Goodmangilman lasbasesfarmacolgicasdelateraputica-11ed-140227232033-phpapp01
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- 2. 5/17/07 5:58:09 AM5/17/07 5:58:09 AM
- 3. i Goodman & Gilman Las bases farmacolgicas de la
TERAPUTICA Preliminares.indd iPreliminares.indd i 5/17/07 6:03:24
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- 4. ii Contenido E D I T O R Laurence L. Brunton, PhD Professor
of Pharmacology and Medicine University of California San Diego
School of Medicine La Jolla, California E D I T O R E S A S O C I A
D O S John S. Lazo, PhD Allegheny Foundation Professor of
Pharmacology University of Pittsburgh School of Medicine
Pittsburgh, Pennsylvania Keith L. Parker, MD, PhD Professor of
Internal Medicine and Pharmacology Wilson Distinguished Professor
of Biomedical Research Chief, Division of Endocrinology and
Metabolism University of Texas Southwestern Medical Center Dallas,
Texas Preliminares.indd iiPreliminares.indd ii 5/17/07 6:03:29
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- 5. Contenido iii Goodman & Gilman Las bases farmacolgicas
de la TERAPUTICA Undcima edicin T r a d u c c i n : Dr. Jos Rafael
Blengio Pinto Dr. Jorge Orizaga Samperio Dra. Ana Mara Prez-Tamayo
Ruiz MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA
YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL
NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO
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- 6. iv Contenido Director editorial: Alejandro Bravo Valdz
Supervisor de edicin: Gabriel Gonzlez Loyola Correccin de estilo:
Elia Olvera Martnez, Carmen Bermdez Martnez, Eduardo Grijalva Gmez,
Marco A. Contreras Supervisor de produccin: Olga Snchez Navarrete
NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme
surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la tera-
putica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que
los cuadros de dosicacin medicamentosa sean precisos y acordes con
lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los
posibles errores humanos y cambios en la medi- cina, ni los
editores ni cualquier otra persona que haya participado en la
preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en
ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u
omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se
obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo,
y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que
se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la
informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios
en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su
administracin. Esto es de particular importancia con respecto a
frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a
los laboratorios para recabar informacin sobre los valores
normales. GOODMAN & GILMAN LAS BASES FARMACOLGICAS DE LA
TERAPUTICA Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra,
por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor. DERECHOS
RESERVADOS 2007, respecto a la undcima edicin en espaol por,
McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. A subsidiary of
The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma
1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro
Obregn C. P. 01376, Mxico, D. F. Miembro de la Cmara Nacional de la
Industria Editorial Mexicana Reg. nm. 736 ISBN 970-10-5739-2
Translated from the eleventh english edition of: Goodman &
Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics By: Laurence L.
Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker Copyright 2006, 2001, 1996,
1990, 1985, 1980, 1975, 1970, 1965, 1955, 1941 by McGraw-Hill
Companies All Rights Reserved ISBN: 0-07-142280-3 1234567890
09865432107 Impreso en Colombia Printed in Colombia
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- 7. Contenido v C O M I T A S E S O R P A R A L A R E V I S I N
C I E N T F I C A D E L A E D I C I N E N E S P A O L Dr. Carlos
Baratti Prof. Titular Ctedra de Farmacologa Facultad de Farmacia y
Bioqumica Universidad de Buenos Aires, Argentina Dr. Guillermo Di
Girolamo Profesor Titular de Farmacologa Escuela de Medicina
Universidad Favaloro Buenos Aires, Argentina Dr. Rafael
Hernndez-Hernndez Profesor Titular Coordinador de la Unidad de
Farmacologa Clnica y Consulta de Hipertensin Universidad Centro
Occidental Lisandro Alvarado -UCLA - Facultad de Medicina Ctedra de
Farmacologa Barquisimeto -Estado Lara, Venezuela Dr. Alfonso
Domnguez Gil-Hurl Catedrtico de Farmacia y Tecnologa Farmacutica
Facultad de Farmacia. Universidad de Salamanca Acadmico de Nmero de
la Real Academia Espaola de Farmacia Jefe de Servicio de Farmacia
Hospital Universitario de Salamanca, Espaa. Dr. Francisco Javier
Rosa Alemn Magster Scientarium en Farmacologa. MSc Actualmente
nalizando PhD en Ciencias Mdicas Universidad Central de Venezuela
Profesor Titular de Farmacologa Jefe del Laboratorio de Estudios
Cardiovasculares y Neurociencias Dpto. de Ciencias Fisiolgicas.
Escuela de Ciencias de la Salud Universidad de Oriente UDO Ctedra
de Farmacologa Ciudad Bolvar -Estado Bolvar. Investigador adjunto
Laboratorio de Estudios Cardiovasculares Escuela J.M. Vargas
Universidad Central de Venezuela Venezuela. Dr. Roberto Medina
Santilln Profesor Titular en la Divisin de Posgrado Escuela
Superior de Medicina Instituto Politcnico Nacional, Mxico D.F.,
Mxico Dra. Mara Margarita Salazar-Bookaman Ph.D. en Farmacologa
Coordinadora del Postgrado de Farmacologa, Facultad de Farmacia,
Universidad Central de Venezuela Jefe Departamento de Asignaturas
Biolgicas Aplicadas Facultad de Farmacia, Universidad Central de
Venezuela Miembro de ASPET Dr. Alfonso Velasco Martn Catedrtico de
Farmacologa Universidad de Valladolid, Espaa Dr. Manuel Velasco
Profesor Titular Universidad Central de Venezuela Escuela Jos Mara
Vargas Facultad de Medicina Unidad de Farmacologa Clnica
Departamento de Ciencias Fisiolgicas Ctedra de Farmacologa Caracas,
Venezuela, SA v Preliminares.indd vPreliminares.indd v 5/17/07
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- 8. vi Contenido Preliminares.indd viPreliminares.indd vi
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- 9. Contenido vii C O N T E N I D O Colaboradores / xiii
Asesores de los editores / xix Prefacio / xxi Prefacio de la
primera edicin / xxiii S E C C I N I PRINCIPIOS GENERALES 1 1.
Farmacocintica y farmacodinamia Dinmica de la absorcin,
distribucin, accin y eliminacin de los frmacos / 1 Iain L. O.
Buxton 2. Transportadores de membrana y respuesta a los frmacos /
41 Kathleen M. Giacomini y Yuichi Sugiyama 3. Metabolismo de
frmacos / 71 Frank J. Gonzalez y Robert H. Tukey 4. Farmacogentica
/ 93 Mary V. Relling y Kathleen M. Giacomini 5. La ciencia de la
farmacoterapia / 117 John A. Oates S E C C I N I I FRMACOS CON
ACCIONES EN LAS UNIONES SINPTICAS Y NEUROEFECTORAS 137 6.
Neurotransmisin Sistemas nerviosos autnomo y motor somtico / 137
Thomas C. Westfall y David P. Westfall 7. Agonistas y antagonistas
de los receptores muscarnicos / 183 Joan Heller Brown y Palmer
Taylor 8. Anticolinesterasa / 201 Palmer Taylor 9. Agentes que
actan en la unin neuromuscular y en los ganglios autnomos / 217
Palmer Taylor 10. Agonistas y antagonistas adrenrgicos / 237 Thomas
C. Westfall y David P. Westfall vii Preliminares.indd
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- 10. viii Contenido 11. Agonistas y antagonistas de los
receptores de 5-hidroxitriptamina (serotonina) / 297 Elaine
Sanders-Bush y Steven E. Mayer S E C C I N I I I FRMACOS CON ACCIN
EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 317 12. Neurotransmisin y sistema
nervioso central / 317 Floyd E. Bloom 13. Anestsicos generales /
341 Alex S. Evers, C. Michael Crowder y Jeffrey R. Balser 14.
Anestsicos locales / 369 William A. Catterall y Ken Mackie 15.
Gases teraputicos. Oxgeno, dixido de carbono, xido ntrico y helio /
387 Brett A. Simon, Eric J. Moody y Roger A. Johns 16. Hipnticos y
sedantes / 401 Dennis S. Charney, S. John Mihic y R. Adron Harris
17. Farmacoterapia de la depresin y de los trastornos de ansiedad /
429 Ross J. Baldessarini 18. Farmacoterapia de las psicosis y las
manas / 461 Ross J. Baldessarini y Frank I. Tarazi 19.
Farmacoterapia de las epilepsias / 501 James O. McNamara 20.
Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso
central / 527 David G. Standaert y Anne B. Young 21. Analgsicos
opioides / 547 Howard B. Gutstein y Huda Akil 22. Etanol / 591
Michael F. Fleming, S. John Mihic y R. Adron Harris 23. Adiccin y
abuso de drogas / 607 Charles P. OBrien S E C C I N I V AUTACOIDES:
FARMACOTERAPIA DE LA INFLAMACIN 629 24. Histamina, bradicinina y
sus antagonistas / 629 Randal A. Skidgel y Ervin G. Erds
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- 11. Contenido ix 25. Autacoides derivados de lpidos:
eicosanoides y factor activador plaquetario / 653 Emer M. Smyth,
Anne Burke y Garret A. FitzGerald 26. Agentes
analgsicos-antipirticos y antiinamatorios; farmacoterapia de la
gota / 671 Anne Burke, Emer Smyth y Garret A. FitzGerald 27.
Farmacoterapia del asma / 717 Bradley J. Undem S E C C I N V
FRMACOS QUE AFECTAN LAS FUNCIONES RENAL Y CARDIOVASCULAR 737 28.
Diurticos / 737 Edwin K. Jackson 29. Vasopresina y otros frmacos
que afectan la conservacin renal de agua / 771 Edwin K. Jackson 30.
Renina y angiotensina / 789 Edwin K. Jackson 31. Tratamiento de la
isquemia del miocardio / 823 Thomas Michel 32. Teraputica de la
hipertensin / 845 Brian B. Hoffman 33. Farmacoterapia de la
insuciencia cardaca congestiva / 869 Thomas P. Rocco y James C.
Fang 34. Antiarrtmicos / 899 Dan M. Roden 35. Farmacoterapia para
hipercolesterolemia y dislipidemia / 953 Robert W. Mahley y Thomas
P. Bersot S E C C I N V I MEDICAMENTOS QUE AFECTAN LA FUNCIN
GASTROINTESTINAL 967 36. Farmacoterapia de la acidez gstrica,
lceras ppticas y enfermedad por reujo gastroesofgico / 967
Willemijntje A. Hoogerwerf y Pankaj Jay Pasricha 37. Tratamiento de
trastornos de la motilidad intestinal y del ujo de agua;
antiemticos; frmacos utilizados en enfermedades biliares y
pancreticas / 983 Pankaj Jay Pasricha 38. Farmacoterapia de
enfermedades inamatorias del intestino / 1009 Joseph H. Sellin y
Pankaj Jay Pasricha Preliminares.indd ixPreliminares.indd ix
5/17/07 6:03:31 AM5/17/07 6:03:31 AM
- 12. x Contenido S E C C I N V I I QUIMIOTERAPIA DE INFECCIONES
PARASITARIAS 1021 39. Quimioterapia de infecciones por protozoos:
Paludismo / 1021 Theresa A. Shapiro y Daniel E. Goldberg 40.
Quimioterapia de infecciones por protozoos: Amebosis, Giardiosis,
Tricomonosis, Tripanosomosis, Leishmaniosis y otras infecciones por
protozoos / 1049 Margaret A. Phillips y Samuel L. Stanley, Jr. 41.
