruhedurchblutung der Wa- denmnsknlatur bei Gesunden nnd Patienten mit obliterierenden Gefal3erkrankungen (Endangiitis obli- terans und obliterierende Gefal~sklerose) untersucht*. Die Diagnose war in allen Fallen oscillographisch und in zweifelhaften Fallen arteriographisch gesichert.

Untersuchungsmethode. Der arterielle Bluteinstrom in die Wade wurde

quantitativ bestimmt nach der yon ABRA~SON 21, GRANT und PEARSON 2~ eingefiihrten nnd yon BA~- C]~OFT** und Mitarbeitern 2s weiterentwickelten Venen- stauungsplethysmogratohie. Zur Messnng der Volum- anderungen der Wade wnrde der yon HESS ~4 modi- fizierte Plethysmograph verwendet. Aus der Ge- sehwindigkeit der Volumzunahme der Wade naeh ven6ser Stauung am Obersehenkel laBt sieh der axterielle BlutzufluB errechnen und wird in eroS/100 cm s Gewebe/min angegeben.

Die Arbeiten der vorgenannten Autoren und eigene Untersuchungen haben ergeben, dal~ damit vorwiegend die BlutdurchstrSmung der hluskulatur erfaBt, wird. Mess~mgen im Abstand yon je 30 see geben ein hin- reichend genaues Bild tier DurchblutungsgrSBe in

* Ffir die wertvolle Mi~arbeit bei diesen Untersuchnngen bin ich ~r~ulein cand. reed. U. EICHHO~ nnd Frgulein can(l, reed. H. SCH}[ELZE~ ZU Dank verpflichtet.

** Herrn Prof. t t . BA:RORO]~, Direktor des Physiologischen Institutes. St. Thoma's Hospital l~iedical School, London, der reich liebenswiirdiger- weise pem6nlich mi~ seiner Ylethode vertrau~ gemach~ hat, danke ich an dicser Stelle sehr herzlich.