Sulimov 2009 10_30

Квантовая химия и компьютерный дизайн

лекарств

Владимир Борисович Сулимов

Научно-Исследовательский Вычислительный Центр МГУ

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 2

План лекцииПлан лекции

• Компьютерный дизайн лекарств

• Что такое квантовая химия?

• Трудности расчетов квантовой химии на суперкомпьютерах

• Перспективы развития квантовой химии

• Как квантовая химия может быть эффективно использована для дизайна лекарств?

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 3

Парадигма разработки новых лекарствПарадигма разработки новых лекарств

• Для многих заболеваний известны белки, определяющие развитие патологии.

• Такие белки являются мишенями для действия лекарственных веществ.

• Молекулы-ингибиторы лекарственного вещества избирательно связываются с активным центром белка-мишени и блокируют его функционирование.

• Это приводит к излечению заболевания.

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 4

Действие лекарства Действие лекарства

Болезнь

Блокировка работы

активного центра

Белок

Активный Центр Белка

Белок Человека Белок Вируса

ОрганическаяМолекула - Ингибитор

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 5

Тромбин – поверхность доступная водеТромбин – поверхность доступная воде

Здесь различные цветаразличных областей поверхности соответствуютразным типам атомов,находящихся вблизи этих областей:• Красный – кислород• Синий – азот• Серый – углерод• Белый – водород• Желтый – сера

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 6

Начальный этап разработки нового лекарства: поиск ингибиторов для активного центра нужного

белка

ингибитор

Активный ЦентрБелка-Мишени

Белок

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 7

Новые лекарстваНовые лекарства

Новые ингибиторы – основа для открытия новых лекарств

Органические молекулы – десятки атомов: миллиарды разных молекул: C, N, O, H, S, Cl, F, Br ...Синтез новых органических соединений – искусство, опирающееся на науку – органическую химию

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 8

Одно соединение становитсяразрешенным лекарством

250 Кандидатов в доклинические испытания

5,000 to 100,000 соединений - перебор

in vitro,in vivo

in silico

или

Стадии разработки нового лекарстваСтадии разработки нового лекарства7-15 Лет! $600-$700 M

Клинические испытания

- 80% проходят фазу I

- 30% проходят фазу II

- 80% проходят фазу III

5 кандидатов – клинические испытания

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Начальнаястадия

III

открытиеключевоговещества

II

I

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 9

10-15 лет 50% времени затрачиваетсяна разработку ингибиторов: экспериментально

методом проб и ошибок

Разработка базового соединенияLead compound

Доклинические испытания базового соединения на животных

Клинические испытания на людях

Ключевой Ключевой Самый дешевый этапНачальный этап

Всё больше средств в R&D – все меньше новых лекарств ↓

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 10

Выход из тупика есть!Выход из тупика есть!

Молекулярное Моделирование

• Вычисление межмолекулярных взаимодействий - Физика

• Современная теория растворов – практика вычислений взаимодействия молекул в растворах - Физика и Химия

• Новые алгоритмы поиска глобального энергетического минимума на сложной многомерной энергетической поверхности - Математика

и Механика

• Дешевые методы распределенных вычислений с помощью Интернета – концентрация огромного количества компьютеров для решения одной задачи - Кибернетика

• Компьютерный перебор больших баз данных органических соединений - Кибернетика и Химия

Результат моделирования: Результат моделирования: целенаправленный синтез новых ингибиторовцеленаправленный синтез новых ингибиторов

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 11

Начальная стадия создания нового лекарстваНачальная стадия создания нового лекарства• Определение мишени

+ Какой белок мы должны атаковать (ингибировать), чтобы остановить болезнь? – Медицина, молекулярная биология

+ Какое место (активный центр) белка надо ингибировать?+ Какова трехмерная структура белка и особенно его активного

центра? Protein Data Bank или PDB: www.rcsb.org/pdb

• Определение ингибитора и его оптимизация– Какая молекула может эффективно и специфично связаться

в активном центре заданного белка?