Quimioterapia de las helmintosis / 1073 Alex Loukas y Peter J.
Hotez S E C C I N V I I I FARMACOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES
MICROBIANAS 1095 42. Principios generales de la antibioticoterapia
/ 1095 Henry F. Chambers 43. Sulfonamidas,
trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y frmacos contra infecciones
de las vas urinarias / 1111 William A. Petri, Jr. 44. Penicilinas,
cefalosporinas y otros antibiticos lactmicos / 1127 William A.
Petri, Jr. 45. Aminoglucsidos / 1155 Henry E. Chambers 46.
Inhibidores de la sntesis de protena y otros antibacterianos / 1173
Henry E. Chambers 47. Antibioticoterapia de la tuberculosis, la
enfermedad causada por el complejo Mycobacterium avium y la lepra /
1203 William A. Petri, Jr. 48. Antimicticos / 1225 John E. Bennett
49. Antivricos (no retrovricos) / 1243 Frederick G. Hayden 50.
Antirretrovricos y tratamiento de la infeccin por VIH / 1273
Charles Flexner Preliminares.indd xPreliminares.indd x 5/17/07
6:03:31 AM5/17/07 6:03:31 AM
- 13. Contenido xi S E C C I N I X QUIMIOTERAPIA DE ENFERMEDADES
NEOPLSICAS 1315 51. Frmacos antineoplsicos / 1315 Bruce A. Chabner,
Philip C. Amrein, Brian J. Druker, M. Dror Michaelson, Constantine
S. Mitsiades, Paul E. Goss, David P. Ryan, Sumant Ramachandra, Paul
G. Richardson, Jeffrey G. Supko y Wyndham H. Wilson S E C C I N X
INMUNOMODULADORES 52. Inmunosupresores, tolergenos e
inmunoestimulantes / 1405 Alan M. Krensky, Flavio Vincenti y
William M. Bennett S E C C I N X I FRMACOS QUE ACTAN EN SANGRE Y
RGANOS HEMATOPOYTICOS 53. Frmacos hematopoyticos Factores del
crecimiento, minerales y vitaminas / 1433 Kenneth Kaushansky y
Thomas J. Kipps 54. Coagulacin sangunea y anticoagulantes,
trombolticos y antiplaquetarios / 1467 Philip W. Majerus y Douglas
M. Tollefsen S E C C I N X I I HORMONAS Y SUS ANTAGONISTAS 1433 55.
Hormonas hiposarias y sus factores de liberacin hipotalmicos / 1489
Keith L. Parker y Bernard P. Schimmer 56. Frmacos tiroideos y
antitiroideos / 1511 Alan P. Farwell y Lewis E. Braverman 57.
Estrgenos y progestgenos / 1541 David S. Loose y George M. Stancel
58. Andrgenos / 1573 Peter J. Snyder 59. Corticotropina; esteroides
de la corteza suprarrenal y sus anlogos sintticos; inhibidores de
la sntesis y efectos de las hormonas suprarrenales / 1587 Bernard
P. Schimmer y Keith L. Parker Preliminares.indd xiPreliminares.indd
xi 5/17/07 6:03:31 AM5/17/07 6:03:31 AM
- 14. xii Contenido 60. Insulina, hipoglucemiantes orales y
propiedades farmacolgicas del pncreas endocrino / 1613 Stephen N.
Davis 61 Agentes que modican la homeostasia de iones minerales y el
recambio de hueso / 1647 Peter A. Friedman S E C C I N X I I I
DERMATOLOGA 1679 62. Farmacologa dermatolgica / 1679 Lindy P. Fox,
Hans F. Merk y David R. Bickers S E C C I N X I V OFTALMOLOGA 1707
63. Farmacologa ocular / 1707 Jeffrey D. Henderer y Christopher J.
Rapuano S E C C I N X V TOXICOLOGA 1739 64. Principios de
toxicologa y tratamiento de la intoxicacin / 1739 Curtis D.
Klaassen 65. Metales pesados y sus antagonistas / 1753 Curtis D.
Klaassen A P N D I C E S I. Principios de la redaccin de recetas e
instrucciones para el apego a la prescripcin por parte del paciente
/ 1777 Iain L. O. Buxton II. Diseo de regmenes de dosicacin, y
optimacin de los mismos: datos farmacocinticos / 1787 Kenneth E.
Thummel, Danny D. Shen, Nina Isoherranen y Helen E. Smith ndice
alfabtico / 1889 Preliminares.indd xiiPreliminares.indd xii 5/17/07
6:03:31 AM5/17/07 6:03:31 AM
- 15. Contenido xiii C O L A B O R A D O R E S Huda Akil, MD
Co-Director, Mental Health Research Institute; University of
Michigan Ann Arbor, Michigan Philip C. Amrein, MD Assistant
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician,
Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Ross J.
Baldessarini, MD Professor of Psychiatry (Neuroscience) Harvard
Medical School Boston, Massachusetts; Director, Neuropharmacology
Laboratory & Psychopharmacology Program McLean Division of
Massachusetts General Hospital Belmont, Massachusetts Jeffrey R.
Balser, MD, PhD Associate Vice Chancellor for Research The James
Tayloe Gwathmey Professor of Anesthesiology and Pharmacology
Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee William
M. Bennett, MD Medical Director, Transplant Services Legacy
Transplant Services Portland, Oregon John E. Bennett, MD Head,
Clinical Mycology Section Laboratory of Clinical Infectious
Diseases, NIAID National Institutes of Health Bethesda, Maryland
Thomas P. Bersot, MD, PhD Professor of Medicine University of
California, San Francisco; Associate Investigator Gladstone
Institute of Cardiovascular Disease San Francisco, California David
R. Bickers, MD Carl Truman Nelson Professor/Chair Department of
Dermatology Columbia University Medical Center New York, New York
Floyd E. Bloom, MD Professor Emeritus Department of
Neuropharmacology The Scripps Research Institute La Jolla,
California Lewis E. Braverman, MD Chief, Section of Endocrinology,
Diabetes, and Nutrition Boston Medical Center Professor of Medicine
Boston University School of Medicine Boston, Massachusetts Joan
Heller Brown, PhD Chair and Professor of Pharmacology Department of
Pharmacology University of California, San Diego La Jolla,
California Anne Burke, MB, BCh, BAO Assistant Professor of Medicine
Hospital of the University of Pennsylvania Philadelphia,
Pennsylvania Iain L. O. Buxton, DPh Professor of Pharmacology
University of Nevada School of Medicine Reno, Nevada William A.
Catterall, PhD Professor and Chair Department of Pharmacology
University of Washington Seattle, Washington Bruce A. Chabner, MD
Professor of Medicine, Harvard Medical School Clinical Director,
Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts
xiii Preliminares.indd xiiiPreliminares.indd xiii 5/17/07 6:03:32
AM5/17/07 6:03:32 AM
- 16. xiv Contenido Henry F. Chambers, MD Professor of Medicine,
UniversIty of California, San Francisco Chief, Division of
Infectious Diseases San Francisco General Hospital San Francisco,
California Dennis S. Charney, MD Dean of Research Anne and Joel
Ehrenkranz Professor Departments of Psychiatry, Neuroscience, and
Pharmacology & Biological Chemistry Mount Sinai School of
Medicine New York, New York C. Michael Crowder, MD, PhD Associate
Professor of Anesthesiology and Molecular Biology/ Pharmacology
Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri
Stephen N. Davis, MD Chief, Division of Diabetes, Endocrinology
& Metabolism; Rudolph Kampmeier Professor of Medicine Professor
of Molecular Physiology & Biophysics Vanderbilt University
Medical Center Nashville, Tennessee Brian J. Druker, MD
Investigator, Howard Hughes Medical Institute JELD-WEN Chair of
Leukemia Research Oregon Health & Science University Cancer
Institute Portland, Oregon Ervin G. Erds, MD Professor of
Pharmacology and Anesthesiology University of Illinois at Chicago
College of Medicine Chicago, Illinois Alex S. Evers, MD Henry E.
Mallinckrodt Professor and Head of Anesthesiology Professor of
Internal Medicine and Molecular Biology and Pharmacology Washington
University School of Medicine Anesthesiologist-in-Chief
Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri James C. Fang, MD
Medical Director of Heart Transplantation and Circulatory
Assistance Brigham and Womens Hospital Associate Professor of
Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts Alan P.
Farwell, MD Associate Professor of Medicine Division of
Endocrinology University of Massachusetts Medical School Worcester,
Massachusetts Garret A. FitzGerald, MD Chair, Department of
Pharmacology Director, Institute for Translational Medicine and
Therapeutics University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania
Michael F. Fleming, MD, MPH Professor of Family Medicine University
of Wisconsin Madison, Wisconsin Charles Flexner, MD Associate
Professor of Medicine, Pharmacology and Molecular Sciences, and
International Health Johns Hopkins University Baltimore, Maryland
Lindy P. Fox, MD Instructor in Dermatology Department of
Dermatology Yale University School of Medicine New Haven,
Connecticut Peter A. Friedman, PhD Professor of Pharmacology
University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh,
Pennsylvania Kathleen M. Giacomini, PhD Professor and Chair,
Department of Biopharmaceutical Sciences School of Pharmacy
University of California, San Francisco San Francisco, California
Daniel E. Goldberg MD, PhD Professor of Medicine and Molecular
Microbiology Washington University School of Medicine Investigator,
Howard Hughes Medical Institute St. Louis, Missouri Frank J.
Gonzalez, PhD Chief, Laboratory of Metabolism Center for Cancer
Research National Cancer Institute Bethesda, Maryland Colaboradores
Preliminares.indd xivPreliminares.indd xiv 5/17/07 6:03:32
AM5/17/07 6:03:32 AM
- 17. Contenido xv Paul E. Goss, MD, PhD, FRCPC, FRCP (UK)
Professor of Medicine, Harvard Medical School, Director of Breast
Cancer Research, MGH Cancer Center; Co-Director of the Breast
Cancer Disease Program, DF/HCC; Avon Foundation Senior Scholar
Boston, Massachusetts Howard B. Gutstein, MD Associate Professor of
Anesthesiology and Molecular Genetics MD Anderson Cancer Center
Houston, Texas R. Adron Harris, PhD Director, Waggoner Center for
Alcohol and Addiction Research University of Texas, Austin Austin,
Texas Frederick G. Hayden, MD Richardson Professor of Clinical
Virology Professor of Internal Medicine and Pathology University of
Virginia School of Medicine Charlottesville, Virginia Jeffrey D.
Henderer, MD Assistant Professor of Ophthalmology Thomas Jefferson
University School of Medicine and Assistant Surgeon Wills Eye
Hospital Philadelphia, Pennsylvania Brian B. Hoffman, MD Professor
of Medicine Harvard Medical School; Chief of Medicine VA Boston
Health Care System Boston, Massachusetts Willemijntje A.
