11
Cytotoxic and genotoxic effects of megazol, an anti-Chagas' disease drug, assessed by different short-term tests Paola Poli a,b,* , Michele Aline de Mello b , Annamaria Buschini a , Renato Arruda Mortara c , Cristina North¯eet de Albuquerque d , Solange da Silva c , Carlo Rossi a , Ta Ãnia Maria Arau Âjo Domingues Zucchi b a Istituto di Genetica, Universita Á degli Studi di Parma, Parco Area delle Scienze,11/a, 43100 Parma, Italy b Departamento de Parasitologia, Instituto de Cie Ãncias Biome Âdicas, USP, Av. Prof. Lineu Prestes, 1374, Cidade Universita Âria, 05508-900 Sa Äo Paulo, Brazil c Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia, EPM-UNIFESP, Rua Botucatu, 862, 04023-062 Sa Äo Paulo, Brazil d Departamento de Tecnologia Bioquõ Âmico Farmace Ãutica, Faculdade de Cie Ãncias Farmace Ãuticas, USP, Av. Prof. Lineu Prestes, 580, Cidade Universita Âria, 05508-900 Sa Äo Paulo, Brazil Received 22 July 2002; accepted 21 August 2002 Abstract Cyto- and genotoxicity induced by drugs can limit the dose and duration of treatment, can adversely affect patient quality of life, and may be life-threatening. Two drugs are currently being used for treatment of the acute phase of Chagas' disease and both have serious undesirable effects. In this research, cyto- and genotoxic activity of the nitroimidazole-tiadiazole derivative CL 64855 2-amino-5-(1- methyl-5-nitro-2-imidazolyl)-1,3,4-thiadiazole (megazol), a promising alternative drug, was evaluated in vitro with different short-term tests: (a) induction of recombination events and mutation in the yeast Saccharomyces cerevisiae D7 strain, with and without induction of cytochrome P-450; DNA damage (single and double strand breaks, alkali-labile sites, etc.) by the Comet assay in different mammalian cells. S. cerevisiae did not show a signi®cant increase of mutant and recombinant event frequency, both with and without cytochrome P- 450. On the other hand, the cytochrome complex appeared to detoxify the drug with respect to cytotoxicity. Results in rat and mouse fresh leukocytes showed a dose±response relation of drug-induced DNA damage. Findings in treated VERO cells suggested a complex treatment time±DNA damage relationship and the possible induction of repair mechanisms. Furthermore, bleomycin effects were increased in rat cells by simultaneous administration of megazol. Megazol shows different biological activity in relation to cellular types and experimental conditions (with or without cytochrome P-450, short/long time of exposure, with or without other genotoxins), thus suggesting a modulation of effectiveness by different physiological/biochemical conditions of cells. The ®ndings could be useful to evaluate new megazol-derived compounds and to assess the risks/bene®ts relationship for each drug. # 2002 Elsevier Science Inc. All rights reserved. Keywords: Comet assay; DNA damage; Mutagenicity; Yeast; Anti-trypanosomal drug; Synergetic effects; Nitroimidazole 1. Introduction Human trypanosomiasis is a public health problem in many tropical countries and American trypanosomiasis (Chagas' disease) is an endemic parasitic disease af¯icting more than 20 million persons in Latin America. As for now, the chemotherapy of Chagas' disease is unsatisfactory, with few substances reaching clinical trial. A better under- standing of the action of the currently used drugs and of newly synthesised compounds is necessary in order to identify the mechanisms of their toxicity for the parasite and minimise damage in host cells. With this approach more effective and safer drugs can be obtained. Chemotherapy can be associated with severe side effects. Cyto- and genotoxicity induced by drug can limit the dose and duration of treatment, can adversely affect patient quality of life, and may be life-threatening. Side Biochemical Pharmacology 64 (2002) 1617±1627 0006-2952/02/$ ± see front matter # 2002 Elsevier Science Inc. All rights reserved. PII:S0006-2952(02)01390-4 * Corresponding author. Tel.: 39-0521-905608; fax: 39-0521-905604. E-mail address: [email protected] (P. Poli). Abbreviations: NFX, nifurtimox; BZ, benznidazole; MZ, megazol; SCGE, single cell gel electrophoresis; LMA, low melting point agarose; PM, point mutation; GC, gene conversion; MCO, mitotic crossing over; TA, total aberrations; DMSO, dimethyl sulphoxide; PBS, phosphate buffer saline; LDR, length/diameter ratio; FDA, ¯uoresceine diacetate; EtBr, ethidium bromide; P450, cytochrome P-450; HYC, hycanthone; 2AF, 2- amino¯uorene.

Cytotoxic and genotoxic effects of megazol, an anti-Chagas’ disease drug, assessed by different short-term tests

Embed Size (px)

Citation preview

��������� � �������� � ���� � �������� � ����������� ������ ����������� �� � ���� ���������� �����

����� ���������� ������� ���� � ������� ������� ��������� ����� ����� ���������������� ����� ��� � ����!���!��� "����� � "��#��� ����� �������

$�%�� ����� ����&'� (������� )������

��������� �� ����� ��������� ���� ����� �� ����� ����� ��� ��� ���� ���� ����� ����� ������� ������� � ������������� �������� � !�"���� #���$����� ��� ��% ���&% '�� ����� ��(�

!���� ��������$��� �))�*+,�� ��-� ����� #������� ������� � .����/������� ��������� ������������� 0�.+�1�20�� 3�� #������� *45 ���5�+�45 ��-� ����� #�����

� ������� � 6������� #��7�8$���� 2�����"����� 2������� � !�"���� 2�����"������ ��� ��% ���&% '�� ����� )*�

!���� ��������$��� �))�*+,�� ��-� ����� #�����

�����#� ** +��� *,,*- ����.�� */ ������ *,,*

��������

����� � ����������� ���� �� ���� �� ����� ��� ��� � ������ � ��������� �� �#������ � ��� .����� !������ � �� �� �

��� �� �� �����������0 $1� ���� ��� �������� ���� ��� �� �������� � ��� ����� .���� � ������� ������ � ���� ��#� �������

��������� � ����0 2 ���� ��������� ����� � �������� ����#��� � ��� ���������������������� ���#���#� �3 45677 *������7�8/�

�������7������*����������9�/�:�5����������� 8�������9� � .������� ��������#� ���� 1�� �#������ � ����� 1��� � ���� ����������

�����; 8�9 ������ � ����������� �#��� � ������� � ��� ����� ����9������� ������� (< ������ 1��� � 1������ ������ �

���������� ��57,- (�� ����� 8����� � ����� ���� ����=�� ��=���������� ������ ���09 �� ��� ����� ����� � � ���� ��������

�����0 �% ������� � �� ���1 � ����>��� ������� � ����� � ��������� �#�� ��!����� ���� 1��� � 1������ ���������� ��

57,0 ? ��� ����� ��� ��� ���������� ���.��� �..���� �� ����� � ��� ��� 1��� ���.��� �� ������������0 ������� � ��� � ����� ����

���=������ ���1� � ���@���.��� ������� � �������� (�� �����0 A���� � ������ BC�? ����� �������� � ���.���

�������� ����@(�� ����� ����������. � ��� .������� ������ � ��.��� ���������0 A����������� �������� � ���� 1���

������� � ��� ����� �� ����������� ����������� � �������0 ������� ���1� � ���� ���������� ����#��� � ������� �� �������� ��.��

� ��.�������� ������� 81��� �� 1������ ���������� ��57,� �����D��� ���� � ��.������ 1��� �� 1������ ����� ��������9� ����

��������� � �������� � � ����#���� �� � ���� .������������D����������� ������� � �����0 $�� >��� ���� �� ��� �� ��

�#������ �1 �����������#� ���.��� � �� ������ ��� ���=�D���>�� ����������. �� ���� ���0

� *,,* C���#��� "����� 2�0 ��� ������ �����#�0

:�;����< ����� �����- (�� �����- �����������- E����- �������.������� ���- "�������� � ����- �������������

� ���� ������

F��� ���.���������� �� � .����� ������ .������ �

��� ���.���� �������� � ������� ���.����������

8������� ������9 �� � ����� .�������� ������ � �����

���� ��� *,������ .����� � 3��� �������0 �� �� �1�

��� ����������.� � ������� ������ �� ������ �������

1��� �1 ��������� ������� ������� �����0 � ������ ����

����� � ��� ����� � ��� �������� ��� ���� � �

�1�� ��������� ���.��� �� �������� � ���� ��

���� � ��� ��������� � ����� �������� �� ��� .�������

� ������� ����� � ���� �����0 G��� ���� �..�����

���� � ����#� � �� �� ���� �� �� ������0

����������.� �� �� ��������� 1��� ��#��� ���

� ����0 ����� � ����������� ���� �� ��� �� �����

��� ��� � ������ � ��������� �� �#������ � ���

.����� !������ � �� �� � ��� �� �� �����������0 "��

����������� ������������ 45 8*,,*9 /4/<@/4*<

,,,4�*H7*D,*DI @ ��� ��� ������ � *,,* C���#��� "����� 2�0 ��� ������ �����#�0

�22; " , , , 4 � * H 7 * 8 , * 9 , / : H , � 5

� ������.��� ������0 $��0; �:H�,7*/�H,74,6- ��; �:H�,7*/�H,74,500+���� ������< �����J��.�0�� 8�0 ����90

�//��������< �AK� � �������- �)� ���������- �)� �������-

"�LC� ����� ���� ��� �������.�������- 3��� ��1 ������ .��� �������-

��� .��� �������- L�� ��� ��#�����- ��?� ������� ������� �#��-

$�� ����� ����������- (�"?� ������� ���.�����- ��"� .���.���� �� ��

�����- 3(�� �����D������� �����- A(�� ��������� ��������- C����

������� ������- �57,� ���������� ��57,- FE�� ��������- *�A� *�

���� �����0

� ����� �������� ������ ��������� ���� ����� ��������

� ���� ���� �� ���������� �� ��� ����� ������ �

�#���� � ����������� .������� �� �� ��� ������

����� ���� �� ��� �������� �D�� ��� ���������

������������ ������������� � .������� .�������0

B������ ������������� ��� 1���� ��� � ����� ��

��� �������� � � ������ 1��� �������� ��������0

F�1�#��� ���� � ����� ���� ���1 ��#��� ��� � ����0

$�� ����� � ����������� � ������������� �..���� ��

�� � ���� �� #������ .��������� ���� �� ������� ��

��.����D�������� ���� ������ M/@7N� .������ � ���

���������� ������ "H ��� M/@:�7N� .������ � ������

���D�������� ��������� � ��'���� ���.��� M5�4@

6N0 ��#���������� ����� ��� � �� ���.������ �����#� ���

.���������� � ��� ��� ����� �..���� �� �� ��������

������ �� ��� ��������������� M4�H@/4N0

����������.� � ������� ������ �� ����� #��� �������

������0 $1� ���� ��� �������� ���� ���; 5�M87����� ���

�������9�����:��������������.������/�/�� ����N�

� ������� 8�AK9� � 1�������*������/��������� �����

����� ��������� 8�)9� 1���� ��� ������� ��� ������

� ������#� �� ������#� ����� � ��� .�������0 F�1�#���

�AK � �) ��#� ������� ��������� ����� � ����� 1����

��#� ��� ��.���� ���� ����� ������� ��� M/<N0 A�������

����� ����������� 1�� ���1 M*�:�/<�/6N0 $���� ����

.��� ��#� ��� ��� �� �������� � ��� ����� .�����

��� ����� � >���� #����� ������� �� ��� ������.�����

����� �� �� � ������ � ��� �����.�������� ����

� ���� ������ � 6�� ������ ������ ��� �������#� ����

� ������� ������0

$�=�� ��� ������ ��� ��������� �#���.��� � 6%

����� � ��#��� ��� � ���� � �AK � �)� ��� ������

����������������� ���#���#� �3 45677 *������7�8/�

�������7������*����������9�/�:�5������������ �������

8�)9� ����� ��.����� � .������� ��������#�0

(������� � ��� ������� ���� ��� ������ �� .�������

� ��� .������ � ��(�F � �������; ��(�� ����

��������� ��� �������� ������� M/HN- ��� ������

��� ���� � ��� >��� ���. �� �� ���� ���� ��� ���

������.��� ������ ���#���#�� � ���.�� 1��� =�1

�.���>���� ������ (��0 A����������� ��� ������ ��� ��

������ ����� 1��� � ������� � �������� ���� ���.��

�������� 1������� ���.���� ��� ���� ������ �����

� ��� ���� .���� ����. � ��������� M*,N0 �) 1��

���� ���1 �� ����� ����������� ������ ��� ������

�.��� ���� ��� ������ M*/N0 �� �������� $����=�

� ��% M/HN � �� ������ ��� ������� ���� ��� ������

� ��� .������ � ������ ��� ��#�� ���������� �� ��������

������� � 6% ����� ��� ������� 1���� ��� ������

�.��� �AK ��� ������ 1�� �����#�0

$�� ����������� � ���� ������ ����#� ���.�� ������

��#���� ������ � 6% ����� ��� ��� ������ ��� � ���

��������D��������� ���� M**�*:N0 �) .��#� �� �� �

.���� ������ �� ��� �������� � ������� ������ ������

$�H6 � $�/,*0 �� ����#��� 1�� �����#� 1��� ��� �����

.��� ����������� ������ ������� ����� $�/,, � �.��

�����0 �� ����>��� ������� � ��� ����� � ����

������ ���� �� ������ � ��� .������ � ������#��

��������� ������0 $�� ����������.�����>���� �����

$�H6 1�� ���� ���� ������#� �� ��� =����� ����� �

�) ��� $�/,*� � ��.����.��>���� �����0 ���� ��������

������ ��� �������� � �������� � ���� ����������� ���

��� ��������� �� ������������� .����� � ����� �����

����� �������� ��� ����� � ��� �������� ������� ��� ��

��� ����������0 O�������� ��� ������� � ����������

���� �� ����� ����� ���.��� �� ����� ����������� �� �

=�� .��� � ��� ������� � ����#���� � ����������������

����0 2� ��� ��� ����� ���� ��� ��1�� ��.����� �

�������� ����� �� .�� ��� ����������� .����� ������

�� � ������ ���= �� ��� �������� � ���� � ����� �����0

F�1�#��� ��#���� ����������������� ��� �������� �

�������� ����� � ���������� � ������ �� ����

��� .�������� � ��� �� ��� ��1�� ������������ ��.��

���� � �������� ����� ��� �� �� ���.���� M*5N0

2 ����� � ��� .����� =�1����� ������ ������ � ���

�������� .������� � ������� �..��� �� �� � ��.�����

����0 ? ��� ����� � � ������ �������� � ��� ��� �

����� � �)� ���� ����#� � �� �� ���� ���� ��

�#���.�0 3��= � � ������� �� .����������� �������

�� ���� ����������� ������ ���0 A����������� ���������

��� � � .������������� ���.�� ��!����� � ���.�����

��#� 8� ����� �� 1��� �� � ����9 ��������� � � .�������

�������� .������� M*7�*4N0 2 ���� � � ����� .�����#���

������ ��� � ���� ��� �����1 ����������� ����� �����

���� ��!���� � ���� � ���� ����0 �� ������� ��.����

M*<N� ��� ����� ����� �� ������� ���������� �� � �����

��#� � ��������.�� ��� ���� � ����.�� �� ����������

�����������D������� ���������� ���� �� � ����� � � ����

������ � �������� .��������������0

2 ���� ��������� ������� 1�� ������� �� ��� ��������

���� � � ���� ���������� ������ ��� ������� �������;

� 2����� � ����������� �#��� 8��� ��#����� �

������� ������� �#��9� ���������� � .��� ������� �

��� ����� ����9������� ������� (< ����� M*6N� 1���

� 1������ ������ � �57,-

� (�� ����� 8����� � ����� ���� ����=�� ��=����

������ �����9 �� ��� ����� ���� ��� �������.������� 8"�LC

�� ����� �����9 � ���� ��� ���=������ ������ � �����0

3�#�� �������� ��� ��.��� �#��� �� �� � ��������

� .�������� ��������� � ���������� �����0 ���������

� .������� ���������� �������� ��� ����� ��.����� ��

� �� ��������� � ����� ����� � ������� ���

.������� �� ������ � ����� �0�0 �������� �� ������

���0 2 ���� ������� ��� .������� ����������� .������� �

������� �� "�LC 1�� �#������ � ���� ��� ���=������

������ � �����0

$� ��������� ��� ��� ������ � ��� ����� �� �����

�������� ������ 1� ���� .�� ���� �) �������� � �����

� ���� ����� ���=������ � ������� BC�? ������

1���� ��� �� 6% ����� �������� M*H�:,N� �� ������ (��

����� �� "�LC0

/4/6 �% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45(

� ��������� �� ����� �

5%�% !9������

������� �� �������.�������� ����� ������ .��� �

��1 ������ .��� �������� � ������ ���������� ������

���� 1��� ������ ��� "����0 �������� 8���������9

1�� .������� ��� ���%�������� �����0 ������� 1��

��������� �� �� � ��� ������� 8(�0 ����� ��� �

����!���!��90

5%5% @��� ������

"���� (< ���������������;

L����.� �� ��*�5, ��.7�/* ��#/�H*

� ��*�//H ��.7�*< ��#/�H*

������.�; ��.�� ����0".������� ��!������;

L�� ��#����� 8�� )9 ,05@,06 � /,�7 ���#�#�� �����

������� 8���+,59 ,0:@,06 � /,�4 ���#�#�� �����

$�� �.��� ����� (< � �% ������� M*6N 1�� ��� ��

������� ��� ��#����� ��!������ �� ��� ����+,5 �����

8��9 � ������ � ������� ��� ��#����� 8L�9 �� ���

�� ) ����� 1��� �� 1������ ������� ����#����0 �������

������� �#�� 8��?9 1�� #������� ������ �� .�= � ��

�1� ������� �������� 1���� ��� �� �� ��� ������� �

���������� ����� � ��� �����.� �� 5+��D�� 5+�� 8��.