• Определение Токсичности– Выживет ли пациент после излечения болезни?– Могут ли быть побочные эффекты?

• Определение свойств молекулы-ингибитора+ Будет ли она обладать свойствами необходимыми для лекарства?

? Можно ли употреблять лекарство в виде таблеток, вводить в организм с помощью инъекций, и т.д.?

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 12

Межмолекулярное взаимодействие:Межмолекулярное взаимодействие:чем сильнее взаимодействие ингибитора с чем сильнее взаимодействие ингибитора с

белком, тем лучше лекарствобелком, тем лучше лекарство• Правильный учет сил между молекулами –

основа успеха молекулярного моделирования лекарств

• Эти силы могут быть аккуратно рассчитаны только методами квантовой механики

• Силы между атомами и структура молекул правильно рассчитываются только методами квантовой механики

• Вывод: конструировать лекарства надо методами квантовой механики

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 13

ДокингДокинг, , скоринг и скринингскоринг и скрининг – основа – основа конструирования лекарствконструирования лекарств

• Докинг – позиционирование лиганда в активном центре белка

• Скоринг – оценка энергии связывания лиганда с белком

• Скрининг – перебор больших баз данных молекул

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 14

Гибкий лиганд в воде

WATER SOLVENT

Белок-мишень

docking

Docking – правильное позиционирование лиганда в активном центре белка-мишени: поиск глобального минимума энергии на очень сложной энергетической поверхности

Ключевые программы для дизайна лекарств

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 15

WATER SOLVENT

белок: тысячи атомов

docking

Слабые межмолекулярныевзаимодействия

Scoring – правильная оценка энергии связывания белок-лиганд

Ключевые программы для дизайна лекарств

лиганды: Десятки атомов

Высокая точность:~ 1 kcal/mol ~ 0.05 eV

Связывание происходит в воде

Взаимодействие лиганда с водой

Взаимодействие лигандас белком

Взаимодействие белка с водой

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 16

Молекулярная механикаМолекулярная механика• Квантовая механика и квантовая химия

• Точные законы – очень трудоемкие вычисления – одна молекула из нескольких десятков атомов - десятки и сотни часов на 1 CPU

• Что делать?

• Ускорить вычисления квантовой химии!

• Создать силовое поле (force field)– набор потенциалов, описывающих взаимодействие атомов и молекул, как классических частиц: расчеты – десятки минут для тысяч атомов

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 17

Докинг: безусловный поиск глобального минимума Докинг: безусловный поиск глобального минимума энергииэнергии

Оригинальная программа докинга Оригинальная программа докинга SOLSOL

Взаимодействие лиганда со всеми атомами белка записывается в виденабора сеток потенциалов в кубе:22 Х 22 Х 22 Ангстрема

1 лиганд 1 CPU: 1-10 часов

Пространство ≤ 21 измерений

Положение молекулы лекарства-антикоагулянта (аргатробана) в активном центре тромбина

- Экспериментальные положения атомов

- Положения атомов молекулы после докинга

Высокая точность докинга:RMSD = 1.5 Å

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 19

Что такое квантовая химия?Что такое квантовая химия?P.A.M.Dirac Erwin Schrödinger Werner Heisenberg В.А. Фок

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 20

Что такое квантовая химия?Что такое квантовая химия?