Hoogerwerf, MD Assistant Professor of Medicine University of Texas
Medical Branch Galveston, Texas Peter J. Hotez, MD, PhD Professor
and Chair, Department of Microbiology, Immunology Tropical Medicine
The George Washington University Washington, DC Nina Isoherranen,
PhD Acting Assistant Professor Department of Pharmaceutics
University of Washington Seattle, Washington Edwin K. Jackson, PhD
Professor of Pharmacology Associate Director, Center for Clinical
Pharmacology University of Pittsburgh School of Medicine
Pittsburgh, Pennsylvania Roger A. Johns, MD, MHS Professor of
Anesthesiology & Critical Care Medicine Johns Hopkins
University School of Medicine Baltimore, Maryland Kenneth
Kaushansky, MD Helen M. Ranney Professor and Chair Department of
Medicine University of California, San Diego San Diego, California
Thomas J. Kipps, MD, PhD Professor of Medicine Deputy Director of
Research, Moores Cancer Center University of California, San Diego
La Jolla, California Curtis D. Klaassen, PhD University
Distinguished Professor and Chair Department of Pharmacology,
Toxicology & Therapeutics University of Kansas Medical Center
Kansas City, Kansas Alan M. Krensky, MD Shelagh Galligan Professor
of Pediatrics Chief, Division of Immunology and Transplantation
Biology Associate Dean for Childrens Health Stanford University
School of Medicine Stanford, California David S. Loose, PhD
Associate Professor & Director Department of Integrative
Biology and Pharmacology University of Texas Houston Medical School
Houston, Texas Alex Loukas, PhD Senior Research Fellow Queensland
Institute of Medical Research Australia Ken Mackie, MD Professor of
Anesthesiology Adjunct Professor of Physiology & Biophysics
University of Washington Seattle, Washington Colaboradores
Preliminares.indd xvPreliminares.indd xv 5/17/07 6:03:33 AM5/17/07
6:03:33 AM
- 18. xvi Contenido Robert W. Mahley, MD, PhD President, The J.
David Gladstone Institutes Director, Gladstone Institute of
Cardiovascular Disease Senior Investigator, Gladstone Institute of
Neurological Disease San Francisco, California Philip W. Majerus,
MD Professor of Medicine; Co-Chairman, Division of Hematology
Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Steven
E. Mayer, PhD Emeritus Professor of Pharmacology University of
California, San Diego La Jolla, California James O. McNamara, MD
Carl R. Deane Professor and Chair Department of Neurobiology
Professor of Medicine (Neurology) Director, Center for
Translational Neuroscience Duke University Medical Center Durham,
North Carolina Hans F. Merk, MD Professor of Dermatology &
Allergology University Hospital RWTH Aachen Aachen, Germany M. Dror
Michaelson, MD Instructor in Medicine Harvard Medical School;
Physician, Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts
Thomas Michel, MD, PhD Professor of Medicine, Harvard Medical
School Chief of Cardiology, VA Boston Healthcare System Senior
Physician, Brigham & Womens Hospital Boston, Massachusetts S.
John Mihic, PhD Associate Professor Section of Neurobiology and
Waggoner Center for Alcohol & Addiction Research University of
Texas at Austin Austin, Texas Constantine S. Mitsiades, MD, PhD
Instructor in Medicine Department of Medical Oncology Dana Farber
Cancer Institute Department of Medicine Harvard Medical School
Boston, Massachusetts Eric J. Moody, MD Associate Professor
Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine Johns
Hopkins University Baltimore, Maryland John A. Oates, MD Professor
of Medicine and Pharmacology Vanderbilt University School of
Medicine Nashville, Tennessee Charles P. OBrien, MD, PhD Professor
of Psychiatry University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania
Keith L. Parker, MD, PhD Professor of Internal Medicine &
Pharmacology Wilson Distinguished Professor of Biomedical Research
Chief, Division of Endocrinology & Metabolism University of
Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas Pankaj Jay
Pasricha, MD Chief, Division of Gastroenterology and Hepatology
Bassel and Frances Blanton Distinguished Professor of Internal
Medicine Professor o Neuroscience & Cell Biology and Biomedical
Engineering University of Texas Medical Branch Galveston, Texas
William A. Petri, Jr., MD, PhD Wade Hampton Frost Professor of
Epidemiology Professor of Medicine, Microbiology, and Pathology
Chief, Division of Infectious Diseases and International Health
University of Virginia Health System Charlottesville, Virginia
Margaret A. Phillips, PhD Professor of Pharmacology University of
Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas Sumant Ramachandra,
MD, PhD Vice President, Global Development-Oncology Schering-Plough
Kenilworth, New Jersey Christopher J. Rapuano, MD Co-Director and
Attending Surgeon, Cornea Service Co-Director, Refractive Surgery
Department Wills Eye Hospital Professor, Jefferson Medical College
of Thomas Jefferson University Philadelphia, Pennsylvania
Colaboradores Preliminares.indd xviPreliminares.indd xvi 5/17/07
6:03:33 AM5/17/07 6:03:33 AM
- 19. Contenido xvii Mary V. Relling, PharmD Chair,
Pharmaceutical Sciences St. Jude Childrens Research Hospital
Professor, University of Tennessee Colleges of Pharmacy and
Medicine Memphis, Tennessee Paul G. Richardson, MD Clinical
Director, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center; Assistant
Professor in Medicine, Harvard Medical School Boston, Massachusetts
Thomas P. Rocco, MD Director, Clinical Cardiology VA Boston Health
Care System West Roxbury, Massachusetts Assistant Professor of
Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts Dan M. Roden,
MD, CM Director, Oates Institute for Experimental Therapeutics
William Stokes Professor of Experimental Therapeutics Vanderbilt
University Medical Center Nashville Tennessee David P. Ryan, MD
Clinical Director, Tucker Gosnell Center for Gastrointestinal
Cancers Massachusetts General Hospital Assistant Professor of
Medicine, Harvard Medical School Boston, Massachusetts Elaine
Sanders-Bush, PhD Professor of Pharmacology and Psychiatry
Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee
Bernard P. Schimmer, PhD Professor of Medical Research and
Pharmacology Banting & Best Department of Medical Research
University of Toronto Toronto, Ontario, Canada Joseph H. Sellin, MD
Professor of Medicine Director, C2CREATE Inammatory Bowel Disease
Center Division of Gastroenterology University of Texas Medical
Branch Galveston, Texas Theresa A. Shapiro, MD, PhD Wellcome
Professor and Director Division of Clinical Pharmacology
Departments of Medicine and Pharmacology and Molecular Sciences
Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, Maryland
Danny D. Shen, PhD Professor & Chair, Department of Pharmacy
University of Washington Seattle, Washington Brett A. Simon, MD,
PhD Associate Professor of Anesthesiology/Critical Care Medicine
and Medicine Vice Chair for Faculty Development Chief, Division of
Adult Anesthesia Department of Anesthesiology and Critical Care
Medicine Johns Hopkins University Baltimore Maryland Randal A.
Skidgel, PhD Professor of Pharmacology University of Illinois at
Chicago College of Medicine Chicago, Illinois Helen E. Smith, RPh,
PhD Clinical Pharmacist/Research Associate University of Washington
Seattle, Washington Emer M. Smyth, PhD Research Assistant Professor
of Pharmacology University of Pennsylvania Philadelphia,
Pennsylvania Peter J. Snyder, MD Professor of Medicine University
of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania George M. Stancel, PhD
Dean, Graduate School of Biomedical Sciences University of Texas
Health Science Center at Houston and M.D. Anderson Cancer Center
Houston, Texas David G. Standaert, MD, PhD Associate Professor of
Neurology Massachusetts General Hospital Harvard Medical School
Boston, Massachusetts Colaboradores Preliminares.indd
xviiPreliminares.indd xvii 5/17/07 6:03:33 AM5/17/07 6:03:33
AM
- 20. xviii Contenido Samuel L. Stanley, Jr., MD Professor of
Medicine and Molecular Microbiology Director, Midwest Regional
Center of Excellence for Biodefense and Emerging Infectious
Diseases Research Washington University School of Medicine St.
Louis, Missouri Yuichi Sugiyama, PhD Professor and Chair Department
of Molecular Pharmacokinetics Graduate School of Pharmaceutical
Sciences University of Tokyo Tokyo, Japan Jeffrey G. Supko, PhD
Director, Clinical Pharmacology Laboratory Massachusetts General
Hospital Cancer Center Associate Professor of Medicine Harvard
Medical School Boston, Massachusetts Frank I. Tarazi, PhD, MSc
Associate Professor of Psychiatry and Neuroscience Harvard Medical
School; Director, Psychiatric Neuroscience Laboratory Mailman
Research Center McLean Division of Massachusetts General Hospital
Belmont, Massachusetts Palmer Taylor, PhD Sandra and Monroe Trout
Professor of Pharmacology Dean, Skaggs School of Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences Associate Vice Chancellor, Health Sciences
University of California, San Diego La Jolla, California Kenneth E.
Thummel, MD Professor of Pharmaceutics Associate Dean for Research
and New Initiatives University of Washington, School of Pharmacy
Seattle, Washington Douglas M. Tollefsen, MD, PhD Professor of
Medicine Washington University Medical School St Louis, Missouri
Robert H. Tukey, PhD Professor of Chemistry & Biochemistry and
Pharmacology University of California, San Diego La Jolla,
California Bradley J. Undem, PhD Professor of Medicine Johns
Hopkins Asthma and Allergy Center Baltimore, Maryland Flavio
Vincenti, MD Professor of Clinical Medicine University of
California, San Francisco San Francisco, California Thomas C.
Westfall, PhD William Beaumont Professor and Chairman Department of
Pharmacological and Physiological Science Saint Louis University
School of Medicine St. Louis, Missouri David P. Westfall, PhD Dean,
College of Science University of Nevada, Reno; Foundation Professor
of Pharmacology University of Nevada School of Medicine Reno,
Nevada Wyndham H. Wilson, MD, PhD Senior Investigator and Chief,
Lymphoma Section Experimental Transplantation and Immunology Branch
National Cancer Institute Bethesda, Maryland Anne B. Young, MD, PhD
Julieanne Dorn Professor of Neurology Harvard Medical School
Cambridge, Massachusetts Colaboradores Preliminares.indd
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- 21. Contenido xix A S E S O R E S D E L O S E D I T O R E S xix
Jeffrey R. Balser, MD, PhD Vanderbilt University Donald K.
