Нестероидные противовоспалительные препараты в...

Нестероидные противовоспалительные

препараты в терапевтической практике

Каратеев А.Е.

Артериальная гипертензия

Депрессия

Тромбоз

Выброс катехоламинов

Боль и кардиоваскулярный риск

Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Симптоматическая терапия при ревматических заболеваниях. Москва, 2012, 53 с.

Артериальная гипертензия

Депрессия

Тромбоз

Выброс катехоламинов

Боль и кардиоваскулярный риск

Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Симптоматическая терапия при ревматических заболеваниях. Москва, 2012, 53 с.

Боль и риск развития кардиоваскулярных осложнений

2,13

1,0

0,0

1,0

2,0

3,0

Боль>1 раза в день Боль реже чем 1 раз в день

1484 пожилых женщин с хронической БНЧС (5 лет наблюдения)

Zhu K., Devine A., Dick I., Prince R. Association of back pain frequency with mortality, coronary heart events, mobility, and quality of life in elderly women. Spine. 2007, 32(18), 2012-2018.

Риск гибели от кардиоваскулярных причин

Нужна ли точная диагностика БНЧС?

Нет разницы в результатах лечения БНЧС (непосредственно и через 6-12 мес.) у больных, проходивших немедленную «точную» диагностику (R-графия, МРТ и КТ) и которым проводился лишь рутинный осмотр

Мета-анализ 6 РКИ (n=1804) Chou R, Fu R, Carrino JA, Deyo RA. Imaging strategies for low-back pain: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2009 Feb 7;373(9662):463-72. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60172-0.

Острая и хроническая мышечно-скелетная боль

Независимо от этиологии, характеризуется общим патогенезом и требует единого подхода для лечения

Патогенез хронической

боли

Воспаление

Патогенез хронической

боли

Воспаление

Спазм мышц

Патогенез хронической

боли

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Патогенез хронической

боли

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Нарушение биомеханики

Патогенез хронической

боли

Дис-функция болевой системы

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Нарушение биомеханики

Центральная сенситизация при ОА

48 больных гонартрозом vs 24 добровольца

• Оценка порога боли

• Зоны чувствительности

• Временная суммация при повторной болевой стимуляции

• Длительность боли при введении 6% р-ра NaCl (tibialis ant.)

Arendt-Nielsen L., Nie H., Laursen M., et al. Sensitization in patients with painful knee osteoarthritis. Pain. 2010, 149(3): 573-581.

6,04

11,34

0,0 5,0 10,0

Контроль

ОА

Длительность боли, мин

Боль после эндопротезирования

1030 больных, перенесших ТЭКС и ТЭБ (США, 1 год наблюдения, 2006-2009 гг.) Liu SS1, Buvanendran A, Rathmell JP, et al. A cross-sectional survey on prevalence and risk factors for persistent postsurgical pain 1 year after total hip and knee replacement. Reg Anesth Pain Med. 2012 Jul-Aug;37(4):415-22. doi: 10.1097/AAP.0b013e318251b688.

46%

Средняя выраженность боли 3 (1-10), максимальная выраженность – 5 баллов

Боль после эндопротезирования

662 больных после эндопротезирование КС: состояние через 3-4 года после операции Wylde V., Hewlett S., Learmonth I., Dieppe P. Persistent pain after joint

replacement: prevalence, sensory qualities, and postoperative determinants. Pain.

2011, 152(3): 566-572.

Боль: Нет Умеренная Сильная

66,0%

25,0%

15,0%

Патогенез хронической

боли

Дис-функция болевой системы

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Нарушение биомеханики

Патогенез хронической

боли

Дис-функция болевой системы

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Нарушение биомеханики

НПВП, ГИБТ, ГКС

Патогенез хронической

боли

Дис-функция болевой системы

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Нарушение биомеханики

Миорелаксанты

Патогенез хронической

боли

Дис-функция болевой системы

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Нарушение биомеханики

Патогенез хронической

боли

Дис-функция болевой системы

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Нарушение биомеханики

Патогенез хронической

боли

Дис-функция болевой системы

Воспаление

Энтезопатия

Спазм мышц

Нарушение биомеханики

НПВП

Достоинства НПВП

Главное достоинство: сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия

Лихорадка Боль

Воспаление

Насколько НПВП эффективны?

