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Infliximab hepatitis, autoimmune hepatitis, acute hepatic failure, infliximab toxicity, hepatitis.
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Stefano ManciniStefano ManciniScuola di Specializzazione inScuola di Specializzazione in
Medicina InternaMedicina InternaUniversità di Modena e Reggio EmiliaUniversità di Modena e Reggio Emilia
Fegato e Autoimmunità:Fegato e Autoimmunità:a case report a case report
RILIEVI ANAMNESTICI 1/2P.C., pz maschio di 33 anniSi presenta in PS per forte astenia, nausea
e inappetenza, peggiorate negli ultimi 5 gg
Sposato, vive con la moglieLavora come dirigente aziendaleNon recenti viaggiNon modificazioni delle abitudini
alimentari (salvo inappetenza) e/o delle fz fisiologiche
Ha osservato urine “più scure”Nega recenti episodi influenzali/febbrili
RILIEVI ANAMNESTICI 2/2Molto attivo, incolpa lo stress; non riesce
però a “tenere i ritmi di lavoro” da circa 2 settimane
Fuma un pacchetto di sigarette al dìBeve circa mezzo bicchiere di vino ai pasti
e qualche birra raramente in occasioni sociali
Anamnesi familiare: negativa per diabete, cardiopatia ischemica e patologie neoplastiche; positiva per ipertensione
Anamnesi patologica: psoriasi in remissione in trattamento con Infliximab (Remicade) da circa 6 mesi
RILIEVI OBIETTIVI
Vigile, orientato e collaboranteApiretico, SaO2 97% in a.a.Apparato CV nella norma, PA 130/80
mmHgAddome trattabile, lievemente dolorabile
alla palpazione profonda in ipocondrio dx. Murphy negativoMurmure vescicolare presente su tutto
l’ambito; qualche ronco alle basiPresenza di ittero sclerale
RBC 4.54 mil/ul WBC 5.85 migl/ul Hb 14.5 g/dl PLT 251 migl./ul VES 16 PT 88% INR 1.10 PTT 1.39 P-CHE 7707 Ammoniemia 103
umol/L Alb 4.02 g/dl Tot Chol 176 mg/dl
LABORATORIO
Glyc 75 mg/dl Creat 0.95 mg/dl Urea 18 mg/dl Na 140 mEq/l K 4.11 mEq/L AST 1340 U/L ALT 2132 U/L Tot Bil 3.69 mg/dl Dir Bil 3.22 mg/dl ALP 594 U/L GGT 819 U/L Amilase 79 U/L
ECODIAGNOSTICA
Fegato di regolari dimensioni e morfologiaEcostruttura omogenea, indenne da lesioni
focaliSovraepatiche di cal. regolare, pervieVena porta di cal. regolare, pervia, con flusso
epatopeto e vel. di picco di circa 20 cm/secColecisti regolare, vie biliari non dilatateMilza con diametro bipolare di 12 cm, ad
ecostruttura omogeneaNon liquido libero in addomePancreas e retroperitoneo malvalutabili per
meteorismo intestinale sovrapposto
Malattia virale?Epatite tossica?Abuso etilico?Malattia
genetica?(Wilson, Emocromatosi)
Patologia autoimmune?
Altro?
Harrison’s 17th Ed
ALGORITMO DIAGNOSTICO
DAL LABORATORIO…
Virologici HAV IgM neg HBsAg, HBV-DNA neg Anti-HCV, HCV-RNA neg Anti-EBV neg Anti-CMV neg
Immunologici IgG 1187 mg/dl; IgA 150 mg/dl; IgM 242 mg/dl ANA-IFA su Hep-2: POS, Titolo 1:320, Pattern Omogeneo DNA-IFA su C. luciliae: POS ENA-Elisa: Anti-dsDNA POS, 61.70 IU/ml
Genetico-metabolici
Ceruloplasmina 31 mg/dl
Rame plasmatico e urinario (24h) nella norma
α1-antitripsina 107 mg/dl
Sideremia, ferritina e transferrina nella norma
Sat transferrina 32,89%
CRITERI DIAGNOSTICI AIH
CRITERI DIAGNOSTICI AIH
CRITICITA’Score in base ai criteri semplificati: 4Il nostro paziente non acconsente alla biopsia epaticaAssenza di ipergammaglobulinemia…
?
DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 1/3
Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed
DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 2/3
Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed
DRUG INDUCED LIVER TOXICITY 3/3
Harrison’s Internal Medicine, 17th Ed
Anticorpo monoclonale chimerico (uomo-topo) IgG1 κ capace di legame ad alta affinità sia con la forma solubile che transmembrana di TNF-α, inattivandolo
Approvato dalla FDA nel 1998; dall’ EMEA nel 1999 Somministrazione in infusione e.v. di 3-10 mg/kg di p.c. Tempi: 0, 2, 6 e poi ogni 8 settimane Emivita 8-10 gg Indicazioni: artrite reumatoide, malattia di Crohn,
spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi a placche, colite ulcerosa
Precauzioni: escludere infezioni latenti prima di iniziare la terapia (TBC, HIV, virus epatotropi)
Effetti avversi: infezioni gravi, reazioni anafilattiche, scompenso cardiaco, autoimmunità
INFLIXIMAB
AUTOIMMUNITA’ e INFLIXIMAB
Circa la metà dei pazienti ANA negativi trattati con Infliximab nei grandi trial clinici (ATTRACT e ASPIRE per l’AR, ACCENT I e II per il Crohn) hanno sviluppato sieroconversione per gli ANA
Un quinto dei pazienti ha sviluppato sieroconversione per gli anticorpi anti DNA nativo (ds-DNA)
Nessun paziente ha dovuto sospendere il trattamento per effetti secondari rilevanti sul fegato
TUTTAVIA…
TOSSICITA’ DIRETTA o IMMUNOMEDIATA?
Da Pubmed ed Embase 15 casi (11 femmine e 4 maschi) ben documentati di epatite verosimilmente correlata all’ Infliximab in pz senza pre-esistente epatopatiaIn 10 casi (9 femmine e 1 maschio) era riscontrabile una positivizzazione di autoanticorpi ANA, anti-dsDNA e/o SMA (AIH tipo I)Mai riportata positività per AMA, anti-LKM, anti-LC1, anti-SLA/LPNei 5 casi in cui non vi era evidenza di movimento autoanticorpale la prevalenza era maschile (2 femmine e 3 maschi)
N. Woolf, Anatomia Patologica
EdiSes, 2001
TORNANDO AL NOSTRO PAZIENTE…
In seconda giornata, peggioramento della colestasi (Bil Tot 5.82 mg/dl, Bil Dir 5.60 mg/dl) e ulteriore modesto aumento di ALT e ASTNell’attesa dei risultati dei test virologici, abbiamo contattato il CAV di Pavia, che ci consigliava di iniziare tp con Acetilcisteina e.v. ad alti dosaggi: bolo in 90’ con 150 mg/kg di p.c. e tp di mantenimento con 300 mg/kg di p.c. nelle 24 ore in infusione continuaIn terza giornata, insorgevano artralgia e mialgia diffusa con rush cutaneo eritematosoArrivati gli esiti dei virologici, si sospendeva terapia con Acetilcisteina e si iniziava Prednisone 60 mg die per os
CONCLUDENDO 1/2
Dopo due giorni di terapia steroidea, marcato miglioramento soggettivoChiedeva di essere dimesso in quinta giornata, con transaminasi ancora attorno a 1200 U/LNormalizzazione dei test bioumorali epatici in circa un meseNegativizzazione dei titoli anticorpali dopo tre mesiA otto mesi dalla dimissione, contattato telefonicamente, dice di sentirsi bene; psoriasi in remissione senza terapia
CONCLUDENDO 2/2
L’Infliximab sembra in grado di provocare uno squilibrio nella risposta immunitaria e in particolare nella produzione anticorpaleLe rare forme di epatite correlate all’infliximab sembrano riprodurre le forme di epatite autoimmune di tipo 1, con prevalenza del sesso femminileNon è noto se sospeso il trattamento con Infliximab e istituita la terapia corticosteroidea si abbia la guarigione completa o se possano esserci delle riacutizzazioniRecentemente, in almeno tre casi riportati in letteratura, il passaggio da infliximab ad etanercept (Ab monoclonale diretto contro TNF-α e -β) non ha mostrato cross-reattività
Referenze bibliografiche:
•Tracey D et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanism of action: a comprehensive review. Pharmacology e Therapeutics 2008; 117:244-279
•Giezen TJ et al. Safety-related regulatory actions for biologicals approved in the United States and the European Union. JAMA 2008; 300:1887-96.
•Tilg H et al. How to modulate inflammatory cytokines in liver disease. Liver international 2006; 26:1029-39.
•Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, Cançado EL, Mackay IR, Manns MP, Nishioka M, Penner E; International Autoimmune Hepatitis Group. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol. 2004 Oct;41(4):677-83.
Grazie per l’attenzione !
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