Blumenthal, PhD University of Utah Douglas Brown, MD Vanderbilt
University John M. Carethers, MD University of California, San
Diego William R. Crowley, PhD University of Utah Wolfgang Dillmann,
MD University of California, San Diego Merril J. Egorin, MD
University of Pittsburgh Joshua Fierer, MD University of
California, San Diego Michael B. Gorin, MD, PhD University of
Pittsburgh Glen R. Hanson, PhD, DDS University of Utah Raymond
Harris, MD Vanderbilt University J. Harold Helderman, MD Vanderbilt
University Charles L. James, PharmD University of California, San
Diego Matthew A. Movsesian, MD University of Utah Nelda Murri,
PharmD, MBA University of Washington Paul Ragan, MD Vanderbilt
University Sharon L. Reed, MD University of California, San Diego
George M. Rodgers. MD, PhD University of Utah Douglas E. Rollins,
MD, PhD University of Utah David M. Roth, PhD, MD University of
California, San Diego Richard Shelton, MD Vanderbilt University
Lawrence Steinman, MD Stanford University Stephen I. Wasserman, MD
University of California, San Diego H. Steve White, PhD University
of Utah Joseph L. Witztum, MD University of California, San Diego
John J. Zone, MD University of Utah Preliminares.indd
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- 23. Contenido xxi P R E F A C I O Al enterarse que asumira la
tarea de coordinar esta edicin, un colega respetado me advirti: Ten
cuidado. No asumas a la ligera la edicin de La biblia. La reputacin
del tex- to como la biblia de la farmacologa es un tributo a los
ideales y el tesn de los autores originales, Alfred Gilman y Louis
Goodman, quienes en 1941 sentaron los principios que han guiado las
diez ediciones previas, de los cuales los coordinadores y yo no nos
hemos apartado: correlacionar la farmacologa con las ciencias
mdicas correspondientes, re- interpretar las acciones y los empleos
de los frmacos dentro del marco de los avances en medicina y las
ciencias biomdi- cas bsicas, destacar las aplicaciones de la
farmacodinmica en la teraputica y elaborar una obra que sea til por
igual a los estudiosos de la farmacologa y a los mdicos. A partir
de la segunda edicin, incluida la presente, exper- tos en el tema
se han ocupado de captulos individuales, al- gunos de reciente
publicacin. Hemos insistido en principios bsicos y agregado
captulos sobre transportadores y meta- bolismo de frmacos; su
material explica innumerables in- teracciones medicamentosas y
reacciones adversas. Hemos agregado un captulo sobre el nuevo campo
de la farmaco- gentica, en constante avance, con la mira de
individualizar la teraputica y saber la forma de que nuestra
constitucin gentica inuye en nuestras reacciones a los frmacos y
las drogas. En el captulo 5, La ciencia de la farmacoterapia, se
expone la forma en que los principios bsicos de la farma- cologa
sustentan la atencin de cada enfermo. Se ha hecho una revisin
exhaustiva de otros captulos, y otros ms han sido condensados o
eliminados. La integracin de un texto hecho por mltiples
participan- tes ha sido una tarea exigente en diversas formas para
ellos y los coordinadores. Entre las tentaciones al parecer
irresis- tibles y comprensibles al redactar un captulo estn el
deseo de abarcar todo el tema, la urgencia de explicar el sistema
de seales que enva la protena G y la inclinacin de describir
detalladamente la historia de cada principio activo respecto al
cual sea experto el autor, y citar todo lo importante publi- cado
desde los das de Claudio Bernard hasta la fecha. Los riesgos
mencionados, junto con el progreso incesante de los conocimientos,
han generado enorme presin para incremen- tar el volumen del libro.
Para contrarrestar dicha tendencia, el coordinador en jefe y los
directores asociados interveni- mos para eliminar repeticiones y
textos dispensables. Pre- sionamos insistentemente a los
participantes basndonos en la rapidez y facilidad del correo
electrnico para interactuar en nuestra tarea, para esclarecer y
condensar, y elaborar de nuevo el texto, sin descuidar los
principios de los autores ori- ginales y con la mira de conservar
el carcter integral y exhaustivo, que es el sello del libro. Hemos
buscado estanda- rizar la organizacin de los captulos, para que los
estudian- tes aborden fcilmente los apartados de siologa y farmaco-
loga bsica, presentados con tipografa corriente en cada captulo, y
el clnico y el experto se enteren de los detalles, en tipo pequeo,
con encabezados identicables. Hemos inten- tado mejorar los cuadros
y guras para resumir los conceptos y brindar abundante informacin.
La edicin presente est ms compendiada que sus predecesoras, pero es
tan completa como aquellas. A los participantes, un merecido y caro
agradecimiento. Entre los participantes, valiosos por s mismos,
agradecemos en particular sus contribuciones a la preparacin de
este li- bro. Destacamos el trabajo de los profesores Keith Parker
(UT Southwestern) y John Lazo (U. Pittsburgh). La profeso- ra Nelda
Murri (U. Washington) revis todos y cada uno de los captulos, con
criterio agudo e implacable como farmac- loga. Dos nuevos
participantes de Nashville desempearon tareas esenciales: Lynne
Hutchison trabaj capazmente como lo hizo en ediciones anteriores,
coordin las actividades de participantes y de encargados
editoriales y, por segunda vez, Chris Bell cotej referencias y arm
la versin original. Ade- ms de los encargados de la edicin, un
experto revis todos y cada uno de los captulos, labor que agradece
cumplida- mente el coordinador general. Expresamos nuestra gratitud
a los antiguos participantes que identicaron algunos de sus mejores
trozos de ediciones anteriores.Tambin agradecemos a Janet Foltin y
James Shanahan, encargados editoriales que laboraron para
McGraw-Hill y que cuidaron la impresin, y a nuestras esposas, de
las que recibimos apoyo y aliento in- condicionales. Por ltimo,
rindo tributo a mi amigo Alfred G. Gilman. Como maestro, mentor,
investigador, encargado de varias ediciones de esta obra, premio
Nobel, decano de un distin- guido departamento de farmacologa y
ahora decano de una prestigiada escuela de medicina, enriqueci con
sus aporta- ciones el contenido del libro. Laurence Brunton SAN
DIEGO, CALIFORNIA JULIO 1, 2005 xxi Preliminares.indd
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- 24. xxii Contenido Preliminares.indd xxiiPreliminares.indd xxii
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- 25. Contenido xxiii P R E F A C I O D E L A P R I M E R A E D I
C I N La elaboracin de este libro se ha guiado por tres objetivos:
la correlacin de la farmacologa con las ciencias mdicas rela-
cionadas; la reinterpretacin de los efectos de medicamentos y usos
de los mismos, desde el punto de vista de los avances importantes
en la medicina, e hincapi en las aplicaciones de la farmacodinmica
a la teraputica. Aun cuando la farmacologa es una ciencia mdica b-
sica por derecho propio, toma ideas con libertad, y contri- buye
generosamente a los temas y las tcnicas de muchas disciplinas
mdicas, clnicas y preclnicas. Por ende, la co- rrelacin de
informacin estrictamente farmacolgica con la medicina en conjunto
es esencial para la presentacin apro- piada de la farmacologa a
estudiantes y mdicos. Asimismo, la reinterpretacin de los efectos
de compuestos teraputicos bien establecidos, y los usos de los
mismos, a la luz de los avances recientes en las ciencias mdicas,
es una funcin de un tratado moderno de farmacologa, tan importante
como la descripcin de frmacos nuevos. En muchas situaciones, esas
interpretaciones nuevas exigen desviaciones radicales res- pecto a
los conceptos aceptados, pero gastados, de los efectos de los
medicamentos. Por ltimo, el objetivo primordial en todo el libro,
como se indica en el ttulo, ha sido clnico. Esto es indispensable,
porque los estudiantes de medicina deben aprender farmacologa,
desde el punto de vista de los efectos de los medicamentos, y los
usos de los mismos, en la pre- vencin y el tratamiento de la
enfermedad. Para el estudian- te los datos farmacolgicos en s son
intiles a menos que sea capaz de aplicar esta informacin en la
prctica mdica. Este libro tambin se ha escrito para el mdico en
ejercicio, a quien ofrece una oportunidad para estar actualizado
sobre los avances recientes en teraputica, y para adquirir los
princi- pios bsicos necesarios para el uso racional de medicamentos
en su prctica cotidiana. Los criterios para la seleccin de
referencias bibliogr- cas requieren un comentario. Obviamente es
imprudente, si no es imposible, documentar todos los hechos
incluidos en el tratado. Por tanto, se ha dado preferencia a
artculos de revisin, a literatura sobre nuevos frmacos, y a
contribucio- nes originales en campos controvertidos. En la mayor
parte de las situaciones, slo se han citado las investigaciones ms
recientes. Para estimular el uso libre de bibliografa, se ha- cen
referencias principalmente a la literatura disponible en idioma
ingls. Los autores agradecen encarecidamente a sus muchos co- legas
de la Yale University School of Medicine por su genero- sa ayuda y
crticas. En particular, agradecen profundamente al Profesor Henry
Gray Barbour, cuyo estmulo y recomen- daciones constantes han sido
inestimables. Louis S. Goodman Alfred Gilman NEW HAVEN, CONNECTICUT
20 DE NOVIEMBRE DE 1940 xxiii Preliminares.indd
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- 26. xxiv Contenido Preliminares.indd xxivPreliminares.indd xxiv
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- 27. Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamia 1 S E C C I N I
Principios generales C A P T U L O 1 FARMACOCINTICA Y
FARMACODINAMIA Dinmica de la absorcin, distribucin, accin y
eliminacin de los frmacos Iain L. O. Buxton La farmacoterapia ecaz
requiere varios factores adems de una accin farmacolgica conocida
sobre un tejido especco en un receptor particular. Cuando un frmaco
penetra en el organismo, de inmediato el cuerpo empieza a trabajar
sobre el mismo: lo absorbe, distribuye, metaboliza (biotransforma)
y elimina. stos son los pasos de la farmacocintica. Adems, el
frmaco acta en el organismo, interaccin para la que es esencial el
concepto de un receptor farmacolgico, puesto que este receptor es
el autor de la selectividad de la accin farmacolgica y de la
relacin cuantitativa entre el frmaco y su efecto. Los mecanismos de
la accin farmacolgica son los pasos de la farmacodinamia. El
desarrollo cronolgico de la accin farmacolgica teraputica en el
organismo puede comprenderse en trminos de farmacocintica y
farmacodi- namia (g. 1-1). FACTORES FISICOQUMICOS EN LA
TRANSFERENCIA DE LOS FRMACOS A TRAVS DE LAS MEMBRANAS La absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin de un frmaco suponen su paso a
travs de las membranas celula- res. Es indispensable conocer los
mecanismos por medio de I. FARMACOCINTICA: DINMICA DE LA ABSORCIN,
DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y EXCRECIN DE LOS FRMACOS 1 5/16/07
9:24:43 PM5/16/07 9:24:43 PM
- 28. 2 Seccin I / Principios generales los cuales los frmacos
las atraviesan, as como las propie- dades sicoqumicas de las
molculas y las membranas que modican esta transferencia, para
comprender la disposicin de los frmacos en el cuerpo humano. Las
caractersticas de un frmaco que permiten pronosticar su
desplazamiento y disponibilidad en los sitios de accin son su tamao
y forma moleculares, grado de ionizacin, solubilidad relativa en l-
pidos de sus variantes ionizada y no ionizada y su enlace con las
protenas sricas y tisulares (hsticas). En la mayor parte de los
casos, el frmaco debe atravesar las membranas plasmticas de varias
clulas para alcanzar su sitio de accin. Si bien las barreras para
el desplazamiento de los frmacos pueden ser una sola capa de clulas
(epitelio intestinal) o varias capas de clulas y protenas
extracelulares adjuntas (piel), la membrana plasmtica representa la
barrera ms comn que deben atravesar los frmacos. Membranas
celulares. La membrana plasmtica est formada por una doble capa de
lpidos anpticos, con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia
el interior para formar una fase hidrfoba continua, y sus cabezas
hidrlas orientadas al exterior. Las molculas de lpidos individuales
en la doble capa varan con la membrana en particular, y se pueden
mover en sentido lateral y organizarse con colesterol (p. ej., es-
ngolpidos), y as dar a la membrana propiedades como uidez, exibi-
lidad, gran resistencia elctrica e impermeabilidad relativa a
molculas fuertemente polares. Las protenas de la membrana que estn
dentro de la capa doble sirven como receptores, canales de iones, o
transportado- res que transducen vas de sealizacin elctricas y
qumicas y constitu- yen blancos selectivos para la accin de
medicamentos. Estas protenas algunas veces pueden asociarse a la
caveolina y son secuestradas en caveolae, otras veces son
expulsadas de las caveolae y otras ms se or- ganizan en dominios de
seales con abundante colesterol y esngolpido que no contiene
caveolina. Las membranas celulares son relativamente permeables al
agua, sea por difusin o por la corriente que originan las
diferencias hidrostticas u osmticas a travs de la membrana, y de la
magnitud del ujo de agua que puede arrastrar consigo molculas de
frmacos. Sin embargo, las mo- lculas de frmacos unidos a protenas
son demasiado grandes y polares para este tipo de transporte. Por
consiguiente, el desplazamiento a travs de la membrana por lo
general se limita a los frmacos que se encuentran libres. El
transporte paracelular cruzando los espacios intercelulares es
suciente como para que el desplazamiento a travs de la mayor parte
de los capilares quede limitado por la circulacin sangunea y no por
otros factores (vase ms adelante en este captulo). Como se describe
despus, este tipo de transporte es un factor importante en la
ltracin a travs de las membranas glomerulares renales. Sin embargo,
existen algunas ex- cepciones importantes a tal tipo de difusin
capilar, puesto que ciertos tejidos poseen uniones intercelulares
estrechas y en ellas el transporte paracelular es muy limitado. Los
capilares del sistema nervioso central (SNC) y de una gran variedad
de tejidos epiteliales poseen uniones estre- chas (vase ms adelante
en este captulo). El ujo importante (masivo) de agua puede llevar
consigo sustancias hidrosolubles pequeas, pero el transporte del
ujo a granel se limita cuando la masa molecular del soluto es mayor
de 100 a 200 daltones. Por lo tanto, la mayor parte de los frma-
cos liplos grandes deben atravesar la membrana celular misma.