Суммарная эффективность НПВП (эторикоксиб, целекоксиб, напроксен и ибупрофен), 12 недель, всего 3554 больных Moore R., Moore O., Derry S., et al. Responder analysis for pain relief and numbers needed to treat in a meta-analysis of etoricoxib osteoarthritis trials: bridging a gap between clinical trials and clinical practice. Ann Rheum Dis 2010; 69: 374–379

0,0%

25,0%

50,0%

75,0%

15% 30% 50% >70%

НПВП Плацебо

Число «ответчиков»

НПВП при ОА: сравнение с плацебо

Суммарная оценка эффективности НПВП: улучшение 50% в сравнении с плацебо

Moore R., Moore O., Derry S., et al. Responder analysis for pain relief and numbers needed to treat in a meta-analysis of etoricoxib osteoarthritis trials: bridging a gap between clinical trials and clinical practice. Ann Rheum Dis 2010; 69: 374–379

НПВП при ОА: сравнение с плацебо

Суммарная оценка эффективности НПВП: улучшение 50% в сравнении с плацебо

Moore R., Moore O., Derry S., et al. Responder analysis for pain relief and numbers needed to treat in a meta-analysis of etoricoxib osteoarthritis trials: bridging a gap between clinical trials and clinical practice. Ann Rheum Dis 2010; 69: 374–379

Осложнения НПВП

НПВП–гастропатия (кровотечения, перфорации, язвы) – 0.5-1.0 на 100 больных в год

Кардиоваскулярные катастрофы (инфаркт, инсульт, коронарная смерть) – 0.5-1.0 на 100 больных в год

Факторы риска Пожилой возраст

Лекарства, влияющие на

свертывание крови

Высокие дозы или комбинация

НПВП

Язвенный анамнез

Кардиоваскулярные факторы риска

Артериальная гипертензия

Сахарный диабет

ИБС, перенесенный инфаркт и инсульт

Выбор НПВП

Диклофенак

Целекоксиб

Напроксен

Нимесулид

Теноксикам

Лорноксикам Индометацин

Пироксикам Метамизол

Кеторолак

Ибупрофен

Мелоксикам

Эторикоксиб

Декскетопрофен

Ацеклофенак

Флубипрофен

Аспирин

Кетопрофен

Кетопрофен Эффективен:

• Головная и зубная боль, почечная и желчная колика

• Хирургия • Онкология • Дисменорея • Острая ревматологическая

патология - подагра, бурситы, тендиниты и т.д.

• Хронические ревматические заболевания

Veys E. 20 years' experience with ketoprofen. Scand J Rheumatol Suppl.

1991;90: Suppl 1-44.

Sarzi-Puttini P., Atzeni F., Lanata L., et al. Pain and ketoprofen: what is its role

in clinical practice? Reumatismo. 2010, 62(3): 172-188.

Производное пропионовой кислоты

Самое большое исследование кетопрофена

19.880 больных >60 лет (преимущественно ОА) – кетопрофен 200 мг в течение 1 месяца: «хорошая» оценка больных Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly: a prospective study on 20,000 patients. Scand J Rheumatol Suppl. 1989;83:21-7.

70,7 60,8

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

80,0%

Эффективность Безопасность

Всего побочных эффектов: - 13.5% Серьезные ЖКТ – 0.03%

Рост продаж кетопрофена в Европе

Данные по Италии: 2006-2009 гг. Venegoni M, Da Cas R, Menniti-Ippolito F, Traversa G. Effects of the European restrictive actions concerning nimesulide prescription: a simulation study on hepatopathies and gastrointestinal bleedings in Italy. Ann Ist Super Sanita. 2010;46(2):153-157.

-5.0%

+93,0%

-60,0%

-40,0%

-20,0%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

Все рецептурные НПВП Кетопрофен

Риск ЖКТ – осложнений для различных НПВП

1,9 3,2

3,7

4,2

3,8 3,4

4,0 2,1

4,4

0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0

Ибупрофен

Напроксен

Кетопрофен

Диклофенак

Индометацин

Мелоксикам

Нимесулид

Целекоксиб

Эторикоксиб

9191 случаев кровотечения, развития язв и перфорации, контроль – 41.780 (Финляндия, 2000-2004 гг.) Helin-Salmivaara A., Saarelainen S., Gronroos J., et al. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: A case-control study in a general population. Scan J Gastroenterol, 2007; 42: 923-932

Относительный риск (OR) развития осложнений

Прием НПВП и риск развития инфаркта миокарда

0,86

1,05 1,08 1,09 1,11

1,18

1,32

1,41

1,71

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

15.343 эпизодов ИМ, 61.372 контроль California Medical DatabaseSingh G., Mithal A., Triadafilopoulos G. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis; selectivity is with patients, not the drug. Ann Rheum Dis 2005, 64 (suppl 3), 85

Прием НПВП и риск развития инфаркта миокарда

1,06 1,11 1,19

1,23 1,25 1,35

1,35 1,56

1,69

1

2

33.309 больных с инфарктом миокарда, 138.949 контроль (Финляндия) Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J., 2006, 27(14), 1657-1663.

