Simulationsmodell der menschlichen Granulopoese

1Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...

Mathematisches Kompartimentmodell

der menschlichen Granulopoese

zur Beschreibung der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen

Eigenschaften der G-CSF-Derivate Filgrastim und Pegfilgrastim

Marcus WetzlerLeipzig, Mai 2012

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1. Einleitung, Daten & Methoden2. Pharmakokinetisches Modell3. PK/PD-Modell4. Modellvorhersagen

Inhalt

Dosisdichte & Therapieergebnis

Einfluss auf: Remissionsrate Rezidivrate Heilungschancen

Beispiele: Lymphome (Morbus Hodgkin, NHL) Mammakarzinom NSCLC (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)

Zytostatikatherapie von Krebserkrankungen

Neutropenie/Leukopenie

Folgen

↑ Infektionsrate ↑ Mortalität ↓ Heilungschancen ↑ Behandlungskosten

Start derZytostatikatherapie

Therapieverzögerungen und Dosisreduzierungen

Diagramm: Harker L., et al; Blood January 1, 1997 vol. 89 no. 1 155-165

GranulopoeseReguliert durch G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor)

G-CSF-Derivate

Daten: Auwera 2001, Am J (Filgrastim); Roskos 2006, J Clin Pharmacol (Pegfilgrastim)Bild nach: Molineux G, 2003 Pharmacotherapy, 23, 3s-8s

Filgrastim (Neupogen®)

Pegfilgrastim (Neulasta®)

Zugelassen zur Neutropenieprophylaxe

Entgegengesetzte Wirkmechanismen von Chemotherapie und G-CSF Komplexe Zeitverläufe von Granulozyten und G-CSF im Blut

Schwer ohne Weiteres vorhersagbar Experimente und Studien im vollen Umfang praktisch nicht

durchführbar Modell für qualitatives & quantitatives →Verständnis der Wirkmechanismen

Problemstellung

1. Aufbau eines PK/PD-Modells Wirkmechanismen von G-CSF und Zytostatika auf die

Granulopoese verstehen (qualitativ, quantitativ) Auf welche Zellstufen wirken G-CSF und Zytostatika? Wie stark? Quantitativ Schätzen →

2. Modellvorhersagen zur Therapieoptimierung Neutropeniedauer und -tiefe optimierbar? Kostenoptimierung?

Vorgehensweise

1. Isoliertes PK-Modell

2. Kombiniertes PK/PD-Modell

3. Parameteranpassung / Abgleich mit Studiendaten

4. Vorhersagen zur Optimierung der G-CSF-Anwendung

Verwendete DatenAuszug

Umfangreiche Datensammlung:• Aus Literatur und Originaldaten• Phase I, II und III• Verschiedene G-CSF-Dosierungen• Verschiedene Applikatoinsintervalle• Verschiedene Chemotherapien• Verschiedene Krebserkrankungen

Modellanpassung

Stochastischer Algorithmus Fit-Wert = Summe der Abstände

zwischen Daten und Modellkurve Objektives Gütekriterium

Ziel: Minimierung Fit-Wert

Hämatotoxizität

MRV: Minimal Recovery Value

MLC: Minimal Leukocyte Count

DoN: Duration of Neutropenia

AOC: Area Over Curve

Quantitative Kriterien

Inhalt

Pharmakokinetisches ModellModellstruktur

Pharmakokinetisches Modell

Daten: Borleffs et al., 1998 Clin Ther 20(4), 722-736Roskos et al., 2006 J Clin Pharmacol 46(7), 747-757

Simulationsergebnisse (Auswahl)

Inhalt

PK/PD-Modell

Stamm-zellen

TransitzeitMyeloblasten,Promyelozyten, Myelozyten

Matamyelozyten,Stabkernige,Segmentkernige

NeutrophileGranulozyten

Beschreibung Basismodell:

Engel, C, et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331

Scholz, M, et al.; J Math Biol, 2005, 50, 397-439CFU-GM

Filgrastim

Daten: van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929

Einfache & Mehrfache Subkutane Injektionen (Auswahl)

Filgrastim

Daten: van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929

Einmalige Subkutane Injektion

Pegfilgrastim

Daten: Roskos et al.; J Clin Pharmacol, 2006, 46, 747-57Johnston et al.; J Clin Oncol, 2000, 18, 2522-2528

Einmalige Injektion (Auswahl)

Chemotherapie

Daten: Engel. et al., Blood 2004, 104(8), 2323-2331.

