Fibroza

INTERSTICIJUMSKE FIBROZE

Doc Dr Marina Petrović

DEFINICIJA

Difuzne Intersticijske ( parenhimske) bolesti pluća predstavljaju heterogenu grupu koja obuhvata preko 200 bolesti, svrstanih u istu grupu zbog sliĉnih kliniĉkih, radioloških, fizioloških i patoloških manifestacija.

Zajedniĉka karakteristika: rasprostranjena infiltracija alveolnih zidova i medjualveolnog prostora distalno od terminalnih bronhiola.

Intersticijum

Intersticijum u pravom smislu reĉi obuhvata epitel alveola i endotel plućnih kapilara, uz

prostor izmeĊu njih, kao i perivaskulna, perilimfatiĉna, peribronhna i peribronhiolna tkiva

DIFUZNE PARENHIMSKE BOLESTI PLUĆA

INTERSTICIJSKE BOLESTI PLUĆA

Intersticijumske fibroze pluća

• Intersticijumske plućne fibroze su heterogena grupa oboljenja, uzrokovana poznatim ili nepoznatim ĉiniocima

• Patomorfološki supstrat su alveolni zidovi i perivaskularno tkivo

• Najĉešće je hroniĉnog toka, može i akutna faza• Progresivan proces• Intersticijumski eksudat u poĉetku bogat ćelijama i

fibrinom, postepeno se pretvara u kolagen a zatim ožiljno tkivo siromašno ćelijama.

ntersticijumske bolesti

pluća

> 200

Inhalacija

vaskulitisi

Idiopatske UIP

sarkoidoza

Infekcije

Odbacivanje transplantata

Eozinofilni granulom

Kolageno-vaskularne bolesti

Hipersenzitivni pneumonitis

Lekovi / zraĉenje

Internacionalna klasifikacija IBP

DPBP poznate etiologije,

lekovi, faktori okruženja,

kolageno-vaskularne bolesti

Respiratorni bronhiolitis

intersticijska bolest pluća

Deskvamativna intersticijskapneumonija

Akutna intersticijska

pneumonija

Non-specific interstitial

pneumonia

Kriptogena

organizirajuća pneumonija

Limfocitna

intersticijska pneumonija

Idiopatske

intersticijske

pneumonije

Granulomatoze Druge forme IPe.g. LAM, PLCH,

eozinofilna pneumonija,

etc.

Difuzne intersticijumske bolesti pluća

Nespecifiĉna intersticijska

pneumonija

American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.

Idiopatska

plućna

fibroza

IP koje ne pripadaju

idiopatskoj

plućnoj fibrozi

Podela intersticijumskih fibroza pluća

• Fibroze poznate etiologije

• Fibroze nepoznate etiologije

• Akutna faza bolesti

• Hronična faza bolesti

Intersticijumske fibroze poznate etiologije

• Inhalacija agenasa iz okoline

neorganska prašina (pneumokonioze)

organska prašina (hipersenzitivni pneumonitis )

• Gasovi

• Pare

• aerosol

• Lekovi ( antibiotici, citostatici)zraĉenje

• Otrovi

• Sekvele distress-sindroma

Intersticijumske fibroze nepoznate etiologije

• Sarkoidoza• Idiopatska plućna fibroza• Kolageno-vaskularna oboljenja

RA, progresivna sistemska skleroza SLE, polimiozitis, dermatomiozitis,Sjogrenov sindrom, histiocitoza Xidiopatska plućna hemosiderozaGoodpasterov sindromHipereozinofilni sindrom

LimfangiomiomatozaAmiloidozaAlveolna proteinozaBolesti vezane za hereditet

Intersticijumske fibroze nepoznate etiologije

Bolesti jetrehroniĉni aktivni hepatitisprimarna bilijarna ciroza

Bolesti gastrointestinalnog traktaWhippleova bolestulcerozni kolitisCronova bolest

Plućni vaskulitisiM. Wegener, Sz Churg –StraussLimfomatoidna granulomatozaSistemski nekrotizujući vaskulitis

Hroniĉna kardiološka oboljenjaHroniĉna renalna oboljenja sa uremijom

Etiopatogeneza

• Direktno toksiĉno oštećenje ćelija

inhalacija para ţive, kerozina, visoke O2

agensi iz cirkulacije

virusne infekcije

• Imunološki mehanizmi

antitela na alveolnoj bazalnoj membrani

deponovanje imunih kompleksa na BM i inters.