Transporte pasivo a travs de la membrana. Los frmacos atraviesan
las membranas ya sea por transporte pasivo o por mecanismos que
com- prenden la participacin activa de ciertos componentes de la
membrana. En el transporte pasivo, la molcula de frmaco penetra por
difusin a lo largo de un gradiente de concentracin gracias a su
solubilidad en la capa doble de lpidos. Este tipo de transferencia
es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de
concentracin a travs de la membrana, al coeciente de reparto entre
lpidos y agua del frmaco y a la super- cie de la membrana que tiene
contacto con el frmaco. Entre mayor es el coeciente de reparto,
mayor ser la concentracin de frmaco en la membrana y ms rpida su
difusin. Una vez que se alcanza un estado o condicin estable, la
concentracin del frmaco libre es la misma en ambos lados de la
membrana, siempre y cuando el frmaco no sea un electrlito. Para los
compuestos inicos, las concentraciones estables de- penden del
gradiente electroqumico para el ion y de las diferencias en el pH a
travs de la membrana, que modican el estado de ionizacin de la
molcula de manera desigual en ambos lados de la membrana. Figura
1-1. Interrelacin de la absorcin, distribucin, fijacin, metabolismo
y excrecin de un frmaco y su concentracin en los sitios de accin.
No se muestra la posible distribucin y fijacin de los metabolitos
en relacin con sus acciones potenciales a nivel de los receptores.
5/16/07 9:24:45 PM5/16/07 9:24:45 PM
- 29. Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamia 3 Electrlitos
dbiles e inuencia del pH. Casi todos los fr- macos son cidos o
bases dbiles que estn en solucin, en sus formas ionizada o no
ionizada. Las molculas no ionizadas por lo regular son liposolubles
y se difunden a travs de la membra- na celular. En cambio, las
molculas ionizadas no pueden pe- netrar por la membrana lipdica,
por su escasa liposolubilidad. Por consiguiente, la distribucin
transmembrana de un electrlito dbil suele depender de su pKa y del
gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana. El pKa es el
pH en el cual la mitad del frmaco (electrlitos dbiles) se halla en
su forma ionizada. Para ilustrar el efecto del pH en la distribucin
de los medicamentos, en la gura 1-2 se muestra la parti- cin o
reparto de un cido dbil (pKa 4.4) entre el plasma (pH 7.4) y el
jugo gstrico (pH 1.4). Se supone que la mu- cosa gstrica se
comporta como una barrera de lpidos simple, que es permeable slo a
la forma liposoluble no ionizada de la sustancia cida. La razn
aritmtica entre las formas no io- nizada e ionizada en cada valor
de pH se calcula fcilmente por medio de la ecuacin de
Henderson-Hasselbalch: [forma ionizada] log pKa pH (1-1) [forma no
ionizada] Esta ecuacin correlaciona al pH del medio que rodea al
frmaco y a la constante de disociacin cida del frmaco (pKa) con la
razn entre las formas protonada (HA o BH) y no protonada (A o B),
donde HA A H (Ka [A][H]/[HA]) describe la disociacin de un cido y
BH B H (Ka [B][H]/[BH]) describe la disociacin de la forma
protonada de una base.
Deestamanera,enelplasmalarazndefrmaconoionizadoa
medicamentoionizadoesde1:1000;eneljugogstrico,de1:0.001.
Estosvaloressesealanentrecorchetesenlagura1-2.Calculada del mismo
modo, la razn de la concentracin total entre el plas- ma y el jugo
gstrico sera de 1 000:1, si dicho sistema alcanzara
unestadoestable.EnelcasodeunabasedbilconpKa de4.4 (por
ejemplo,clorodiazepxido),laraznseinvertira,aligualquelas
echashorizontalesgruesasdelagura1-2,quesealanlaespecie predominante
con cada valor de pH. Sobre tal base, en el estado estable un
frmaco cido se acumular en el lado ms alcalino de la membrana, y un
frmaco alcalino, en el lado ms cido, suceso llamado retencin de
iones. Tales consideraciones tienen consecuencias obvias en la
absorcin y la excrecin de medicamentos, como se mostrar ms
especcamente en prrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de
concentra- cin de electrlitos dbiles a travs de membranas con un
gra- diente de pH es un proceso meramente fsico y no requiere de un
sistema de transporte activo del electrolito. Todo lo que se
requiere es una membrana con permeabilidad preferencial por una
forma de un electrlito dbil y un gradiente de pH entre uno y otro
lados de ella. Empero, el establecimiento del gradiente de pH es un
proceso activo. Transporte por la membrana mediado por
transportadores. La difusin pasiva a travs de la capa doble es el
mecanismo predominante en la eli- minacin de casi todos los
frmacos, aunque tambin pueden intervenir de modo importante
mecanismos mediados por transportadores. El transporte activo se
caracteriza por la necesidad de energa, desplazamiento contra un
gradiente electroqumico, capacidad de saturacin, selectividad e
inhibi- cin competitiva por compuestos transportados conjuntamente.
La trifos- fatasa de adenosina (adenosine triphosphatase, ATPasa)
de Na,K es un mecanismo de transporte activo. En el transporte
activo secundario se uti- liza la energa electroqumica almacenada
en un gradiente para desplazar a otra molcula en contra de un
gradiente de concentracin; por ejemplo, la protena de intercambio
Na-Ca2 utiliza la energa almacenada en el gradiente de Na
establecida por la ATPasa de Na,K para exportar Ca2 citoslico y
mantenerlo a un nivel basal bajo, de aproximadamente 100 nM en la
mayor parte de las clulas (vase cap. 33); de manera similar, los
transportadores de glucosa acoplados al Na SGLT1 y SGLT2 despla-
zan glucosa a travs de la membrana del epitelio digestivo y los
tbulos renales combinando el transporte de glucosa con el ujo
descendente de Na. El trmino difusin facilitada describe un mtodo
de transporte a travs de un portador en el que no existe aporte de
energa y, por lo tanto, el desplazamiento de la sustancia implicada
se realiza a lo largo de un gra- diente electroqumico como sucede
en la penetracin de glucosa a travs de una membrana celular de un
msculo gobernada por la protena trans- portadora de glucosa
sensible a la insulina (glucose transporter, GLUT4). Estos
mecanismos, que en ocasiones son muy selectivos para determinada
conguracin estructural de un frmaco, participan en el transporte de
los compuestos endgenos cuya velocidad de transporte por medio de
difusin pasiva sera demasiado lenta. En otros casos, funcionan como
sistemas de barrera para proteger a las clulas de ciertas
sustancias potencialmente txicas. Existen transportadores
importantes desde el punto de vista farma- colgico que gobiernan ya
sea la entrada o la salida de los frmacos y a me- nudo facilitan el
transporte vectorial a travs de las clulas polarizadas. Un
transportador de salida importante que existe en diversas
ubicaciones es la glucoprotena P codicada por el gen de
multirresistencia 1 (multidrug resistance-1, MDR1). La glucoprotena
P del enterocito limita la absorcin bucal de los frmacos
transportados puesto que exporta compuestos de nuevo hacia el
aparato digestivo una vez que son absorbidos por difusin pasiva.
Esta misma glucoprotena puede conferir resistencia a algunas
sustancias utilizadas en la quimioterapia del cncer (vase cap. 51).