Beispiel: BEACOPP-21 “escalated” mit Filgrastim (Tage 4-13)

Chemotherapie

Daten: Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331

BEACOPP ohne G-CSF-Injektionen

Chemotherapie

Daten: Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331

CHOP mit Filgrastim

Inhalt

Wirksamere Neutropenieprävention?

Kostengünstiger?

Optimierung der G-CSF-ApplikationProblem mit 3 Dimensionen

Jeweils für:CHOP, CHOEP, BEACOPP, ESHAP, Doxorubicin + Docetaxel, Carboplatin + Paclitaxel

Dosis Injektionen pro Zyklus (nur Filgrastim)

Zeitpunkt der 1. Injektion

ModellvorhersagenGrundprinzip der Visualisierung

CHOEP 14 mit Filgrastim

Pfreundschuh M. et al., Blood. 2004 (NHL-B-Studie)

Etwas geringere AOC, weniger Injektionen

Weniger Injektionen und gleiches Outcome?

CHOEP 14 mit FilgrastimWeniger Injektionen und gleiches Outcome?

Filgrastim 480 µg s.c., Tage 5-11 48 Injektionen pro Therapie →

Filgrastim 480 µg s.c., Tage 4-13 72 Injektionen pro Therapie →

Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim

Optimaler Bereich

Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome?

Holmes et al.; Ann Oncol, 2002, 13, 903-909

Doxorubicin + Docetaxel mit PegfilgrastimSpäterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome?

Pegfilgrastim 60 µg/kg s.c. an Tag 1

Pegfilgrastim 2000 µg s.c. an Tag 5

Vorhersagen zur Therapieoptimierung

Chemotherapie Bisherige Applikation

Vorhergesagtes Optimum

Ver-besserung der Zytopenie

Eingesparte Injektionen/Zyklus

CHOP-14 (> 60 J.) Tage 4-13: 350 µg Tage 5-11: 350 µg 0 3

BEACOPP-14 Tage 4-13: 480 µg Tage 4-9: 350 µg 0 4

BEACOPP-21 esc. Tage 4-13: 480 µg Tage 5-13: 350 µg + 1

ESHAP Tage 1-11: 5 µg/kg Tage 5-10: 350 µg 0 5

Carboplatin + Paclitaxel

Tage 1-9: 5 µg/kg Tage 3-7: 350 µg + 4

Doxorubicin + Docetaxel

Tage 1-12: 5 µg/kg Tage 4-8: 350 µg + 8

Zusammenfassung für Filgrastim (Auswahl)

Vorhersagen zur TherapieoptimierungZusammenfassung für Pegfilgrastim (Auswahl)

Chemotherapie Bisherige Applikation Vorhergesagtes Optimum

Ver-besserung der Zytopenie

Eingesparte Dosis pro Injektion (%)

Doxorubicin + Docetaxel

Tag 1: 30, 100 od. 300 µg/kg

Tag 4: 2000 µg

ESHAP Tag 1: 30, 100 od. 300 µg/kg

Tag 5: 2000 µg

Carboplatin + Paclitaxel

Tag 1: 100 µg/kg

Tag 5: 3000 µg

Zusammenfassung

Erfolgreiche Entwicklung eines PK/PD-Modells Pharmakokinetik (PK) von 2 verschiedenen G-CSF-Derivaten Pharmakodynamik (PD) von G-CSF und Toxikodynamik der Zytostatika Hypothesen über PK und PD von G-CSF verträglich mit klinischen Daten

Modellvorhersagen: Geringere G-CSF-Dosis Gleichwertige Neutropenieprophylaxe→ Spätere G-CSF-Applikation Verbesserte Neutropenieprophylaxe→

Danksagung

Betreuung durch das Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität Leipzig: Prof. M. Löffler Dr. C. Engel Dr. M. Scholz

www.mindfulmess.com/contacttwitter.com/@MarcusWetzler

Image by Dale Gillard

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