��9 � �� 5+��,D�� 5+��, 8.�=90 ��� ���1����� .�=

� .�=�1���� ������� ��� ��� ���� ������� ���#��

��� .��� �������� ������� ��� ��#������ �������

� ���.����0 ��� ��� �#��� ��=� 1��� �(C * ����� ���

�>� �� ����� ���������� 8$�90

�� � ��������#� ������ �� ��� ���������� ������ �����

����� 1��� ���#���� ���� ��� ����������� .���� �

���1�� � *,P ������� �� ������� ����#���� � �����

������ ��57, ���.��� M:/�:*N0

���� 1��� � 1������ ������� ��������� ����#�����

��� ����� 8/,6 �����D�39 1��� �������� � .���.����

�� �� ,0/ �� .F <0,� � ��� .������ � � ���� 8�� �����

>#�9 ����������� � ������ ���.���� � =�.� � �

��������� ���=�� 8//, �.�9 �� :<� �� * ��0 $�� ����

���.������� 1�� ����� ���#� ��� ����� .������������

������� � ��� ����� �� ���.������ ������ ���� �#����

���� ��� �������� �� �#�� ���#�#�� ����� �����=��0 ��

�������� �� )������� � ��0 M*6N � ����� � �����

M::N� �� ��� ��������� �� �� �������� ���� ��� ����� ���

��!������ �� ��� �� .F <0,� �� ����� �������� ��.���

���� � ����� ����0

� ��� ��������� ��� ���#���� ����� 1��� .���� � �

���� ���.���� ����� 8*P �������9� �� ������� ���#��

#�� ����� � ����� ����������� � � �������#� ������

���� �� ����� ��� ��#����� � ����� ��#�����

��!������� ���.����#���0

� ����� �!����� ����� ��������� ������� 1�� ��� ��

��������� �.���>� �������� ����#��� 8������ �� ��������

�� .�� ��������� � ���� �� ���� �� ��� ������ .�.����

��� � /,6 �����90 (�"? 84*07 �3D�39 1�� ��� �� �

�����#� ������- *����� ����� 87 ��D�39 � �����

���� 8/,, ��D�39 1��� ��� �� .�����#� ������� 1��

�57, 1�� ���.����#��� ���� �� ��0

A�� ��� ��� ������ ��� ��� 1��� ������ ���� ���

���>� *� �� ���� M:5N � 1���� � ���.��� �� �������

.�����#� � ��� �#����� ���.��� �� �� ����� �1� ��������#�

��� ��#��� 1�� ���� ��� �1��� ��� �.������� ��!���

���� � 1��� ���'���� �� ����� ����� ������� � #������

�� ���.���� ��������� 8"�"" /, ����������� .��=���90

5%�% ���� ��� �� ����� 9�����

5%�%�% 2��9 �������� ��A�����

A���� 1���� ���� � ����D� ���� �� G����� ���� 1��

����� ���� ������� �� /, �� � � ������� �������

�� ���=����� �������� 8/77 �� �F5��� 7 �� QF�?:�

,0,7 �� ��*C($�� .F <059 �� :<�� 1���� 1��� ��" ������.�� 8�/,4 ����D�39 � ��"0 ����� �������

����� � �..��.����� #������ � ������� 8>#� ����; ,� /�

*� 5� 6 ��D�39 1��� �� �� � C..��� ����0 �����

���� �������� 87, � /,, ��D�39 1�� .�� ���� ��

.�����#� ������0

��� ����� 1��� ���� ������ � .������� 1��� ��������

87, ��D�39 � >#� ���� � ������� 8,� /� *� 5� 6 ��D�39�� �#������ ������������ �������������� .�����0

$�������� 1��� ������ ��� �� / �� �� :<� � �

���!��� 1�� ��� �� "�LC0 $�� ����� 1�� .�� ����

��������� ������� �� "��� � ��0 M:7N 8���� �����; �#���

����� �1��� ����; *, ��- �������.������� ����;