La importancia de la glucoprotena P en la eliminacin de ciertos
frmacos resalta por la presencia de polimorsmos genticos en MDR1
(vanse caps. 2 y 4 y Marzolini et al., 2004) que pueden modicar la
concentra- cin teraputica de los frmacos. En el captulo 2 se
describen con mayor detalle los transportadores y su participacin
en la accin farmacolgica. ABSORCIN, BIODISPONIBILIDAD Y VAS DE
ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS La absorcin alude al peso de un frmaco
desde el sitio de su administracin hasta el compartimiento central
(g. 1-1) Figura 1-2. Influencia del pH en la distribucin de un cido
dbil entre el plasma y el jugo gstrico separados por una barrera de
lpidos. 5/16/07 9:24:46 PM5/16/07 9:24:46 PM
- 30. 4 Seccin I / Principios generales y la medida en que esto
ocurre. Para las presentaciones s- lidas, primero es necesario que
la tableta o cpsula se di- suelva liberando el frmaco para que se
absorba. Los m- dicos se preocupan ms por la biodisponibilidad que
por la absorcin. Se llama biodisponibilidad al grado fraccionario
en que una dosis de frmaco llega a su sitio de accin, o un lquido
biolgico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un
medicamento administrado por va oral debe ser absorbido en primer
lugar en el estmago y los intestinos, pero esto puede estar
limitado por las caractersticas de pre- sentacin del producto, las
propiedades sicoqumicas del medicamento o ambos factores. Como
etapa siguiente, el frmaco pasa por el hgado; en ese sitio puede
ocurrir me- tabolismo, excrecin por bilis o ambos fenmenos antes de
que el producto llegue a la circulacin general. Sobre tales bases,
una fraccin de la dosis administrada y absorbida ser inactivada o
desviada antes de que llegue a la circulacin general y se
distribuya a sus sitios de accin. Si es grande la capacidad
metablica o excretora del hgado en relacin con el frmaco en
cuestin, disminuir sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado
efecto de primer paso). Esta disminucin de la disponibilidad est en
funcin del sitio anatmico donde ocurre la absorcin; otros factores
anat- Cuadro 1-1 Algunas caractersticas de las vas de administracin
ms frecuentes* VA DE ADMINISTRACIN PATRN DE ABSORCIN UTILIDAD
ESPECIAL LIMITACIONES Y PRECAUCIONES Intravenosa Evita la absorcin
De gran utilidad en las urgencias Aumenta el riesgo de efectos
adversos Efectos inmediatos Permite ajustar la dosis Las soluciones
se deben inyectar potenciales Necesaria por lo general lentamente
Adecuada para administrar para administrar protenas No es apropiada
para soluciones grandes volmenes, de alto peso molecular aceitosas
o sustancias poco solubles sustancias irritantes o y pptidos
mezclas complejas, cuando se diluye Subcutnea Inmediata, a partir
de Adecuada para algunas No es adecuada para volmenes una solucin
acuosa suspensiones poco solubles grandes Lenta y sostenida, y para
inltrar implantes de Posible dolor o necrosis cuando se a partir de
preparados liberacin lenta utilizan sustancias irritantes de
depsito Intramuscular Inmediata, con solucin Adecuada para volmenes
Prohibida durante el tratamiento acuosa moderados, vehculos
aceitosos con anticoagulantes Lenta y sostenida, con y algunas
sustancias irritantes En ocasiones interere con la preparados de
depsito Adecuada para la autoadminis- interpretacin de algunas
tracin (p. ej., insulina) pruebas de diagnstico (p. ej.,
creatincinasa) Oral Variable, depende de Ms cmoda y econmica; Es
importante el acatamiento del muchos factores (vase por lo general
ms segura paciente el texto) Biodisponibilidad potencialmente
errtica e incompleta *Vase el texto para mayores detalles y otras
vas de administracin. micos, siolgicos y patolgicos inuyen en dicho
parme- tro (vase ms adelante en este captulo), y la seleccin de la
va de administracin debe basarse en el conocimiento de tales
situaciones. Comparacin entre la administracin oral (enteral) y la
parenteral. A menudo el mdico debe elegir la va de administracin de
un compuesto teraputico, y es en tales circunstancias cuando asume
inters funda- mental el conocimiento de las ventajas y desventajas
de las diferentes vas que se utilicen para ese n. En el cuadro 1-1
se comparan las carac- tersticas de las principales vas utilizadas
para lograr el efecto sistmi- co de un producto medicamentoso. La
va oral constituye el medio ms comn para administrar medi-
camentos, dado que es la ms inocua y la ms cmoda y barata. Entre
sus desventajas estn la incapacidad de absorcin de algunos frma-
cos por sus caractersticas fsicas (p. ej., solubilidad en agua),
vmito por irritacin de la mucosa gastrointestinal, destruccin por
enzimas digestivas o pH gstrico muy cido, irregularidades en la
absorcin o aceleracin de la evacuacin en presencia de alimentos u
otros medi- camentos, y la necesidad de contar con la colaboracin
del paciente. Adems, en las vas gastrointestinales, los
medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la ora
intestinal, la mucosa o el hgado, antes de que lleguen a la
circulacin general. La inyeccin parenteral de ciertos medicamentos
ofrece una serie de ventajas sobre la administracin oral. En
algunos casos, es indis- pensable administrar el frmaco por va
parenteral para suministrar su 5/16/07 9:24:46 PM5/16/07 9:24:46
PM
- 31. Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamia 5 forma activa,
como sucede en el caso de los anticuerpos monoclonales como
iniximab, anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral (tu- mor
necrosis factor , TNF-) utilizado en el tratamiento de la artritis
reumatoide. La disponibilidad es por lo general ms rpida, extensa y
predecible cuando el frmaco se administra por medio de una inyec-
cin. De esta manera es posible administrar la dosis efectiva con
mayor precisin. En el caso de una urgencia y cuando el paciente se
encuen- tra inconsciente, no coopera o no puede retener nada por va
oral, el tratamiento parenteral se convierte en una necesidad. Sin
embargo, la inyeccin de los frmacos tiene tambin algunas
desventajas: es impor- tante realizar una asepsia adecuada, en
especial cuando el tratamiento es prolongado, como sucede en la va
intravenosa o intratecal; algu- nas inyecciones son dolorosas; y en
ocasiones es difcil que el pacien- te se inyecte a s mismo cuando
es necesario recurrir a esta medida. Ingestin de frmacos. La
absorcin en las vas gastrointestinales es regida por factores como
el rea de supercie para absorcin, la co- rriente sangunea en el
sitio de absorcin y el estado fsico del medi- camento (solucin,
suspensin o producto slido), hidrosolubilidad y concentracin del
frmaco en el sitio en que se absorbe. En el caso de medicamentos
que se encuentran en forma slida, la rapidez de disolu- cin puede
ser el factor que limite su absorcin, en especial si es poca su
hidrosolubilidad. Respecto de casi todos los frmacos, la absorcin
en las vas gastrointestinales se hace a travs de mecanismos
pasivos, razn por la cual hay mayor absorcin cuando el producto en
cuestin est en la modalidad no ionizada y ms lipla. Con base en el
con- cepto de particin fundada en el pH, expuesto en la gura 1-2,
cabra predecir que los medicamentos que son cidos dbiles se
absorbern mejor en el estmago (pH de 1 a 2), que en duodeno y
yeyuno (pH de 3 a 6) y la situacin contraria priva en el caso de
bases dbiles (alcali- nos). Sin embargo, el epitelio del estmago
est revestido por una capa mucosa gruesa y su rea de supercie es
pequea; a diferencia de ello, las vellosidades de duodeno y yeyuno
poseen una enorme rea super- cial (aproximadamente 200 m2). Por esa
razn, la rapidez e ndice de absorcin de un frmaco en el intestino
ser mayor que en el estmago, incluso si el medicamento se halla
predominantemente ionizado en el intestino y no lo est en el
estmago (en su mayor parte). As pues, es probable que cualquier
factor que acelere el vaciamiento del estmago, apresurar la
absorcin de medicamentos, en tanto que cualquier fac- tor que
retrase el vaciamiento tiende a ejercer el efecto contrario, sean
cuales sean las caractersticas del frmaco. En la mujer, los
estrgenos actan sobre el vaciamiento gstrico (es decir, es ms lento
en las mu- jeres premenopusicas y en las mujeres que toman
estrgenos como tratamiento sustitutivo que en los varones). Los
medicamentos que son destruidos por las secreciones gstricas o que
provocan irritacin gstrica se administran con una capa entrica que
impide su disolucin en el contenido gstrico cido. No obstante,
algunos preparados con capa entrica tambin son resistentes a la di-
solucin intestinal, lo que reduce su absorcin. Sin embargo, la capa
entrica es de gran utilidad para algunos frmacos como la aspirina,
que en muchos pacientes provoca irritacin gstrica importante.
Preparados de liberacin controlada. La velocidad de absorcin de un
producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra
presentacin slida para ingestin, depende en parte de su velocidad
de disolucin en los lquidos gastrointestinales. El factor
mencionado constituye la base para preparar los frmacos llamados de
liberacin controlada, extendida, sostenida o de accin prolongada,
que puedan absorberse de modo lento y uniforme durante 8 h o ms.
Existen prepa- rados de este tipo en todas las categoras
principales de frmacos. Sus ventajas potenciales son la menor
frecuencia de administracin que las presentaciones convencionales
(lo que quiz mejora la aceptacin por parte del paciente), el efecto
teraputico constante durante la noche y la menor frecuencia o
intensidad de efectos indeseables (al eliminar los picos en la
concentracin del frmaco) y de concentracin sangunea no teraputica
(al eliminar las concentraciones mnimas) que a menudo ocurren al
administrar una presentacin de liberacin inmediata. Muchos
preparados de liberacin lenta cumplen con estas expectati- vas y se
preeren en ciertas situaciones teraputicas, como el tratamien- to
antidepresivo (Nemeroff, 2003) o el tratamiento con el antagonista
del calcio dihidropiridina (vase cap. 32). Sin embargo, estos
productos tienen algunos inconvenientes. En general, las
variaciones entre los di- versos pacientes en trminos de la
concentracin que alcanza el frmaco son mayores cuando se utilizan
presentaciones de liberacin controla- da que con las de liberacin
inmediata. Al repetir la administracin, la concentracin mnima del
frmaco con una presentacin de liberacin controlada no siempre diere
de la que se observa con los preparados de liberacin inmediata, si
bien el intervalo entre las concentraciones mnimas es mayor con los
productos bien diseados de liberacin lenta. La forma farmacutica en
ocasiones falla y origina una descarga ma- siva de la dosis con los
efectos secundarios resultantes, ya que la do- sis total del frmaco
que se ingiere en determinado momento es varias veces mayor que la
cantidad contenida en la preparacin convencional. Algunos de los
factores que contribuyen a la liberacin inmediata de ciertos
preparados de liberacin controlada son la acidez gstrica y el hecho
de administrarlos con un alimento grasoso. Las presentaciones de
liberacin controlada son ideales para los medicamentos con una
semivida corta (4 h). Sin embargo, tambin existen preparados llama-
dos de liberacin controlada para medicamentos con una semivida ms
prolongada (12 h). Estos productos son casi siempre ms caros y no
se deben prescribir a menos que se hayan demostrado sus ventajas.
Administracin sublingual. La absorcin a partir de la mucosa oral es
importante para algunos medicamentos a pesar de que la supercie es
pequea. El drenaje venoso de la boca se dirige hacia la vena cava
superior, lo que protege al frmaco de un metabolismo heptico rpido
de primer paso. Por ejemplo, la nitroglicerina es efectiva en su
presen- tacin sublingual puesto que no es inica y es altamente
liposoluble. Por lo tanto, se absorbe con gran rapidez. Adems, es
muy potente; se necesita una cantidad relativamente pequea de
molculas para produ- cir el efecto teraputico. Si una tableta de
nitroglicerina se deglute, el metabolismo heptico basta para
impedir su aparicin en la circulacin general. Absorcin transdrmica.
