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Aines
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15/04/2014
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Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Anti-inflamatórios não-esteroidais
(AINEs)
Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado
Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro
Ações farmacológicas
anti-inflamatórios
analgésicos
antipiréticos
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calor rubor edema dor Perda da função
SÍNTESE DE EICOSANÓIDES
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Síntese de eicosanóides e efeitos dos
AINES
Enzimas Específicas em Determinados
Órgãos ou Tecidos
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Enzimas Específicas em Determinados
Órgãos ou Tecidos Efe
ito
s d
as
pro
sta
gla
nd
ina
s
proteção da
mucosa gastrointestinal;
controle do fluxo sanguíneo
renal;
homeostasia;
respostas autoimunes;
funções pulmonares e
do sistema nervoso central;
cardiovasculares e
reprodutivas
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Ciclo-oxigenases
COX-1 Constitutiva
TGI, rins e plaquetas (função homeostática)
Outras funções
Agregação plaquetária
Diferenciação de macrófagos
COX-2 Induzida
em céls inflamatórias quando ativadas por IL-1 e TNF-α
Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)
Importância renal
Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo)
COX-3 (?)
Splicing alternativo de COX1
variante presente no SNC
Ação dos Prostanoides:
PGE2
Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal
Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal
Receptores EP3: inibi inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano.
PGI2:
Inibição da agregação plaquetária
Vasodilatação
Liberação de renina
Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+
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Ação dos Prostanoides:
TXA2:
Vasoconstrição
Agregação plaquetária
Broncoconstrição
PGF2α:
Contração do miométrio nos seres humanos
Luteólise (bovinos)
Broncoconstrição (gatos e cães)
PGD2:
Vasodilatação
Inibição da agregação plaquetária
Relaxamento uterino
Relaxamento do músculo gastrointestinal
Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários
Dor
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DOR
é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão
frequente da procura de auxílio médico
1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina
incapacitação total ou parcial.
Sucesso da terapêutica → importante valorizar a dor referida pelo paciente
Conceito da dor
Dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com
lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo desse tipo de
dano.” (International Association for the Study of Pain Pain)
→ Nocicepção refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por
estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)
quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo).
→A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores
Critérios de Classificação da DOR
Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica
Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão)
Fisiopatológico Orgânica: causa conhecida, bem descrita
Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à
analgésicos convencionais
Topográfico Localizada e generalizada
Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral
Intensidade Leve: preferencialmente AINEs
Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides Intensa (ou moderada
não responsiva): Opiódes
→ Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. rico,
disestesias
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Mecanismo da Dor
DOR
Nociceptores Polimodais (NPM) →estímulos mecânico, térmico,
químico
-Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas →sensibilização dos NPM
(hiperalgesia)
Bradicinina, Histamina + NPM → Σ fibras aferentes →SNC
Fibras Nociceptivas → Camadas superficiais do corno dorsal →
Tálamo
Mecanismo da Dor
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Teoria do
Sistema de Comporta
da Dor
Inibidores da COX
Mecanismos da
dor e as vias de
sinalização
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Na dor
PGI2
Sensibilização rápida de curta duração
As PGLs produzem hiperalgesia
PGE2 PGD2
Sensibilização de inicio lento e de duração
prolongada
A intensidade da dor depende da quantidade e variedade de
mediadores liberados
PGL + Histamina = Dor leve
PGL +Bradicinina = Dor moderada
PGL +Bradicinina + Histamina = Dor intensa
Efeito Analgésico
Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia
Em combinação com opioides→↓dor pós-operatória
Alívio de cefaléia →↓efeito vasodilatador das PGssobre vasos cerebrais
Lesão
tecidual,
Inflamação
PGE2 e PGI2
Sensibilização
dos nociceptores
AINES
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Inflamação
Inflamação
“Capacidade do organismo de desencadear uma resposta
inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e
lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a
resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer
benefício aparente”
(GOODMAN, 1996)
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REAÇÃO INFLAMATÓRIA
Resposta Inata não adaptativa
- Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral
Multifatorial
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Inflamação
1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a
uma agressão local de origem:
Externa
• infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações
Interna
• doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do
colágeno (lúpus eritematoso sistêmico)
2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e
reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa)
-
Inflamação
- Desencadeado por vários estímulos
(agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes
físicos)
Nível macroscópico: 4 sinais
Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor
(Rubor, Tumor, Calor e Dor)
• Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e da
permeabilidade vascular
• Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células
fagocitárias
• Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose
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Inflamação
Mediadores químicos nos processos inflamatórios:
1) Aminas (Histaminas)
2) Lipídios (Prostaglandinas)
3) Peptídeos (Bradicinina)
Inflamação
Prostaglandinas:
Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidadesmuito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida.Não circulam no sangue em concentrações significativas.
Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a
agregação plaquetária e inúmeros outros processos. Ativam o sistema
imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação).
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Efeito Anti-inflamatório
Redução dos produtos da ação da ciclo-oxigenase que atuam sobre
componentes da resposta inflamatória e imune:
Vasodilatação
Edema
Dor
Mecanismo de ação AINES
AINEs
Inibição da COX-1
Efeitos colaterais
TGI, Rins
Inibição da COX-2
Efeitos anti-inflamatórios
Fármacos seletivos para a COX-2
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Mecanismo de ação
Ácido Araquidônico
COX-1
Prostaglandinas
Citoproteção GI
Agregação plaquetária
Função renal
COX-2
Prostaglandinas
Inflamação
Dor
Febre
COX-2
Inibição específica
fisiológico estímulos inflamatórios
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- A inflamação produz sensibilização do receptores da dor
- A febre se deve à estimulação do centro termorregulador
no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em
que a temperatura corpórea é mantida
Mecanismo de Ação dos AINE
Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a
lipoxigenase nem outros mediadores da
inflamação.
Indicações terapêuticas
Anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos.
São as drogas de primeira escolha no tratamento dedoenças reumáticas e não-reumáticas como, artritereumatoide, osteoartrite e artrite psoriática, assim como nassequelas de traumas e contusões e ainda nos pós-operatórios.
Dor leve e moderada propriedades analgésicasprolongadas
Diminuem a temperatura corporal elevada sem provocardependência química.
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Temperatura corpórea
Regulação da temperatura corporal
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Febre e efeito dos antipiréticos
Efeito Antipirético dos AINEs
Hipotálamo: Controle da temperatura corporal → equilíbrio entre perda e
produção de calor
Reação inflamatória Macrófagos IL-1
(-) PGE2
Hipotálamo
X
↑ set-point da toC
Aspirina, Paracetamol(Acetominofeno)e Dipirona(Metamizol)
AINES
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An
alg
és
ico
s a
nti
pir
éti
co
s
Agregação plaquetária
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Agregação plaquetária
AAS: inibição irreversível da atividade das isoenzimas cicloxigenase – COX 1 (plaquetas,
estômago e rim) e COX 2 (SNC, traqueia, rim, células endoteliais, testículos, ovários etc),
Propiciam a transformação do AA em PGH2, precursor imediato da PGD2, PGE2, PGF2a,
PGI2 e TXA2, ocorrendo bloqueio da produção de tromboxano A2 (potente agregante
plaquetário e vasoconstrictor).
Importante: as plaquetas produzem a PGH2, responsável pela liberação do TXA2 .
O TXA2 tem suas ações contrabalançadas pela liberação da prostaciclina (PGI2) das
células endoteliais vasculares, produzindo vasodilatação e inibindo a agregação
plaquetária.
O TXA2 é por essência um derivado da COX-1 (plaqueta) e altamente sensível à ação do
AAS, enquanto que a prostaciclina advém tanto da COX-1 (resposta de curta duração à
estimulação de agonistas como a bradicinina) como da COX-2 (ação de longa duração
em resposta ao estresse laminar de bainha que é insensível às doses convencionais da
aspirina).