*, ��� .F /:90

2��������� �� ��� ��� ���������� ��� (�� 1��

����� 1��� /,, �3 ������� ������ 8/, ��D�390 $�����.��� 1��� ������ ��� � �������� ��������.��

�!��..� 1��� � ��������� >���� �� 7/7@74, � � �

������� >���� 3� 76, �0 ��� ������ ������ ����� � ���

.�����#� � �����#� �������� ��#� ��� ��.�����

��� �� ��� ��������.�� ������� � ����� 1������

=�1���� � ��� ���0

5%�%5% !������ B03C ����

BC�? ������ � ������� ����� ���#� ��� =���

>��������� � � ���� RR���� ��=���� 8���� ��=� 2����

���� ��� � 3���� "�S� ������ ������9� 1��� ������� � �

�����>� �������� �� :<� 1��� 7P �?* � ���2�/45,

��..������ 1��� /,P 8#D#9 ����� ��#�� ����� .��#����

�����#��� �� 74� �� :, �� 8A�"� ��������� ���.����

������9� .������� *,, OD�3� ����.������ *07 ��D�3�

�������� 55 ��D�3� ��F�?: * �D3� 1�8*���������

���9�.�.�������1��*�������>��� ��� *0:6 �D30

(�"?������#��) 8�� (�"?9 1�� �� �� ��������0

$������� 1�� ������ ���� � ���� .��>�� �����

8/� *� 5� *,� 5, ��90

�% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45( /4/H

� ��� ��������� ���.��� ,0*P � C($� ,0,*P �����

��� 1�� �� �� �������� �� ��.����� ��� �����0 $���� 1���

��� ����� ��� 8/,�,,, �.�� * ��9� 1���� � ��"�

����� ���� �����.�� � 3�� � .���� � ��� >���

������� ����� � ���� 8/,5@/,7 ����� .�� ����90 "����!���

���.� 1��� .�� ���� �� � ���=������ "�LC0

5%�%�% �1� ����� ��������

2 ��� ������ � � ��������� ������� ��� �#������� �

�������� � ��� 1�� >��� ������ �� #����� .����.��� �

(�� �����0 � ����� � /,, ������ ������� �����

.�� ���.�� 1��� #������� ����� ������� �� ���� �������0

2� ���� ���� ��� ��!���� � ��� ������ ����� 1���

����� ������ ����� 1��� ����� ��� ������ � ����� 1���

��� ����� ��� ������ ����������� ����� �� ������

8�0�0 � ��������9� ����� ��������� ����� ���������

��� ��������0 $��� ��� ����� ����� �� ���� ���.��

�� ���� ��� /,, 8���.������ ������ �����; /,,

������ /9 �� 5,, 8��������� �����; /,, ������ 590

A����������� ����� ����� .�������� 1�� ����������

��.����� �� ����� �����0 ����� 1��� ���.����

(�� �������� 1��� �>� �� RR����� �����0�� G��

.������ ����� ����� ��� �� ��� � ����������� ��������

� ��� ���0

� ������� 8��������� ����9 � ��� �������� ����� �

������� � ��� ����� ��� 8������� .��.��������� ��

��� ������� � ��� �������� >��9 1�� ���� .�� ���� �

�#��� ��#� ����� ����� � ��� �����D������� �����

83(�9 1�� ���������0 ������� ��� .������ �� ��!����

����������� � ����� ���� (�� ����� � ���� (��

����� �����0

� "�"" /, ����������� .��=��� 1�� ��� 8L3� ����90

(� ������ � ��� ����� � (�� ����� ���1�� ���

������ � ��� ��������� 1��� ����� �� ����>����

���� ��?B� ������� � #������ 1��� (������ �

�����.�� ���.����� ���� 8�� ����� ���������9 � ���

��� 1��� ���.��� ���� ��� ��.��������� Q�����

����#@"����# ����0

5%�%�% !�� ���/����� ���

$�� #�������� � ��� � ����� ����� 1�� ������� ��

��� � � ���� �������� ���� ��� ��������� ��������

8A(�9D������� ������ 8C���9 ����� M:4N0 � ������

.��.��� ������� �������� � :, �3 A(� � ������

87 ��D�39� *,, �3 C��� � ��" 8*,, ��D�39� �

506 �3 ��"1�� ���0 5, �3 � ���� ���.���� 8�!��#������ ����� 5�6� /,7 ������ �0�0 ��� .����� � �������

�������� ���.���� � ��� ��� ����� ����� .�������9

1�� ���� 1��� /, �3 � ��� ������ �������� �������

�� :<� �� 7 �� � � C..��� ����� �1��� 1���� � ��"8/ �39� � ����� ��� 8<6,, �� / ��90 $�� ����� 1���

�.��� � � ��������.� ����� ��#��� 1��� � ��#�����.� �

�����#� ��� � �������� ��������.� 8A(�DC��� ����

>����90 B����� ����� �..��� ����� ��������� 1������

����������� ����� ������ �� �����; *,,@/,,, �����

1��� ����� .�� ��� .���0

BC�? ����� 1��� ���� � *5 1��� .����� �� *5 ��� �

������� 1��� *7 �� ������� 8����� � (�"?� >��

(�"? ���������� ,0*7P90 O������ BC�? ����� �

����� ��.��� �� ,0*7P (�"? 1��� ����� �� �������0

����� 1��� ��� ������ �� /� *� :� *5� � 56 �� ���

���������� 1���� � ������� 1��� � ,0*P ������� �

$��.� ���� 8"����9 � ���2 ����� 1��� /,P A�" ��

/7 �� �� :<�0 $�� �� 1�� ���� � � ��� ��� ������������ �� ��� 1����� #����� � ���#����� ����� 81��� ����

�����9 1��� ���������� ����� ��� .���� ������� �����

��������.�0

� �������

�%�% @���

������� �������� � ����� 1�� ������ � ����� ���� 1���

� 1������ �57, ������� �0�0 ����������� 8���9 �

��������� 8����9 .����� ���.����#���0 $�� ��� 8A��0 /9

������ ������������ ����������. 1��� ������� ���� �

RR������ ����� 1������ � ����� ��� ����� � �57, 1��

���1 � RR����� �����0

L���������� ����� 1��� .�� ���� � � ���� ��.����

����� ������� � 1���� ���� RR������ � RR����� �����

1��� ������ 1��� �������� ��� ����������� �� ������

��#����� � ����� ������ 8$���� /90 $�� (< �����

� �� ���1 �� ����>��� ����� � ��#����� �

��#����� ��!������ ��������� � ���������� ��57,

.������D������0 $�� ������ � ��������� �� �>�

� "����� *� ���� � �� �..��� �� �� � ���� �� �������

��������� ���� 1��� � 1������ ���������� ��57, ����

��� 8$���� *9; ��� ���@���.��� ����������. �� ��

����>���0

�%5% 3�� ��A�����

���� #�������� 8$���� :9� ������� ���������� � ���

�) ��������� 1�� ��1��� �<,P � ��� ��� ���

A��0 /0 ������� �������� � �% ������� (< ����� ���� ��������� ���1��

.���� ����� 8��57,9 �� ����������� ���1�� .���� ����� 8��57,90 $���#����� ���#�#�� � ����� �#����� �� ���� ����� ��� ��� ������0

/4*, �% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45(

���� 8,@6 ��D�39� �� �������� �� ����� ����� ��2��������� G��=���. � L���������� $��� ���������

M:<N0

(�� ����� ������ ���1� � ���@���.��� �����

������. 8$���� :9 1�� ������� �� ����� �������0

A����������� ��� ��� ������ ���.��� ��� �������������

� ���� 1��� ���.��� �� ��� , �� #����� ����� ������

����� ������ � �� 3(� 8$���� 590

� ������� ������������ 1�� �����#� 1�� �������

� �������� 1��� ��������� �������� 8A��0 *9;

�� * ��D�3 ������� ���� #�������� �� ������ ���� ���

<,P� ���#�� �� ���� ������� � �.�.�����0 2 �������

$���� /

������������ ��#������ � ������ � ��� (< ����� � ��������� � ����������� ���1�� .�����

(��� 8��D�39 "�������� ���1�� .���� 3���������� ���1�� .����

L�D/,7 ���#�#�� ����� ��D/,4 ���#�#�� ����� L�D/,7 ���#�#�� ����� ��D/,4 ���#�#�� �����

, ,06, � ,0,* ,0<H � ,0,4 /0/* � ,0,/ ,044 � ,0,:

/ ,0<4 � ,0,4 ,06: � ,0,: /0/: � ,0,/ ,04: � ,0,*

* ,0<4 � ,0,* ,067 � ,0,6 /0/6 � ,0,5 ,04: � ,0,/

7 ,0<H � ,0,: ,0<: � ,0,6 /0*/ � ,0,: ,076 � ,0,5

<07 ,0<H � ,0,7 ,0<< � ,0,6 /0/< � ,0,: ,047 � ,0,6

/, ,0<< � ,0,5 ,0<< � ,0,5 /0*7 � ,0/7 ,04< � ,0,5

FE� 8/,, ��D�39 405: � ,075 :07: � ,05* @ @

*�A 87 ��D�39 ,06< � ,0,< ,0</ � ,0,5 *<06/ � 50*7 :60/* � 70<6

L�; ��� ��#����� �� ��� �� ) �����- ��; ��#����� ��!������ �� ��� ����+,5 �����0 ������#� �������- FE�; ��������� *�A; *����� �����0 $��

���� � ����� �#������ � ����� ��.��� ��.������� ��� ���10

$���� *

2����� � ��? � $� ������� � ��� (< ����� �� �������� ���� � �������� 1������ 8���������9 � 1��� 8�����������9 ������ � �57,

L��1�� .���� (��� 8��D�39 $���� ������� ����� .�����.�� ��?� 8�/,�59 $�� 8�/,�59�� ��G � �G � �G

"�������� , <75* / * , :0H6

/ 4/47 , ,

* 7467 / * * / , /,077

7 7/<6 * * * , //07H

<07 57:, / * / * 404* /:0*7

/, *764 , ,

3���������� , 47H5 / / / , 5077

/ 4475 : : / / / H0,* /:07:

* 44:: / * * / 507* H0,7

7 4754 , ,

<07 4::, * : : / , /50**

/, 45H6 * / * / 504* H0*:

� $�� �����#������ ��� ��G� �� �G� �� � �G �� �� �� ���.�=� ���.�=�1����� ��� ���1����� .�=� � .�=�1���� �������� ���.����#���0� ��?; ������� ������� �#�� ��.������ �� �� 8�1���.��9 � ��G �������0� $�; ����� ������� ������� ������ ��� ��G� �� �G� �� � �G �������0

$���� :

������������ ������������ � (�� ����� � ��� ���=������

���� ���#�#�� 8P9 (�� ����� ����� ��!���� 8P9

����� / ����� * ����� : ����� 5

(��� 8��D�39, H4047 � ,05< 6,0:: � /07: /40:: � /07: :0:: � /07: ,

/ H:0<7 � ,0HH 7/0,, � *047 */04< � :0,4 /,04< � /07: /404< � /07:

* 6H0,6 � /0:4 */04< � *07* 5:0,, � :054 /50,, � /0<: */0:: � *0:/

5 6*0H: � 70,: <0:: � /07: 5*0:: � :0<H /70:: � *0:/ :70,, � /0,,

6 <406< � 50<4 *0,, � /0,, /60:: � *0,6 /H0:: � *0,6 4,0:: � *06H

�������� 8��D�397, H70:6 � ,0HH ::04< � *0,6 *70:: � *0:/ /*0:: � *0,6 *604< � /07:

/,, H:0/7 � *05: 504< � *07* :504< � :0,4 H0,, � :0,, 7/04< � ,076

(�� ����� ������� �� �>� � "����� *0 (��� ������ � ����� ��� ����� ������0

�% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45( /4*/

�������� � �������� 1��� ����������� �������� �

T<,P ������#� #�������� 1��� ������� �� �� ��� ���������

� 1���� �� ������ �#������- ��1�#��� �� �#������� �

��� � ���� � ������������ � (�� ��������� ��� >���

���������� ������� ���� ����� 1�� ������0

(���@���.��� ���.�� � ���� ����������� .���������

8���� ����� H7� � HH�� .��������9 � ��!����

���������� � (�� ����� 83(�9 1��� ����� 8A��0 :9

�� ���� ��.�������� ������� 81��� �� 1������ �����

����90 � ����>��� ����� ���������� 1�� ���1 8 �� ���

3(� .���������; 3*�,�6590 A����������� �������� 1���� ������� (�� ����� �� �������� ����� � �����

������ � ��� � ������� � �������� ������ �#���; ���

�#����� � ��� 1�� ������ ��� ��� ��� 8����������� #�����9

$���� 5

L������� � ���� ����� �� ������� � ��� ���=������

(����� ����� (����� ����� 3(�

(��� 8��D�39, /*: � : /H0< � /07 /0/7 � ,0,5

/ /H: � 7��� 5H0, � *04��� /0<< � ,0,4���

* *:7 � :��� <60: � *07��� *0H: � ,0/4���

5 *<6 � :��� H*0< � /07��� :0H: � ,0*6���

6 ::6 � 7��� H60, � /0,��� 60,: � ,0*6���

�������� 8��D�397, *:4 � 4 440: � *0/ *075 � ,0/5

/,, :,< � 4 H70: � *07 <0:H � ,0*7

(����� ������ ����� ����� � ��� 3(� �� ������� � "�����

*0 ���� "( � ��� ������ � ����� � ����� ������ ��� ��.����0��� � � ,�,,/ 8Q��������#@"����# ����90

A��0 *0 ������� �������� � ��� ���=������� 1��� 8�9 �� 1������ 8�9 7, ��D�3 ��������0 $�� �#����� ���#�#�� � ����� �#����� �� ���� �����

��� ��� ��.����0

A��0 :0 (���@���.��� ����������. � �������� � ��� � ��� ���=������ � ��� �������� 1��� � ���� ���� � ������� � ��� ������ 8�9 �� .������ 8�9 � �������� 87, ��D�39� � ����� ��.��� ��.�������0 �#����� ���� ����� H7 � HH�� .�������� #����� 8����� ��.��� ��.�������9 � ���

����� .�������� 3(� 8�����D������� �����9 ��� ���10 ��������� ���� ��� ���10

/4** �% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45(

� ��#���� � ���� �� ���� ��������� 8�0�0 ��� ��� �

� ��� ���� �� 7, ��D�3 �������� � � ���� ����

� �������90

�%�% .��� ��A�����

$� ��.� ��� ��� ������ � ��� ����� �� �����

�������� ������ 1� ���� .�� ���� �) �������� �

����� � ���� ����� ���=������0

$�� >��� ������ �� ��� ����� ����� ���� ��#����

� �������� ����� � ��� � ����� ����� 8A��0 59 � �

���@���.��� (�� ����� ������ 1�� ��0 �����

��� �� ������� �����.����� �� *7 �� 1���� ������.��

�� ����� 5 ��D�30 ?�� ��� ������ ���� 5 ��D�3 1�� ���

>��� ����>����� ����#� ��� 8Q��������#@"����# �����

� � ,�,,/90 $�� ��1 .������ 85P9 � ������� ����� 8��

����� �����9 �� ��� ������� ���� �������� � #��� ��1

������ � �.�.�����D������� �#��� ���� ��� ��������

���� �� ����!������ ��� ������ (�� �������� ���

�� ������� �� � �)����� �������� �����0 ���� #���

������� ������� ���������� � ��� ��������� �� ��1���

�<,P � ��� ��� ���� ��� 8,@6 ��D�39 � ���.������1��� ��� ���� #��������0

�%�% B03C ����

G� ������� �)����� (�� ����� �� � ����

����� � �������� �� �#������ ��� ����������. ���� (��

����� ������D����#��� � ���� � ��������0 $��

����� 1��� ������ 1��� �) �� 5 ��D�3 �� /� *� 5� *,�

� 5, �� �� �#������� ��������� ����� 8/� *� 5 ��9 �

��� 8*, � 5, ��9 ��.����� ����0 O������ 8������9 �

(�"?������� ���.��� 8�) 1�� ���������� 1�� ���

���#� � (�"?9 ��� �������0 $�� ��� ��� ��.���� ��

��!���� ���������� � ����� �����D������� �����

8A��0 790 $�� ���.�� ���1� � ������� � 3(� ���

#����� �������� 1��� � ��.������� �� ��� ����� 8�0�0 ������

(�� �����9 � ��!���� ������� � �)������� ���.���0

$���� ���� ��� ��� �� ����#� � (�� � BC�? �����

8Q��������#@"����# ����� � � ,�,,/90$�� � ���� ���� �� ������ ������� �� ��!����

���������� .��������� ����� ��� ���� � �.�������

1��� ������� �����������0 $���� ���� ���� �

.��������� ��� ������� 8$���� 790 ��� ��� .���������

������� �� ��� �����.���� � ��� � ���0

$1� ����>����� � ���� ����.� � ����� 8(�����

��� � ,�,,/9 ��� �#���; ��� RR����� ������ ����. 8/� *� 5 ��9

A��0 50 A��!���� ���������� � (�� ����� � ����� ���=������ � ��� �������� 1��� ������� 8��� � �� ��.������90 3(� �����D������� ����� ��

� �� � "����� * 8�O; ��������� ����90 ���� "( ��� ��.����0 (�� ����� ������� ��� ��.���� ���� �� ������� � .�����#� ������� 8��������9

��������0 89 � � ,�,,/ 8Q��������#@"����# ����90

�% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45( /4*:

���1� � 1��� (�� ����� ��� ��� RR��� ������ ����.

8*,� 5, ��9 ��������� � ����#��� .������0 $1� .�������

1��� ���� �� ��������;

� � 1�� � �����#� .������ � (�� ��.����

� � ���� .�������� ���� ���� 8�.�.�����9 �D�� RR���

����� ���� 8�������90

? ��� ����� ��� ��� ���#�#�� ���� � ����� ������ �� /�

*� :� *5� � 56 �� 1��� *7 ��������� ��� �� ���1 ��

A��0 70 A��!���� ���������� � (�� ����� � BC�? ����� � ��� �������� 1��� ������� ���� � ���� ����0 3(� �����D������� ����� �� � �� �

"����� *0 ���� "( ��� ��.����0

/4*5 �% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45(

� ����� 1��� ���.��� �� ������ 8(�"?9 ����� 8��� ��

��.����90

� ����������

$�� ����������.� � ������� ������ �� ����� � �.�

>�� � ������ � �1 ���� 1���� ���1 �������� �

�#���� ��� � ����0 �������� ��1��� ��� �#���.��� �

�#�� �����.������ �� �� ������ ��� ������ ����>���

��� � #������� �� �������� � ������ ���� �������

�� ������� ��� ����0

? ��� ����� � � ������ �������� � ��� ��� �

����� � ��� ������������ ���#���#� �������� ����

����#� � �� �� ���� ����� �� �#���.�0 �������� ���

��� � ����� � ���� ���.�� �� �� ���������� ������ ��

�� �������� ������ ���� ��� ������������� � ��� �� ��

��=� �� ��� ���� ����.0 �� �� ����� ����������������

����� ��� �����.����� � ��� � �) �..���� ��=� 1��� ���

�������� �� �������� ������� � ��� ���� ����.; ���

����� ������� ������� � ��� ���.�� �� ��� ��#��

���������� 1�� ��>��� M*/N0 ? ��� ����� ��� � �

.��#���� ��.��� M/HN ��� �) ���� ��� ������ 1�� ��

������ � ��� .������ � ��#�� ��������� ������0

A����������� � ����>��� ������� � ��� ����� �

���� ������ 1�� ������ � �������� ������ �

��� .������ � ��� "H M**�*:N0

?�� >��� � �% ������� (< ����� � �� ���1 �

����>��� ������� � ������� �D�� �����������

�#�� ��!������ � ��� �������� 1��� �������� ���� 1���

� 1������ ������� ����#���� �� �57,0 ? ��� �����

��� � ������������ 1�� �#��� � �������� � ��� ������

� �57, ����#���0 2 ���� ����� ��� ���������� ���.���

�..���� �� ����� � ��� ���0 $�� ������ � �������������

��� � ������������ �������� �1� ��.�������;