No todos los frmacos penetran con facilidad a travs de la piel
ntegra. La absorcin de los que penetran depende de la supercie
sobre la que se aplican y de su liposolubilidad, ya que la
epidermis se comporta como lipobarrera (vase cap. 63). Sin embargo,
la dermis es permeable a numerosos solutos y, por lo tanto, los
frmacos se absorben con mayor facilidad hacia la circulacin general
a travs de la piel desnuda, quemada o lacerada. Asimismo, la
inamacin y otras circunstancias que aumentan la irrigacin cutnea
tambin incremen- tan la absorcin. Cuando una sustancia altamente
liposoluble (p. ej., un insecticida liposoluble en un solvente
orgnico) se absorbe a travs de la piel algunas veces produce
efectos txicos. Es posible aumentar la absorcin a travs de la piel
suspendiendo el frmaco en un vehcu- lo oleoso y frotando la
preparacin sobre la piel. La piel hidratada es ms permeable que la
piel seca, de manera que conviene modicar la presentacin o aplicar
un vendaje oclusivo para facilitar la absorcin. Cada vez son ms
populares los parches de liberacin controlada, como el de nicotina
para dejar de fumar, la escopolamina para la cinetosis, la
nitroglicerina para la angina de pecho, la testosterona y los
estrge-nos para la teraputica sustitutiva y diversos estrgenos y
progestgenos para el control prenatal. Administracin rectal. La va
rectal suele ser til cuando la ingestin del medicamento resulta
imposible a causa de vmito o inconscien- cia del enfermo, una
situacin relevante en particular para nios peque- os. Cerca de 50%
del frmaco que se absorbe por el recto salvara 5/16/07 9:24:46
PM5/16/07 9:24:46 PM
- 32. 6 Seccin I / Principios generales la barrera heptica; de
este modo, la posibilidad de metabolismo de primer paso por dicho
rgano es menor que con una dosis ingerida. Sin embargo, la absorcin
por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos frmacos
irritan la mucosa de dicho rgano. Inyeccin parenteral. Las formas
principales de aplicacin parenteral son intravenosa, subcutnea e
intramuscular. En el caso de las vas subcu- tnea e intramuscular,
la absorcin ocurre por difusin sencilla, al seguir el gradiente que
media entre el depsito del medicamento y el plasma. La velocidad
depende del rea de las membranas capilares que absorben el producto
y de la solubilidad de la sustancia en el lquido intersticial. Los
canales acuosos relativamente grandes de la membrana endotelial
permiten una difusin indiscriminada de molculas, independiente de
su liposolubilidad. Las molculas grandes, como las de las protenas,
pe- netran con lentitud en la circulacin a travs de los conductos
linfticos. Los frmacos que se administran por cualquier va (excepto
la in- traarterial) en la circulacin general, estn sujetos a una
posible elimi- nacin de primer paso por los pulmones, antes de
distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal
de eliminacin de diversos medicamentos, en particular los que son
bases dbiles y estn predomi- nantemente no ionizados en el pH de la
sangre, al parecer por su parti- cin en lpidos. Los pulmones tambin
sirven como ltro de partculas que pueden introducirse por va
intravenosa y, por supuesto, son un medio para la eliminacin de
sustancias voltiles. Va intravenosa. La inyeccin intravenosa de
frmacos en solucin acuosa evita los factores relevantes que
intervienen en la absorcin, porque en la sangre venosa la
biodisponibilidad es completa y rpida. Asimismo, la llegada del
producto a los tejidos se hace de manera con- trolada y con una
exactitud y celeridad que no son posibles por otras vas. En algunos
casos, como en la induccin de anestesia quirrgica, la dosis del
frmaco no se determina de antemano, sino que se ajusta a las
reacciones del enfermo. De la misma manera, slo por va intravenosa
pueden administrarse algunas soluciones irritantes, porque el
frmaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la
sangre. Esta va de administracin ofrece tanto ventajas como
desventajas. En primer lugar, puede haber reacciones adversas
cuando la concen- tracin alta del frmaco llega con rapidez al
plasma y los tejidos. Sin embargo, existen varias circunstancias
teraputicas en las que conviene administrar el frmaco por medio de
un bolo (un pequeo volumen que se administra rpidamente, p. ej., el
activador del plasmingeno hsti- co [tisular] inmediatamente despus
de un infarto agudo del miocar- dio) y otros casos en los que el
frmaco se debe administrar con mayor lentitud, como los que se
aplican diluidos por va intravenosa (p. ej., antibiticos). Cuando
se administra un frmaco por va intravenosa es importante vigilar la
respuesta del paciente. Adems, una vez que se in- yecta el
medicamento, no hay marcha atrs. La posibilidad de repetir las
inyecciones intravenosas depende de la posibilidad de mantener la
vena permeable. Los frmacos en un vehculo aceitoso, los que
precipitan los componentes sanguneos o hemolizan a los eritrocitos
y las combinacio- nes de medicamentos que provocan la formacin de
precipitados no se deben administrar por esta va. Subcutnea. Un
frmaco se inyecta por va subcutnea slo cuando no irrita los
tejidos; de lo contrario provoca dolor intenso, necrosis y
desprendimiento de los tejidos. Despus de una inyeccin subcutnea,
la velocidad de absorcin del frmaco suele ser lo sucientemente
cons- tante y lenta como para proporcionar un efecto sostenido.
Adems, el periodo de absorcin se puede modicar intencionalmente,
como suce- de con la insulina, segn el tamao de las partculas, los
complejos pro- tenicos y el pH para obtener una preparacin de accin
corta (3 a 6 h), intermedia (10 a 18 h) o prolongada (18 a 24 h).
La absorcin tambin se prolonga si se incorpora un vasoconstrictor a
la solucin del medica- mento que se inyecta por va subcutnea. De
esta manera, el anestsico local inyectable lidocana contiene
adrenalina en su presentacin. La absorcin de los frmacos que se
depositan bajo la piel dentro de una microesfera es lenta y se
prolonga varias semanas o meses; algunas hor- monas (p. ej.,
anticonceptivos) se administran de esta manera. Intramuscular. Los
frmacos en solucin acuosa se absorben con ra- pidez despus de su
inyeccin intramuscular, pero la velocidad depende de la circulacin
en el sitio de la inyeccin. Esta velocidad se puede regular hasta
cierto grado por medio de calor local, masaje o ejercicio. Por
ejemplo, la absorcin de la insulina suele ser ms rpida cuando se
inyecta en el brazo y la pared abdominal que en el muslo; sin
embargo, el hecho de correr o trotar provoca en ocasiones el
descenso repentino de la glucemia cuando la insulina se inyecta en
el muslo en lugar de utilizar el brazo o la pared abdominal, ya que
este ejercicio aumenta la circulacin de la pierna. El bao caliente
acelera la absorcin en todos estos sitios a causa de la
vasodilatacin. En general, la velocidad con la que un frmaco se
absorbe despus de su inyeccin en una preparacin acuosa aplicada en
el deltoides y vasto lateral es ms rpida que cuando se aplica en el
glteo mayor. En la mujer, la velocidad es especialmen- te lenta
cuando la inyeccin se aplica en el glteo mayor. Al parecer, la razn
es la distribucin distinta de la grasa subcutnea en el varn y la
mujer, adems de que la grasa posee una circulacin deciente. Algunos
pacientes muy obesos o emaciados exhiben patrones raros de absorcin
despus de la inyeccin intramuscular o subcutnea. Para que la
absorcin de un medicamento intramuscular sea lenta y constante se
debe aplicar una solucin en aceite o suspendida en algn otro
vehculo de depsito. Los antibiticos suelen administrarse de esta
forma. Las sustancias que son demasiado irritantes como para
administrarlas por va subcutnea algunas veces pueden aplicarse por
va intramuscular. Va intraarterial. En ocasiones se inyecta
directamente un medicamen- to en una arteria para limitar su efecto
a un tejido u rgano particular, por ejemplo en el tratamiento de
tumores hepticos y de cabeza y cuello. A veces se administran por
esta va ajustes diagnsticos (p. ej., albmina s- rica humana marcada
con tecnecio). La inyeccin dentro de una arteria requiere enorme
cuidado y debe ser del dominio de expertos. Cuando los medicamentos
se aplican por va intraarterial, se pierde el metabolismo de primer
paso y los efectos depuradores de los pulmones. Va intrarraqudea.
La barrera hematoenceflica y la que separa sangre y lquido
cefalorraqudeo (LCR) impiden o retrasan la penetra- cin de frmacos
al sistema nervioso central (SNC). Por tanto, si se pretende
obtener efectos locales y rpidos en las meninges o el eje ce-
falorraqudeo (cerebroespinal), como ocurre en la raquianestesia o
en infecciones agudas del sistema nervioso central, a veces se
inyectan los frmacos de manera directa en el espacio subaracnoideo
raqudeo. Los tumores enceflicos tambin pueden tratarse por medio de
administra- cin intraventricular directa de medicamentos.
Absorcinenpulmones. Acondicindequenooriginenirritacin,frma- cos
gaseosos y voltiles pueden inhalarse y absorberse en el epitelio
pul- monar y las mucosas de las vas respiratorias. Por este medio,
el producto llega pronto a la circulacin, dado que el rea de
supercie pulmonar es grande. En los captulos 13 y 15 se enuncian
los principios que rigen la absorcin y la excrecin de anestsicos y
otros gases teraputicos. Adems, es posible pulverizar las
soluciones de medicamentos y as inhalar las nsimas gotitas
(aerosol). Entre las ventajas de esta forma de administracin
destacan la absorcin casi instantnea del frmaco en san- gre, la
eliminacin de las prdidas de primer paso por el hgado y, en el caso
de neumopatas, la aplicacin local del producto en el sitio de accin
buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden suministrarse
medicamen- tos para el tratamiento de la rinitis alrgica o el asma
bronquial (vase cap. 27). La absorcin por pulmones constituye
tambin un mecanismo importante de penetracin de algunas drogas
ilcitas y txicos ambien- tales de composicin y estado fsico
diversos. Despus de la inhalacin, surgen a veces reacciones locales
y sistmicas a sustancias alergenas. Aplicacin local (tpica).
Mucosas. Se aplican frmacos tambin en las mucosas de conjuntiva,
nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra 5/16/07 9:24:47
PM5/16/07 9:24:47 PM
- 33. Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamia 7 y vejiga, con
el n de lograr efectos locales. En ocasiones, como ocurre con la
aplicacin de la hormona antidiurtica sinttica en la mucosa nasal,
se busca ante todo la absorcin generalizada. La absorcin por
mucosas se produce con gran rapidez. De hecho, los anestsicos
locales que se utilizan para obtener algn efecto en el propio sitio
de aplica- cin a veces se absorben con tal rapidez que ejercen
efectos txicos generalizados. Ojo. Los frmacos oftlmicos de uso
local se utilizan por sus efec- tos en el sitio de aplicacin (vase
cap. 63). Por lo general, es indeseable la absorcin sistmica que
resulta del drenaje por el conducto nasolagri- mal. Los frmacos que
se absorben a travs del drenaje ocular no son metabolizados en el
hgado, de manera que la administracin oftlmica de gotas de
antiadrenrgicos o corticosteroides puede originar efectos
indeseables. Para que se produzcan efectos locales es necesario que
el frmaco se absorba a travs de la crnea; por lo tanto, las
infecciones o traumatismos corneales aceleran la absorcin. Los
sistemas que pro- longan la duracin de la accin (p. ej.,
suspensiones y pomadas) son de gran utilidad en el tratamiento
oftlmico. Los implantes oculares, como las inclusiones con
pilocarpina para el tratamiento del glaucoma, ofrecen la aplicacin
continua de una pequea cantidad del frmaco. Se pierde muy poco a
travs del drenaje ocular y, por lo tanto, sus efectos colaterales
sistmicos se reducen al mnimo. Nuevos mtodos de liberacin de
drogas. Se estn utilizando endopr- tesis y otros dispositivos
eluyentes de frmacos para aplicar el medi- camento en forma
circunscrita y reducir al mnimo su contacto con la circulacin
general. Los efectos adversos de varios compuestos impor- tantes se
reducen considerablemente si se combinan con una serie de vehculos
que modican su distribucin. Por ejemplo, el citotxico cali-
queamicina, al combinarse con un anticuerpo contra el antgeno
ubicado en la supercie de ciertas clulas leucmicas, dirige al
frmaco hacia su sitio de accin, mejorando el ndice teraputico de la
caliqueamicina. Los avances ms recientes en el campo de las vas de
administracin comprenden el empleo de polmeros biocompatibles jados
a mon- meros funcionales adheridos de manera tal que permiten la
unin de molculas del frmaco hasta el polmero. Para elaborar un
conjugado de un polmero que se convierta en un profrmaco estable y
de circulacin prolongada se altera el peso mo- lecular del polmero
y el clivaje entre el frmaco y el polmero. Este enlace se cre para
mantener al frmaco inactivo hasta que es libera- do del polmero por
algn factor desencadenante especco para cada enfermedad, por lo
general la actividad enzimtica sobre el tejido que suministra el
frmaco activo en el sitio de la patologa. Bioequivalencia. Los
productos medicamentosos se consideran como equivalentes
farmacuticos si contienen los mismos ingredientes ac- tivos y
tienen potencia o concentracin, presentacin y vas de admi-
nistracin idnticas. Dos sustancias farmacuticamente equivalentes se
consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la
biodisponibi- lidad del ingrediente activo en ambos no diere en
mayor grado en las situaciones idneas de prueba. En el pasado, a
veces se detectaban diferencias en la biodisponibilidad de las
presentaciones elaboradas por fabricantes distintos, e incluso en
lotes diferentes de productos de un solo fabricante. Estas
diferencias se observaban sobre todo en las pre- sentaciones orales
de ciertos frmacos poco solubles y de absorcin lenta, como el
antibitico urinario metronidazol (FLAGYL). Al principio, la forma
genrica no era bioequivalente, puesto que el fabricante no poda
simular el proceso original utilizado para comprimir el frmaco con
el n de facilitar su absorcin. Algunas diferencias en la forma de
los cristales, el tamao de las partculas y otras caractersticas
tpicas del frmaco que no se regulan de manera rigurosa durante la
formula- cin y elaboracin alteran la desintegracin de la forma
farmacutica y la disolucin del frmaco, lo que modica la velocidad y
el grado de absorcin.