Agregação plaquetária
PGI2 x TXA2
COX2
COX2
AINES
COX2
seletivo
Endotélio
Antiagregante
e
vasodilatador
AA
PGG2
PGI2
AA
PGG2
PGI2
AA
PGG2
TXA2
Vasoconstrição
Agregante
(-)
Plaqueta
COX1
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Farmacologia dos AINES
Farmacologia dos AINES
ANTINFLAMATÓRIA
- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação
- Reduz mediadores químicos do sistema da
calicreína
- Inibe a aderência dos granulócitos
- Estabiliza lisossomas
- Inibe a migração de leucócitos
polimorfonucleares e macrófagos para os sítios
onde há inflamação.
ANTIPIRÉTICAEFEITO ANTIPIRÉTICO:
Reduz a temperatura corporal elevada
Bloqueia a produção de prostaglandinas
induzida pelos pirogênios
Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1
Inibição da ação
sensibilizante das PG
Inibição da síntese do tromboxano.
Inibem a agregação plaquetária e
prolongam o tempo de
sangramento
ANALGÉSICO
ANTIPLAQUETÁRIO
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Usos Terapêuticos
Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes
sobre essas atividades.
1.1. Analgésicos
• Dor leve a moderada
• Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC
• Aliviam a dor relacionada à inflamação
• PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da
bradicinina, histamina, outros mediadores químicos
1.2. Antiinflamatórios
• distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-
reumatóide, osteoartrite, etc)
1.3. Antipiréticos
• Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro
termorregulador está alterado
• Causa: de prostaglandinas
• Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos
estados febris
• Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos
tóxicos (p.ex.: fenilbutazona)
1.4. Dismenorréia Primária
• A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode
causar cólicas fortes.
Usos Terapêuticos
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Ação antiinflamatória
-Inibe a enzima ciclooxigenase
- As aines apresentam variáveis seletividade para
( COX-1 e COX-2)
-As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos
que agrava o processo inflamatório
- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são +
abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e
portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos)
os glicocorticóides também bloqueiam a COX2
Efeitos renais
1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a
reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese.
2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs –
vamos observar aumento da volemia.
- os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal
nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um
efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal
- mas são potencialmente perigosos em pacientes com
ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos
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Efeitos sobre o TGI
Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos
GI graves principalmente:
1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS
2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE)
3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)
OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS
LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)
1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível
renal
2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO
ROFECOXIB.
Efeitos cardiovasculares
1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação
plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento)
2. Anemia por sangramento
Efeitos sobre o sangue
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Farmacocinética
A maioria dos AINES são ácidos fracos facilmente
absorvidos no trato gastrointestinal,
Picos de concentração entre 1-4h.
Ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (95-
99%)
Metabolismo hepático
Excreção renal.
Efeitos Colaterais Distúrbios gastrointestinais
PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.
Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida
Dispepsia, diarreia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento
gástrico e ulceração
Reações cutâneas
Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco)
Efeitos renais adversos
PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal
Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal
(⇑ doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado
Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea
Broncoespasmos em indivíduos asmáticos
Efeitos cardiovasculares -mais com inibidores de COX2
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Efeitos adversos
Efeitos gastrointestinais
estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor abdominal eúlcera gástrica
Os inibidores seletivos de COX-2 parecem minimizar esses efeitos.
Os AINES não oferecem efeitos cardioprotetores, e podem agravarproblemas renais em paciente idosos, com ICC, diabéticos, cirróticos,dentre outros.
Alguns AINES têm sido associados a efeitos de hepatotoxicidade.
Relacionado a uma elevação da pressão sanguínea, sendo esse efeito maisevidenciado em pacientes que fazem uso de drogas anti-hipertensivas.