Численное решение стационарного уравнения Шредингера для молекулярных систем:

EH

Наука о вычислении свойств молекул методами квантовой механики

•Молекулы•Молекулярные комплексы•Супрамолекулы•Кристаллы•Стекла

•Многоэлектронные системы•Теория учета корреляции электронов•Численные методы•Оптимизация вычислений на компьютере•Многопроцессорные вычисления•Спецмашины для квантовой химии

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 21

Коммерческие пакеты квантовой химииКоммерческие пакеты квантовой химии1. Gaussian – Gaussian,Inc (USA)2. GAMESS (UK) – free for U.K. academics3. MOLPRO - University College Cardiff Consultants

Limited (UK) 4. Q-Chem – Q-Chem,Inc (USA)5. Turbomole – University of Karlsruhe → Turbomole

GmbH (Germany)6. Molcas – Lund University (Sweden)7. VASP – Vienna (Austria)8. ADF - Scientific Computing & Modelling (The

Netherlands) 9. CASTEP – Accelrys (USA)10. SIESTA – free for academics (Spain)11. CRYSTAL – кристаллы – University of Torino (Italy)

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 22

Пакеты в свободном доступеПакеты в свободном доступе

1. GAMESS-US Iowa State University (USA)2. GAMESS-US →PC-GAMESS/Firefly – А.А.Грановский

Химфак МГУ (Россия)3. NWChem - Pacific Northwest National Laboratory (USA)4. COLUMBUS - 5. Dalton6. MPQC 7. CADPAC8. Psi39. ACES II10.CADPAC11.ABINIT – кристаллы12.Dirac

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 23

Назначение пакета Назначение пакета PRIRODAPRIRODA

• Объекты исследований:– Отдельные молекулы– Молекуляные комплексы– Кластерные модели твердых тел

• Рассчитываемые свойства:– Равновесная геометрия– Переходные состояния химических реакций– Полная энергия, одноэлектронные уровни– Энергии возбуждений и интенсивности

электронных переходов– Колебательные спектры– Для основного электронного состояния – Для возбужденного электронного состояния

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 24

PRIRODA: основные возможности

Можно использовать базисы:• Лайкова• Dunning cc-pVNZ• Pople

Многоэлектронная волновая функция молекулы

Комбинация одноэлектронных волновых функций – молекулярных орбиталей

Линейные Комбинации Атомных Орбиталей

Атомные Орбитали:базисные наборы функций гауссова типа

N

iiilm

l rcr1

2 )exp(),(

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 25

Mulliken,1966Mulliken,1966 -применение метода МО к строению молекул

Fukui, 1981Fukui, 1981- применение метода МО к химическим реакциям

Hoffmann, Hoffmann, 19811981- применение метода МО к химическим реакциям

Pople, 1998Pople, 1998 – за разработку компьютерных методов в квантовой химии

Kohn, 1998Kohn, 1998 – за разработку теории функционала плотности

Нобелевские лауреаты в области Нобелевские лауреаты в области компьютерной химиикомпьютерной химии

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 26

AB INITIO AB INITIO МЕТОДЫМЕТОДЫ

AB INITIOAB INITIO – – означает «от начала», из первых принципов.

Простейший пример ab initio расчетов – это метод Самосогласованного поляСамосогласованного поля Хартри-Фока (Хартри-Фока (SCF SCF Hartree-Fock, SCF HF).Hartree-Fock, SCF HF). Этот метод независимо был разработан одновременно двумя учеными в 1928-30х

Douglas Hartree Владимир Фок

Молекулярные орбитали (МО)Молекулярные орбитали (МО)

ψi (r) – одноэлектронная волновая функция

dr3

0

│ψi(r)│2dr - вероятность обнаружить электрон

в малом объеме dr вблизи точки r

Для описания электрона надо определить еще его спин.

Полный набор функций, описывающих спин:

α(σ)

β(σ) σ – спиновая переменная,σ – это проекция спина на ось 0z, σz

Для электрона σ = -1/2 и σ = +1/2

< α│β > = < β │α > = 0, < α│α > = < β│β > = 1

ψ*i(r) ψj(r)dr = δij∫

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 28

Молекулярные спин-орбитали Молекулярные спин-орбитали

χ(r,σ) = χ(x) волновая функция электрона,

описывающая его пространственное распределение и спин

χi(r,σ) = {ψi (r) α(σ)

ψi (r) β(σ)

χi*(x) χj(x)=δij ∫∑

σ=±1/2

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 29

Метод Хартри-ФокаМетод Хартри-Фока

Задача: как найти набор спин-орбиталей )(xi

такой,

чтобы при образовании из них многоэлектронной волновой функциив виде одного детерминанта Слэтера

)(...)()(

)(...)()(

)(...)()(

!