• Aktivacija inflamatornih ćelija (alveolarni makrofagi, neutrofili, eozinofili, medijatori)

PATOGENEZA IPF

• ETIOLOŠKI AGENS

• Rani odgovor citokina (IL-1, TNF-α, ekspresija leukocitnih adhezionih molekula )

• Akumulacija inflamacijskih ćelija (neutrofili)

kiseoniĉni radikali

metaboliti arahidonske kiseline

proteolizni enzimi

OŠTEĆENJE TKIVA

Patogeneza

• Hroniĉni inflamacijski proces koji zahvata donji respiratorni trakt

• Inflamacijske ćelije oštećuju alveole na dva naĉina:

1. akumulacijom u njihovim zidovima, što

remeti njihovu strukturu, oštećuje intimu i

remeti transfer kroz alveolno-kapilarnu membranu

2. luĉenjem medijatora koji sem alveola, oštećuju i

matriks vezivnog tkiva i stimulišu fibroblaste na

proliferaciju što vodi razvoju fibroze

Patogeneza

• Lezije koje nastaju prolaze kroz 4 stadijuma:

• I stadijum: slika alveolitisa (destrukcija i nekroza epitela alveola. endotelnih ćelija kapilara, edem i nagomilavanje inflamacijskih ćelija u intersticijumu)

• II stadijum intersticijumska pneumonija i subakutni alveolitis (difuzni i granulomski oblici)

• III stadijum- difuzna intersticijumska fibroza pluća, sa povlaĉenjem inflamacijskih ćelija, zadebljavanjem interalveolarnih septa, smanjenjem površine alveola i fibroznim promenama na kapilarnoj mreži.

• IV stadijum- terminalna faza bolesti – formiraju se cistiĉne šupline, priraslice, pluća podsećaju na saće ili švajcarski sir (saćasta pluća)

NSIP

UIP

HP

LIP

RB/ILDDAD

COP

DIP

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

KLASIFIKACIJA IDIOPATSKIH INTERSTICIJSKIH PNEUMONIJA- IIP

Idiopatska

plućna

fibroza/Obiĉna

intersticijska

pneumonija

(UIP)

Deskvamativna

intersticijska

pneumonija

(DIP)

Respiratorni

bronhiolitis-

udruţen sa

intersticiskim

oboljenjem pluća

(RBILD)

Akutna

intersticijska

pneumonija

(AIP)

Nespecifiĉna

intersticijska

pneumonija

(NSIP)

Idiopatska

intersticijska

pneumonija

(IIP)

Korelacija sa HRCT nalazom

7 kliniĉko-radiološko-patoloških kategorija

ATS/ERS International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial

Pneumonias, AJRCCM Vol 165. pp 277-304, 2002

UIP

+NSIP

+OP

+DAD

+

DIP

+

RB

+

LIP

+

=

IPF

=

NSIP=

COP

=

AIP=

DIP

=

RB-ILD=

LIP

UIP JE PATOLOŠKI SUPSTRAT

• VREMENSKA I PROSTORNA

NEHOMOGENOST PROMENA

(stara i nova fibroza - fibroblastni centri)

• skoro bez inflamacije

BAL - NEUTROFILI

OBIĈNA INTERSTICIJSKA PNEUMONIJA (UIP) &

IDIOPATSKA PLUĆNA FIBROZA (IPF)

IPF – UIP

KLINIĈKI:PROGRESIVNA RESTRIKCIJSKA PLUĆNA BOLEST

IPF - UIP

HRCT: Progredirajući bilateralni infiltrati sa perifernim saćastim promenama

Na kraju: SAĆASTO PLUĆE(i BRONHI(OL)EKTAZIJE)

PROGNOZA: LOŠA (MS<3 g)

5g PREŢIVLJAVANJE SAMO 10-20%

DEFINICIJA

• Idiopatska plućna fibroza (IPF) predstavlja specifiĉnu formu hroniĉne fibrozirajuće intersticijalne pneumonije, koja je ograniĉena na pluća,nepoznate etiologije, u ĉijoj patohistološkoj osnovi leži uobiĉajena intersticijalna pneumonija (UIP)

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

INTERNCIONALNI KONSENZUS IPF:HISTOLOŠKA SLIKA

• UIP je neophodna za dijagnozu IPF– Idiopatski, progresivni, difuzni fibrozirajući inflamatorni

proces– zahvata plućni parenhim

• Hiruška biopsija se preporuĉuje u bolesnika sa suspektnom IPF uz atipiĉan kliniĉki ili radiološki nalaz

• Glavni cilj histološkog ispitivanja je da odvoji UIP od drugih histoloških podtipova IIP

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

DIJAGNOZA IPF U PRISUSTVU PATOHISTOLOŠKOG NALAZA UIP

• Iskljuĉivanje drugih intersticijskih bolesti pluća poznatog porekla koje daju sliku UIP (izazvanih lekovima, faktorima iz okruženja,sistemske bolesti vezivnog tkiva)

• Poremećaj plućne funkcije restriktivnog tipa, poremećaj gasne razmene u miru ili naporu, smanjen DLCO

• Patološki nalaz na radiografiji grudnog koša i HRCT.