Ulceração e intolerância gastrointestinais
- sangramento e anemia
Bloqueio da agregação plaquetária
- pela inibição da síntese de Tx
Inibição da motilidade uterina
- pela inibição da síntese de PG
- prolongamento da gestação
Reações de Hipersensibilidade
Efeitos adversos
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Classificação dos AINES
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Salicilatos
Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal
* Ácido Acetilsalicílico
Pirazolônicos
Butazonas, dipirona
Paraminofenol
Fenacetina
Paracetamol = Acetominofen
Classificação dos AINES
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Classificação dos AINES
Ácido indolacético
Indometacina, Sulindaco
Ác. Heteroarilacético
Ibuprofeno, Naproxeno
Fenoprofeno, cetoprofeno
Ác. Arilpropiônico
Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco
Classificação dos AINES
Ácido enólico
Piroxican, Meloxican, Tenoxican
Outros (inibidores seletivos da COX-2)
Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe
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INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX
Inibidores não-seletivos da COX
AAS
Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases
Efeitos farmacológicos
- antiinflamatórios
- analgésicos
- antipiréticos
- antiplaquetários
Intoxicação
- Salicilismo
- Síndrome de Reye em crianças
Contra-Indicação
- Pacientes hemofílicos
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AAS
Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2
Utilizado também em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-
plaquetária(baixas doses)
Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da
COX-2 podem ser mais eficazes)
Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de
Alzheimer e tb retarda seu início
Diarreia induzida por radiação
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)Efeitos colaterais
Doses terapêuticas
Sangramento gástrico mínimo
Doses altas
Salicismo (tontura, zumbido e diminuição da audição)
↑ cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑ exc. renal HCO3-)
Doses tóxicas acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)
Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye
Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de
mortalidade de 20-40%
Interação medicamentosa Em combinação com o warfarin →↑do risco de sangramento
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SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com
encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%)
QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA
(influenza)
Efeitos adversos Aspirina
Normal Aspirina
Mucosa gástrica
Toxicidade do AAS
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Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
• Inibição reversível das ciclooxigenases
• Efeitos farmacológicos
- analgésicos
- antipiréticos
• Intoxicação
- aguda: lesão hepática fatal dose-dependente
- antídoto: N-acetilcisteína
Vantagens
• Não produz efeitos sobre SCV e respiratório
• Não há distúrbio ácido-básico
• Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico
• Não produz efeitos nas plaquetas
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL
porque é um inibidor fraco da COX na presença de
peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco
inflamatório
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Paracetamol
Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais
utilizado
Não tem ação anti-inflamatória
Efeitos colaterais
Dose terapêutica
Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas)
Dose alta
Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal
Dose tóxica
2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima
Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, podendo
ocorrer também toxicidade renal
DICLOFENACO
Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das
concentrações intracelulares do ácido araquidônico livre nos
leucócitos
Efeitos farmacológicos
- antiinflamatórios
- analgésicos
- antipiréticos
Apresentações
- comprimidos
- gel tópico
- solução oftálmica
- supositório
- injetável
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Outros AINES COX não-seletivos
Diflunisal
Etodolac
Fenoprofeno
Flubiprofeno
Ibuprofeno
Indometacina
Cetoprofeno
Cetorolaco
Meclofenamato e Ácido Mefenâmico
Nabumetona
Naproxeno
Oxaprozina
Fenilbutazona
Piroxicam
Tenoxicam
Tiaprofeno
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
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COXIBEs
Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação
Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios
Menos efeitos colaterais gastrointestinais
Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1)
COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes com insuficiência renal
Fármacos:
- Celocoxib (Celebrex®)
- Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)
- Rofecoxib (Vioxx®)
COXIBEs
São tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento dainflamação e sintomas associados.
Como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têmpropriedades antitrombóticas.
Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos,propôs-se que as mais importantes consequências da inibição seletiva da COX-2 emrelação ao coração são:
propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombóticona superfície endotelial,
perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemiamiocárdica e no infarto do miocárdio.
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Comparação da seletividade dos agentes anti-
inflamatórios não-esteroidais para isoenzimas
da ciclo-oxigenase
Analgésicos e Anti-inflamatórios Não-esteroidais
Fármaco t 1/2
Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias
Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol 2-4 h Não é anti-inflamatório; ingestão regular de altas doses pode causar lesão renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI (cefaleia, tontura); 1a. escolha espondilite anquilosante
Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos;Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxame semelhante, de ação curta, menos seletivo
Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
efeitos cardiovasculares
EtoricoxibLumiracoxib
24h12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares
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