Достоинства нимесулида

• Универсальная эффективность: ургентное обезболивание и лечение хронической боли

• Хорошая переносимость (реже вызывает ЖКТ - осложнения, в сравнении с традиционными НПВП) и относительно низкий риск опасных осложнений при длительном приеме

• Невысокая стоимость генериков

Продажи НПВП в России (2006-2010 гг.), млн. упаковок

0

5

10

15

20

25

30

35

2006 2007 2008 2009 2010

Нимесулид

Диклофенак

Ибупрофен

Мелоксикам

Целекоксиб

Продажи нимесулида поднялись с 7 до 18 млн. упаковок в год В.Г. Барскова. Письмо редактора. Совр. Ревматол., 2011б №2 82-83

Российские исследования нимесулида

• 21 исследование (1995-2009 гг.), нимесулид 200-400 мг, от 7 дней до 12 мес., всего 1590 больных

• Контроль – НПВП, парацетамол, трамадол, артрофоон (в работах более 3-х недель – 526 больных)

• Оценка эффективности при РА и ОА, а также острых травмах, в стоматологии и урологии

Каратеев А.Е. Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний. Consilium medicum. 2011; 13 (9): 89–95.

Данные ДИНАМО: изменение суммарного индекса WOMAC

НПВП

Парацетамол

500

1000

до лечения 6 мес 12 мес

40 больных, в течение 12 мес. принимавших нимесулид 200-100 мг или парацетамол 3 г/сутки

Нимесулид при острых травмах

0 2

5

10

0

3

6

9

12

Воспалительные осложнения Побочные эффекты

Нимесулид Трамадол

87 больных с острыми травмами: приема кеторолака 90 мг 2 для, затем 10 дней нимесулид 200-400 мг vs трамадол 200-450 мг Силин Л.Л., Гаркави А.В., Терновой К.С. Обезболивающая и противовоспалительная терапия при консервативном лечении острого периода травмы конечностей. РМЖ, 2004, N 12, 699-704

Осложнения: нимесулид vs контроль

9,1

1,6 1,6 0,9 1,4

10,8 10,6

5,5

2,5 2,3

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

Диспепсия Язвы АГ Печень Отмены

Нимесулид

Контроль

Каратеев А.Е. Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний. Consilium medicum. 2011; 13 (9): 89–95.

Нимесулид гранулированная форма: хорошего много не бывает

42

Хорошая биодоступность

Удобство применения

Снижение количества балластных веществ

Стабильная фармакодинамика

Хорошего много не бывает

Полякова Ю.В., Сивордова Л.Е., Симакова Е.С., Кравцов В.И., Кравцова Е.Г., Заводовский Б.В. Опыт применения препарата Немулекс® в лечении суставного синдрома при остеоартрозе. РМЖ, 05 марта 2013 г, № 6

Нимесулид и риск ЖКТ-кровотечения

• Италия, Friuli Venezia Giulia (2001-2008 гг.)

• 588 827 пациентов, получавших НПВП и 3031 случай ЖКТ – кровотечения

• Средний риск для НПВП (RR): 3.28 (2.86 - 3.76)

• Минимальный риск (RR<2): рофекоксиб, целекоксиб, нимесулид

Castellsague J., Pisa F., Rosolen V., et al. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013; 22(4): 365-375.

Повышение АЛТ/АСТ

10,6

2,2

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

12,0%

14,0%

Повышение АЛТ Повышение АЛТ

>2 раза

322 больных РЗ, 12.1% мужчин и 87.9% женщин, (58.1% РА, 10.6% ОА, 13.4% СпА), ср. возраст 51.1+16.7 лет Непрерывный прием нимесулида не менее 12 мес.

Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А., Аширова Т.Б. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном применении нимесулида в реальной клинической практике. РМЖ, 2009, 17(21), 1466-1472.

НПВП и патология печени

3,3

2,3 1,9 1,6 1,6

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

Парацетамол Ибупрофен Нимесулид Диклофенак Кетопрофен

Gulmez S., Larrey D., Pageaux G., et al. Transplantation for Acute Liver Failure in Patients Exposed to NSAIDs or Paracetamol (Acetaminophen) : The Multinational Case-Population SALT Study. Drug Saf. 2013 Jan 17. [Epub ahead of print]

OR

Европа, 2005-2007 гг.: риск ОПН у больных, принимавших НПВП (из 9479 нуждающихся в трансплантации – 40 НПВП, 192 парацетамол)

Комплексная концепция лечения хронической боли

Немедикаментозные методы:

снижение массы тела (при ОА),

обучение, психотерапия

Коррекция биомеханических нарушений

Препараты, снижающие возбудимость ЦНС и ПНС: СИОЗС, Антиконвульсанты

Стимуляция антиноцицептивной системы (опиоиды)

Противовоспалительная терапия – БПВП, НПВП, ГК

«хондропротекторы» (при ОА)

Спасибо за внимание