DIAGNOZA IPF U ODSUSTVU PATOHISTOLOŠKE POTVRDE UIP

• Major kriterijumi– iskljuĉeni drugi poznati uzroci intersticijskih bolesti pluća– Poremećeni testovi plućne funkcije: restrikcijska insuficijencija

ventilacije, snižen DLCO, poremećaj gasne razmene (povećan Aa PO2 )

– Bazalne retikularne promene na HRCT – Odsustvo histološkog ili citološkog nalaza na transbronhijalnoj

biopsiji ili BAL koja karakterišu druga oboljenjaMinor kriterijumi– Stariji od 50 godina– Postepeni poĉetak neobjašnjive dispnoje u naporu– Simptom prisutni 3 meseca– Obostrano bazalno ĉujni inspirijumski pukoti

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

Prisustvo sva ĉetiri velika kriterijuma

i najmanje tri mala kriterijuma

EPIDEMIOLOGIJA

• Prevalenca: 13-20/100 000 u SAD

(približno 35 000- 55 000 sluĉajeva)

• Incidenca : 7-10/100 000 godišnje u SAD

• Početak bolesti: izmedju 40 i 70 godina starosti

• Veća zastupljenost: kod muškaraca

Coultas et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:967-972

PATTOGENEZA I TOK UIP

UIP

Brojna mikroskopska žarišta usled višegodišnjeg oštećenja

Priliferacija fibroblasta (fibroblastiĉni fokusi)

Stvaranje kolagena

Progresivan kliniĉki tok

smrt

PATOGENEZA IPF

• ETIOLOŠKI AGENS

• Rani odgovor citokina (IL-1, TNF-α, ekspresija leukocitnih adhezionih molekula )

• Akumulacija inflamacijskih ćelija (neutrofili)

kiseoniĉni radikali

metaboliti arahidonske kiseline

proteolizni enzimi

OŠTEĆENJE TKIVA

Th1 I Th2 ODGOVOR

Th1Povećanje IFN-g

Povećanje IL-2

Povećanje IL-12

Povećanje IL-18

Th2Povećanje IL-4

Povećanje IL-5

Povećanje IL-10

Povećanje IL-13

Humoralni imunitet

Ćelijski posredovan

imunitet

OPORAVAK TKIVA

FIBROZA

Aktivacija fibroblasta

TGF-β

Slide courtesy of RM Strieter, MD.

ULOGA Th1 I Th2 ODGOVORA U PROCESU REPARACIJE

Aktivacija citokinaFaza fibroze

Th2

Th1 Rezolucija

EkstraćelijskiMatriks

(Fibroza)hemokini

IL-10(-)

IL-4/IL-13(+)

IFN-gIL-12IL-18

(-)

Fibroblasti

TGF-β

Inflamatorni odgovor u plućima

Recognition

Recruitment

Removal

Resolution

Slide courtesy of RM Strieter, MD.

Fixed macrophage

AntigenCapillaryendothelial cell

Circulating leukocyte

Capillary

Monocyte

Infiltratingleukocyte

Activatedleukocyte

Phagocyticleukocyte(macrophage)

Chemotacticcytokine wave Fibroblast

Fibrous matrix(scar issue)

HISTOLOŠKA SLIKA UIP

heterogeni izled

Podruĉja oĉuvanog pl.parenhim

Intersticijska inflamacija (Ly.Pl. Pneum.II)

fokalna žarišta fibroze

cistiĉna pluća

VREMENSKA HETEROGENOST UIP

FIBROBLASTIĈNI FOKUSI U UIP

DIJAGNOSTIĈKI PRISTUP HRONIĈNIM INTERSTICIJSKIM BOLESTIMA PLUĆA

• Anamneza

• Fizikalni nalaz

• Laboratorijske i mikrobiološke analize

• Testovi plućne funkcije

• Rendgenska ispitivanja

• Bronhoalveolarna lavaža

• Histološka analiza tkiva pluća

• Indukcija sputuma

ANAMNEZA

• Starosna dob ( izmedju 40 i 70 godina)