1 222

111

NkNjNi

kji

kji

xxx

xxx

xxx

N

получить наилучшую аппроксимацию для основного состояния системы

N электронов, которая описывается гамильтонианом:

N

i

N

ij ij

N

i

M

A iA

Ai

N

i rr

ZH

11 1

2

1

1

2

1 Считаем ядра атомовнеподвижными –Адиабатическое Приближение.

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 30

МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (RoothaanRoothaan))

KirCrK

ii ,...,2,1,)()(1

Используя разложение орбиталей по базисным функциям:

получаем выражение для плотности заряда:

),()()( * rrPr

*2/

2 a

N

aaCCP - матрица

плотности

Используя матрицу плотности переписываем матрицу Фока в виде:

,|

2

1|PHF core

где ).()(1

)()( 2212

1121 rrr

rrrdrd

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 31

МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (МЕТОД ХАРТРИ-ФОКА: уравнение Рутана (RoothaanRoothaan))

,ˆˆˆˆ)ˆ(ˆ CSCCF Это уравнение решается итерациями.Надо вычислить большое количестводвух электронных интегралов. В разложении орбиталей по базису

KirCrK

ii ,...,2,1,)()(1

K - число базисных функций.

).()(1

)()( 2212

1121 rrr

rrrdrd

Если базисные функции вещественные, то

etc,| При 100K число разных интегралов=12 753 775 84KO

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 32

post-HF МЕТОДЫЭЛЕКТРОННАЯ КОРРЕЛЯЦИЯ

В каждый момент времени электрон в молекуле движется, испытывая отталкивание от остальных индивидуальных электронов в системе, а не от усредненного поля электронов. В этом заключается эффект электронной корреляцииэлектронной корреляции и его учет и является целью более точных методов расчета.

Человеческая отталкивающая корреляцияЧеловеческая отталкивающая корреляция

Ecorr = ε0 – E0

Точная энергияЭнергия Хартри-Фока

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 33

КОНФИГУРАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (КОНФИГУРАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ (CI)CI) – общий метод учета – общий метод учета электронных корреляцийэлектронных корреляций

В данном методе возбужденные состояниявозбужденные состояния включаются в расчет электронного состояния системы. Тогда волновая функция всей системы является линейной комбинацией волновых функций основного и возбужденного состояния

+ +….

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 34

Конфигурационное взаимодействиеКонфигурационное взаимодействие (CI) (CI)

N

K2

KПределХартри-Фока

Full CI

Точный результат

БАЗИС

Количество конфигураций – детерминантов Слэтера

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 35

PRIRODA: основные возможности

Реализованы основные квантовохимические методы:

• метод самосогласованного поля Хартри-Фока• учет электронных корреляций:

• по многочастичной теории возмущений: MP2, MP3, MP4•методом связанных кластеров: CCSD, CCSD(T)•методом конфигурационного взаимодействия:

CIS, CIS(2), CIS(2’)

• метод функционала плотности DFT, TDDFT

• Операционные системы:•Linux/UNIX• MS Windows

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 36

Зависимость относительной скорости расчетов от количества процессоров

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 20 40 60 80 100 120 140

Число процессоров

Отн

оси

тел

ьн

ая с

кор

ост

ь р

асч

ето

в

TDDFT MP2 (1 точ) DFT CIS(2) CIS(2')

PRIRODA: параллелизация

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 37

PRIRODA vs PC GAMESS: fullerene C60

Энергия, а.е. NВремя,

мин

PRIRODA -2285,592412 4 2

GAMESS -2285,592405 6 275

N – количество шагов оптимизации

Задание: оптимизация геометрииМетод: DFT-BLYPБазис: cc-pVDZКоличество атомов: 60Количество процессоров: 64