Laposiblefaltadeequivalenciadediversospreparadosmedicamentosos ha
sido motivo de preocupacin. Gracias a exigencias normativas cada
vez ms enrgicas, hay pocos casos corroborados (y quiz ninguno) de
falta de equivalencia entre productos medicamentosos aprobados en
aos recientes. La importancia de una posible falta de equivalencia
entre frmacos se expli- ca en mayor detalle en relacin con la
nomenclatura de los medicamentos y la eleccin de un nombre en la
elaboracin de recetas (vase Apndice I). DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
Despus de su absorcin o administracin en el torrente cir- culatorio
general, un frmaco se distribuye en los lquidos in- tersticial e
intracelular. Tal fenmeno expresa muy diversos factores siolgicos y
las propiedades sicoqumicas par- ticulares de cada producto
medicamentoso. Elementos que rigen la rapidez de llegada y la
posible cantidad del fr- maco que se distribuye en los tejidos son
el gasto cardaco, la corriente sangunea regional y el volumen
hstico. En el comienzo, hgado, riones, encfalo y otros rganos con
gran riego sanguneo reciben la mayor parte del medicamento, en
tanto que es mucho ms lenta la llegada del mismo a mscu- los, casi
todas las vsceras, piel y grasa. Esta fase de segun- da distribucin
quiz necesite minutos a horas para que la concentracin del frmaco
en los tejidos entre en una fase de equilibrio por distribucin, con
la que hay en sangre. La segunda fase tambin incluye una fraccin
mucho mayor de la masa corporal, que la fase inicial, y por lo comn
explica gran parte de la distribucin extravascular del medicamento.
Con excepciones como el encfalo, la difusin del frmaco en el lquido
intersticial se hace con gran rapidez, por la na- turaleza
altamente permeable de la membrana del endotelio capilar. Por tal
razn, la distribucin en tejidos depende de la particin del frmaco
entre la sangre y el tejido particular. La liposolubilidad es el
factor determinante de dicha captacin, como tambin lo es cualquier
gradiente de pH entre los lqui- dos intracelular y extracelular en
el caso de medicamentos que son cidos o bases dbiles. Sin embargo,
en general, no es grande la retencin de iones que se vincula con
este ltimo factor, dado que la diferencia de pH (7.0 en comparacin
con 7.4) es pequea. El factor determinante de mayor cuanta en la
particin sangre/tejido es la unin relativa del medicamen- to a las
protenas plasmticas y macromolculas tisulares. Protenas plasmticas.
Muchos frmacos circulan en el torrente sanguneo unidos a ciertas
protenas plasmticas. La albmina es un transportador fundamental
para los frmacos cidos; la glucoprotena cida 1 se une a ciertos
frmacos b- sicos. El enlace inespecco con otras protenas plasmticas
es mucho menos comn. Esta unin es casi siempre reversi- ble; en
algunos casos se produce una unin covalente de cier- tos
medicamentos reactivos, como las sustancias alquilantes. Adems de
unirse con una serie de protenas transportadoras como albmina,
ciertos frmacos se enlazan con protenas que funcionan como
transportadoras de ciertas hormonas, como el enlace de los
estrgenos o la testosterona con la globulina jadora de hormonas
sexuales o el enlace de la hormona tiroidea con la globulina jadora
de tiroxina. 5/16/07 9:24:47 PM5/16/07 9:24:47 PM
- 34. 8 Seccin I / Principios generales Del total del frmaco, la
fraccin plasmtica que habr de unirse depender de la concentracin de
aqul, su anidad por los sitios de unin y el nmero de estos ltimos.
Son las relaciones entre accin y masa lo que determina las concen-
traciones de producto unido y no unido (vase ms adelante en este
captulo). Si la concentracin es pequea (menor que la constante de
disociacin de unin a protenas plasmti- cas), la fraccin ligada
estar en funcin del nmero de si- tios de unin y de la constante de
disociacin. En caso de haber grandes concentraciones del frmaco
(que excedan de la constante de disociacin), la fraccin ligada
estar en fun- cin del nmero de sitios de unin y de la concentracin
del medicamento. Por consiguiente, la unin a protenas plasm- ticas
es un fenmeno saturable y no lineal. Sin embargo, para algunos
medicamentos son limitados los mrgenes teraputi- cos de las
concentraciones plasmticas; por consiguiente, la magnitud de la
unin del frmaco y la fraccin libre o no li- gada son relativamente
constantes. Los porcentajes incluidos en el Apndice II incluyen slo
la situacin anterior, salvo que se indique lo contrario. La
extensin de la unin a pro- tenas plasmticas tambin puede ser
modicada por factores propios de enfermedades. Por ejemplo, la
hipoalbuminemia que es consecuencia de una hepatopata grave o de
sndrome nefrtico disminuye la unin, y aumenta as la fraccin libre.
Asimismo, los trastornos que originan una reaccin de fase aguda
(cncer, artritis, infarto de miocardio, enfermedad de Crohn)
permiten que se incrementen los valores de gluco- protena cida 1 y
se genere una mayor unin de frmacos alcalinos (bsicos). La unin
entre frmacos y protenas plasmticas del tipo de la al- bmina no es
selectiva, y el nmero de sitios de unin es relativamente grande
(gran capacidad), de manera que muchos medicamentos con
caractersticas sicoqumicas similares pueden competir entre ellos y
con varias sustancias endgenas por estos sitios de enlace, lo que
tie- ne como resultado el desplazamiento notable de un frmaco por
otro. Por ejemplo, las sulfonamidas y otros aniones orgnicos
desplazan a la bilirrubina no conjugada de su sitio de enlace con
la albmina, lo que aumenta el riesgo de encefalopata por
bilirrubina en el recin nacido. Sin embargo, los efectos
indeseables por competencia entre frmacos por los sitios de enlace
no constituyen una preocupacin clnica impor- tante en la mayor
parte de los casos. Las respuestas a los medicamen- tos, tanto
efectivas como adversas, son funcin de la concentracin del frmaco
libre, de manera que la concentracin en estado estacionario del
medicamento libre cambia de manera notable slo cuando cambia el
ingreso del frmaco (velocidad de administracin) o cambia la de-
puracin de la droga no unida (vanse la ecuacin 1-2 y la descripcin
ms adelante). Por lo tanto, la concentracin en estado estacionario
del frmaco libre es independiente del grado de unin con las
protenas. No obstante, para los frmacos con un ndice teraputico
reducido, algunas veces es preocupante un cambio en la concentracin
de medicamento libre inmediatamente despus de administrar un
medicamento que ge- nere desplazamiento, como sucede con el
anticoagulante warfarina. Un problema ms comn originado por la
competencia de frmacos por los sitios de unin en las protenas
plasmticas es la interpretacin errnea de la concentracin plasmtica
de un frmaco, ya que la mayor parte de los anlisis no distingue al
medicamento libre del adherido. Es importante sealar que la unin de
un frmaco con la protena plasmtica reduce su concentracin en los
tejidos y en el sitio de ac- cin, puesto que nicamente el frmaco
libre se encuentra en equilibrio a travs de las membranas. Por
consiguiente, una vez que se logra una distribucin equilibrada, la
concentracin del frmaco libre y activo en el agua intracelular es
igual a la del plasma, con excepcin de los casos en que existe
transporte por medio de transportadores. La unin entre frmacos y
protenas plasmticas tambin limita la ltracin glomerular del
medicamento, puesto que este proceso no cambia de inmediato la
concentracin de frmaco libre en el plasma (tambin se ltra agua).
Sin embargo, la unin con las protenas plasmticas no limita la
secrecin tubular renal ni la biotransformacin, ya que estos
procesos reducen la concentracin de frmaco libre, e inmediatamente
despus el medicamento se separa del complejo frmaco-protena, con lo
que se restablece el equilibrio entre el frmaco libre y el
adherido. La unin con las protenas plasmticas tambin reduce el
transporte y el metabolismo del frmaco, con excepcin de los casos
en que stas son especialmente ecientes, y la eliminacin del frmaco,
que se calcula con base en el frmaco libre, excede la circulacin
plasmtica en los rganos. Fijacin hstica (tisular).
Muchosmedicamentosseacumu- lan en los tejidos en concentraciones
mayores que en lquidos extracelulares y sangre. Por ejemplo,
durante la administra- cin duradera del antipaldico quinacrina, la
concentracin de este frmaco en el hgado puede ser cientos de veces
ma- yor que la que hay en sangre. Dicha acumulacin tal vez sea
consecuencia del transporte activo, o comnmente, de la unin. La
unin a tejidos por lo regular sucede con compo- nentes celulares
como protenas, fosfolpidos o protenas nu- cleares, y casi siempre
es reversible. Una fraccin importante del frmaco dentro del
organismo puede jarse y quedar li- gada a esta forma, y constituir
un reservorio que prolongue la accin del medicamento en el mismo
tejido o en un si- tio distante a travs de la circulacin. Este tipo
de jacin y acumulacin en los tejidos tambin origina efectos
adversos locales, por ejemplo, cuando se acumula el aminoglucsido
gentamicina en el rin y el sistema vestibular. La grasa como
depsito. Muchos frmacos liposolubles se almace- nan por solucin en
la grasa neutra. En personas obesas puede llegar a 50% el contenido
de lpidos del cuerpo, e incluso en casos de inanicin sigue siendo
10% del peso corporal; por tanto, la grasa constituye un depsito
importante de productos liposolubles. Por ejemplo, hasta 70% del
tiopental, barbitrico fuertemente liposoluble, puede hallarse en la
grasa corporal 3 h despus de administrado. La grasa es un
reservorio bastante estable gracias a su irrigacin tan reducida.
Sin embargo, entre los frmacos altamente liplos (p. ej.,
remifentanilo y algunos blo- queadores ) el grado de lipolia no
pronostica su distribucin en los obesos. Hueso. Las tetraciclinas
(como otros compuestos quelantes de io- nes metlicos divalentes) y
los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorcin en la
supercie cristalina de dicho tejido e incorporacin nal a la trama
cristalina. El hueso puede convertirse en un depsito de liberacin
lenta de agentes txicos, como el plomo o el radio, a la san- gre;
tales efectos tal vez persistan mucho despus de que ces la exposi-
cin o contacto. La destruccin local de la mdula sea tambin reduce
la irrigacin y prolonga el efecto de depsito, porque el agente
txico queda separado e independiente de la circulacin, lo cual
puede agra- var ms el dao local directo al hueso. De este modo, se
establece un crculo vicioso en el que, cuanto mayor sea la
exposicin al agente txico, tanto ms lenta ser su eliminacin. La
adsorcin del frmaco en la supercie cristalina del hueso y su
incorporacin en la trama cris- talina ofrece una serie de ventajas
teraputicas en el tratamiento d