• izloženost faktorima rizika iz životne i radne sredine

• prisustvo sistemskih bolesti vezivnog tkiva

SIMPTOMI I ZNACI BOLESTI

• Neproduktivni kašalj

• Progredirajuća dispnoja

• Gubitak telese mase, malaksalost

• Kasnoispirijumski pukoti pri bazama (rani znak) u 96%

• Maljiĉasti prsti u 25 do 50% obolelih

• Tahipnoja

• Cijanoza i plućno srce (uznapredovala bolest)

KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF- znaci bolesti -

fizikalni pregled - auskultacija

kasnoinspirijumski pukoti – kod 80% bolesnika

pri bazama pluća

napredovanje bolesti

infekcija

kardijalna dekompenzacija

šire se ka gornjim delovima pluća

promena karaktera pukota

KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF- znaci bolesti -

maljičasti prsti

prisutni kod 25 do 70% bolesnika

javljaju se kod reumatoidni artritisazbestoza

sarkoidozaEAAhistiocitozaLimfangiolejom.

nisu prisutni kod

KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF- znaci bolesti -

centralna cijanoza

kod uznapredovale bolesti

udružena sa teškom tahipneom

slaba uhranjenost

potrošnja kalorija zbog povećanog disajnog rada

kardijalna kaheksija

• tip disanja

• telesni habitus

KLINIĈKE KARAKTERISTIKE IPF

u preterminalnoj bolesti

insuficijencija levog i desnog srca

srčane aritmije

teška hipoksija

I hiperkapnija

plućna hipertenzija

plućna fibroza

kardijalna dekompenzacija

RADIOGRAFIJA PLUĆA KOD IPF

Normalna radiografija -10%

• nodularne ili retikulonodularne senke rasporeĊene periferno

• izraženije pri bazama pluća

• obostrane i asimetriĉne

• cistiĉne formacije – terminalna faza

KOMPJUTERIZOVANA TOMOGRAFIJA VISOKE REZOLUCIJE - HRCT

Kod svih bolesnika sa nerazjašnjenom dijagnozom pre biopsije pluća

• Rani znaci: retikularne promene bazalno i subpleuralno, asimetriĉno

• Kasni stadijum: trakcione bronhiektazije

subpleuralne zone saćastog pluća

• podudarnost HRCT sa histološkim nalazom UIP -90%

• Prognostiĉki znaĉaj

HRCT U IPF

KLINIČKE KARAKTERISTIKE IPF- radiološki nalaz -

Iregularna nodularna i retikularna zasenčenja

Najizraženija pri bazama

Izgled saća

Smanjenje zapremine donjih režnjeva

TESTOVI PLUĆNE FUNKCIJE

• Restrikcijska insuficijencija ventilacije

( sniženi volumeni i kapaciteti – RV, VC, TLC)

• Snižen difuzijski kapacitet pluća za CO (DLCO)

• Hipoksemija koja se pogoršava u naporu

• Povećanje AaPO2

• Hipokapnija i respiracijska alkaloza

• Plućna hipertenzija i hroniĉno plućno srce

LABORATORIJSKE ANALIZE U INTERSTICIJSKIM BOLESTIMA PLUĆA

• Pregled krvi: SE, k.slika, apsolutni broj eozinofila, azotne materije, funkcija jetre, LDH, elektroforeza proteina, ACE

• Pregled urina

• Imunološke analize krvi: precipitini, CIC, ANA (>1:160 za SLE), RF, antiGBM, antikardiolipinska Ab,...

• Mikrobiološka ispitivanja (bakterije, virusi, gljivice)

BRONHOALVEOLARNA LAVAŢA (BAL)

• Dijagnostiĉka uloga ograniĉena

• diferencijalno- dijagostiĉka (iskljuĉivanje infekcije, pre svega tuberkuloze i maligniteta))

• Neutrofili u 70 do 90 %

• Eozinofili u 40 do 60%

• Limfociti u 10 do 20%

BIOPSIJA PLUĆA

• Indikovana kod bolesnika koji nemaju tipiĉne kliniĉke i radiološke znake IPF

• Transbronhijalna biopsija pluća

• Otvorena biopsija pluća

• Videoasistirana torakoskopija (VATS)

Multidisciplinarni pristup u dijagnozi IIP

KLINIČAR RADIOLOG

PATOLOG

KOMUNIKACIJA JE NEOPHODNA

DIJAGNOZA BOLESTI INTERSTICIJUMA PLUĆA

• Dijagnoza bolesti intersticijuma pluća se u 61 do 80% slučajeva postavlja na osnovu kliničke i radiografske slike bolesti, kao i rezultata ispitivanja plućne funkcije.

• Ipak, u praksi se dijagnoza najčešće postavlja na osnovu histološke analize materijala dobijenog biopsijom.