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 38

PRIRODA vs PC GAMESS: олигопептид

Энергия, а.е. MВремя,

мин

PRIRODA -3513,656019 17 27

GAMESS -3513,656019 18 381

M – количество итераций SCF

Задание: расчет энергии в точкеМетод: HFБазис: cc-pVDZКоличество атомов: 148Количество процессоров: 1

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 39

Правовой статус Правовой статус PRIRODAPRIRODA

• PRIRODA зарегистрирована в Роспатенте

• Автор – Д.Н.Лайков

• PRIRODA распространяется через компанию ООО Димонта: vs@dimonta.com

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 40

Расчет конформеров ингибиторов с помощью квантовой химии. Какой конформер более энергетически выгоден, тот и реализуется при синтезе.

Применение Применение квантовой химииквантовой химии для разработки лекарств для разработки лекарств

Используются квантово-химические программы:MOLPRO, Priroda, GAMESS

Расчет одного конформера молекулярнойгруппы из 20 атомов с точностью 1 kcal/molтребует порядка 10 суток на 1 CPU

Один лиганд часто имеет несколько (иногда десятки) конформеров.Рассмотрение сотен лигандов требует сотни тысяч процессоро-часов

Моделирование взаимодействия ингибиторов с интегразой ВИЧ – путь к разработке нового лекарства против СПИДа

ДНК

Mg2+

Интеграза ВИЧлекарство ISENTRESS

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 42

Применение Применение квантовой химииквантовой химии для разработки лекарств для разработки лекарств

Отработана методика расчета энергии хелатирования, которая определяет энергию связи ингибиторов с интегразой ВИЧ

На расчет одного лиганда требуются десятки часов на 1 CPU

Трудности квантовых расчетов: •плохо распараллеливаются –

для большинства программ ускорение расчетов останавливается при N CPU > 50

•Требуют много памяти•оперативной•дисковой•быстрый обмен даннымимежду процессорами

На основе расчетов проведена разработка новых ингибиторов интегразы ВИЧ – основы нового лекарства от СПИДа. Получены два Российских патента.

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 43

Квантовая химия и разработка лекарствКвантовая химия и разработка лекарств

• 3D-структура лигандов – расчет энергии конформеров новой молекулы, выявление тех конформеров, которые реализуются при синтезе нового соединения

• Расчет межмолекулярных взаимодействий• Для белков-мишеней – металло-протеинов: расчет

энергии координационных связей• Расчет растворимости новых соединений• Расчет зарядовых состояний новых молекул• Моделирование активных центров белков-мишеней• Моделирование структуры белков – protein folding• Создание новых силовых полей• Квантовохимический докинг – в ближайшем будущем• Квантовохимическая молекулярная динамика

STHG

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 44

Квантовая химия в других областяхКвантовая химия в других областях

• Новые материалы с заданными свойствами:– полупроводники– Хемосенсоры– Лазерные материалы: Центры окраски в

твердых телах– Молекулярная электроника– Квантовые точки– Молекулярная биологияДизайн новых молекул с новыми свойствамиДизайн молекулярных кристаллов

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 45

ПерспективыПерспективы развития методов развития методов квантовой химииквантовой химии

• Повышение эффективности алгоритмов и многопроцессорных вычислений

• Применение квантовой химии к системам, содержащим тысячи атомов

• Решение прикладных задач:– Физики– Химии– Разработки лекарств

30.10.2009 В.Б. Сулимов, Компьютерная разработка лекарств 46

The EndThe End

• …Surely every medicine is an innovation; and he that will not apply new remedies, must expect new evils…

• …Каждое лекарство есть инновация; а кто не хочет применять новые средства, должен ждать новых бед…

Francis Bacon

(1561-1626) OF INNOVATIONS