PROGNOSTIĈKI FAKTORI

Povoljniji prognostiĉki faktori:

• godine starosti (< 50)

• ženski pol

• kraće trajanje simptoma < od 1g

• retikularne senke na HRCT

• povećan broj limfocita u BAL-u

• povoljan odgovor na glikokortikoide

Loši prognostiĉki faktori:

• starija životna dob,

• muški pol

• teži stepen dispnoje

• povećan broj neutrofila i/ili eozinofila u BAL-u

• izraženi znaci "fibroze" na HRCT

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646

TERAPIJSKI PRISTUP IPF

• Kortikosteroidi

• Imunosupresivi– Azatioprin– Ciklofosfamid

• Antifibrozni lekovi– Kolhicin– D-Penicillamine– IFN-g– IFN-– Pirfenidon

• Antioksidanti– Glutation– N-acetylcystein

• Lekovi koji blokiraju neutrofilne adhezione molekule

• Inhibitori citokina fibrogeneze i faktora rasta

KONVENCIONALNO LEĈENJE

• kombinovana primena glikokrotikoida i azatioprina ili ciklofosfamida

- Prednison u dozi 0,5 mg/kg u toku 4 nedelje, potom 0,25 mg/kg 8 nedelja, a zatim ista doza na II dan ili 0,125mg/kg svakodnevno

- Azatioprin 2-3mg/kg do maksimalne doze od 150 mg dnevno. Poĉetna doza iznosi od 25 do 50 mg i postepeno se povećava (svakih 7 do 14 dana za 25 mg).

- Ciklofosfamid u dozi od 2 mg/kg dnevno do maksimalnne doze od 150 mg devno.

DUŢINA LEĈENJA

• Procena efekta leĉenja nakon 6, 12 i 18 meseci

• Ukoliko je postignuto poboljšanje terapija se nastavlja istim lekom u istoj dozi u suprotnom, leĉenje se obustavlja ili se menja kombinacija lekova.

• Nakon 18 meseci leĉenje se nastavlja samo u bolesnika kod kojih je postignuto zadovoljavajuće poboljšanje ili stabilizacija bolesti.

PROCENA EFEKTA LEČENJA

ZADOVOLJAVAJUĆI ODGOVOR

• Smanjenje simptoma

• redukcija parenhimskih nenormalnosti na HRCT ili radiografiji

• poboljšanje TLC ili VC za više od 10% ili najmanje za 200 ml

• povećanje DLCO za više od 15%

• poboljšanje ili normalizacija PaO2 u naporu najmanje za 4mmHg od poslednjeg merenja

STABILAN ODGOVORpostignuto stanje ne menja pri pregledima u

tromeseĉnim ili šestomeseĉni intervalima

IZOSTANAK ODGOVORA

• pogoršanje simptoma

• progresija na radiografiji ili HRCT (naroĉito pojava saćastih pluća i plućne hipertenzije)

• pogoršanje plućne funkcije (smanjenje TLC ili VC za više od 10%, smanjenje DLCO za više od 15%,

• smanjenje PaO2 za više od 4 mmHg)

PROCENA EFEKTA LEČENJA

Colhicine, D-penicillamin and prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis

100

80

60

40

20

00 10 20 30 40 50 60 70

Months

Su

rviv

al (

%)

Prednisone

Prednisone + Colchicine

Prednisone + D-Penicillamine

Prednisone + Colchicine

+ D-Penicillamine

Selman M et al. Chest. 1998;114:507.

CLINICAL RESPONSE TO THERAPY IN IPF

Johnson MA et al. Thorax. 1989;44:280.

50

Sta

ble

or

Imp

rove

d (

%)

100

0

Months

1 3 12 24 36

Prednisolone + Cyclophosphamide

Prednisolone

IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group

Exploring NAC I Annual)

Uloga N – Acetylcysteina (Fluimucil 3x600mg/dnevno) u leĉenju IPF

N- 155 bolesnika u 6 Evropskih zemalja od 2000-2003g

Nakon 12 meseci primene Fluimucila uz standardni terapijski režim

pokazano je znaĉajno povećavanje parametara plućne funkcije

VC (9%) i DLCO (24%)

• IPF je progresivna i najĉešće fatalna bolest

• Standardni terapijski režimi nisu dali oĉekivane rezultate.

• Zahvaljujući novim saznanjima u pogledu patogeneze budući terapijski pravci ukljuĉuju kombinovanu primenu:

• lekova koji suprimiraju fibroproliferativne procese,

• imunosupresive koji inhibiraju sekundarnu inflamaciju

• antioksidante koji se suprostavljaju oksidativnom stresu

• Poštujući ove principe IPF može postati izleĉiva bolest.