� ������� �� ����� �� ������� 1��� (�� � ��� ����� ��

��� �� ��#�� � �������� �������-

� ��� �������� 1���� .����� � ��� ������ .������� ��� ����

�������� ��� �.��=�0

$�� � ���� � ������� � �������� M**�*:N �� �

��� 1��� ��� ���� ��.�������0 F�1�#��� ����� ��������

������ 1��� ���1 �� �� �� ����#� � (�� � ��=�������

������� M//�/5@/4N0 A����������� �� �� =�1 ���� ���

������#��� � �% ������� �� �� ������� �� ���� �������

�� ���� ��� ���� ���.���� �� ����.�� ��F�� �

����������� 1���� ��� ���� �������� ��� ��� �������

���.��� M:6N0 G� ������ � ���� �������� �����

1��� ������� �� ������ (�� ����� �� ��� �����

�����0

����� ��� �1� ����� 8��� � �����9 1��� �������

�� ������ �.�������.���>� ������#���0 ������� 1�� ���� ��

���� (�� ����� � ���� �������� ��.�� �������� ���

���=������ ���1� � ������ ������#���0 BC�? ����� 1��

������� �� � ���� �� �#������ ��� � ���� � ����������. ��

�������� ����; RR����� ������ ����. 8/� *� 5 ��9 ���1� �

1��� (�� ����� ��� ��� RR��� ������ ����. 8*,� 5, ��9

��������� � ����#��� .������0

� ������� ������������ 1�� �����#� 1�� �������

� �������� 1��� ��#� ��������; �� * ��D�3 �������

���� #�������� �� ������ ���� ��� <,P ���#�� �� ����

������� � �.�.�����0 2 ������� �������� � ��������

1��� ����������� �������� � T<,P ������#� #��������

1��� ������� �� �� ��� ��������� � 1���� �� �#���

����- ��1�#��� �� ������ ��� � ���� � ������������

� (�� ��������� ��� >��� ���������� ������� ����

����� 1�� ������0 ������� �� ��� ��� �� 1��� ���

���������� ��1 ������������ � ����� (�� ��������

� ��� ����� ����� M:H@5/N0 (�� �� ��� ����� ��

����� ��.� (�� ���������� 1���� ����� ��

$���� 7

BC�? ����� ��.��� �� ������� 85 ��D�39 �� � ���� ���� � ��������

$��� 8��9 $������� ��� � "( ���� H7�� .�������� HH�� .��������

/ ������ /0*, � ,0** /0/< /077 *0**

(�"? /0/4 � ,0/5 /0/7 /057 /047

���������� *0,/ � /0,5 /07H 50:/ 5066

* (�"? /0** � ,0*< /0/< /0H: *0**

���������� /0H/ � /0/H /054 707/ 40,,

5 (�"? /0/6 � ,0*5 /0/5 /0<6 *0*7

���������� /0H, � /0/* /05, 507< 70</

*, ������ /0/* � ,0/7 /0,5 /054 /07,

(�"? /0/5 � ,0// /0/7 /0:, /0:/

��������� /07: � ,0<: /0*7 :0<: 5055

5, ������ /0/7 � ,0/< /0,< /077 /0</

(�"? /0/< � ,0/H /0/5 /07< *0,,

�������� /0:H � ,0</ /0*, *046 707<

(� ���� (�� ����� .��������� 8���� "(� ����� � .���������9 � ����� 3(� #����� 8��������� ����9 ��� ��.����0� � � ,�,70�� � � ,�,/0��� � � ,�,,/ 8Q��������#@"����# ����90

�% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45( /4*7

��.���� �� ������� (�� �������� � ��� �����0 ? ���

����� ��� ��� ����� ����� .������ ��� �����������

� ��#���� ����� � ����� ��� .��#��� ��� �#�����

�#�� ����� ���� ����=� ����� ���� �� ��=���� �������

��=���� �1���� �������������� ���� �� �����

8���� �.�.����� � ������� �����9 �� �� ����>� ��

����� ������ ���.������ �� ���.��� �� ����� ���������

(�� �����0 $�� ���.������ ������� ��� ��������

��� � �������� � ���� � 1�� ���� ����� 1��� ��

��������� ����� ��� ��� #������ � ��� ����0

?�� ������� ������� ��..��� ��� ���� ���� ������#�

(�� ���������� ���� �� ������������ ��� �� ���

�� ���#��� (�� �������� 8�0�0 ���� .�����#� �����9 1��

����� ����� ��� �� ������� � ����������� �#�������0

$�� .������� .������ � .������� ���� .�����#� ����� �� ��

�������#� ������������ ������ ��� ������#� (�� ����

������� �.� ���� ����0 A����������� ��� ����� ����

����� ���� .��#�� � #������� .�������� �� ����� ������

� ������� ����� ������������0

F�1�#��� � ���� ������ �� ���� ����� ��� ����#�

� ������ � �� 1�� ��.���� ���� ���������� ��

��������� ����������� ��� ���� (�� �������� �

��� ����� ����� M5*�5:N0 $���� ���� 1� ��..��� ��� ������

������ � ��� 2��������� G��=���. � L����������

$��� ��������� M:<N �� ����� ����������� � ���� ����

.��� �� �<,P #��������0

������� ������������ .�1�� �� ������� ���10 ������

��������� �� ���� ��������� �#� � ��� �1� ���� ���

������� � ������ � ��� ��������� ������������0

F�1�#��� ����� ����D����������� 1��� ��������� �

������ ��.���� � ���� ��� ��������� ��#� �� ��

����� �� ������ ����� � � ��>�� ������� �����������

��.�������0

������� ���1� � ���� ���������� ����#��� � ������� ��

�������� ��.�� 8����� � �������� �����9 � ��.����

����� ������� 81��� �� 1������ �57,� �����D��� ����

� ��.������ 1��� �� 1������ ����� ��������90 $���

�������� � .������� �������� � ��� � ����#���� ��

� ���� .������������D����������� ������� � �����0

$�� .����� ������� ������� ���� ��� � ���� �����#�

����� 1�� ������ ��� .������� ���= � �) ��������

�#� � (�� ��.��� ������� ���� �� ����0 2 ����

���.���� 1� ��� �.���>����� .�� ����� ������ ������ �

��� ��������� 1���� ��� ���� �� ��.��� (�� �����

���� �� ��� ���0 A����������� ��� >��� � �����

��� ���� �� ��� �� �� ���.��� �1 ������� ���#�

���.��� � �� ������ ��� ���=�D���>�� ����� �� ����

���0

�������� ������

$��� 1��= 1�� ��..���� �� ����� ��� A��C"��

������0 G� 1��� ��=� �� ���= (�0 L����� ���>��

8O�#������ � �����9 �� ��� C����� ��#���� � ���

�������.�0

����������

M/N �� +3� (� ��� ��� 3���� �� L����� F� ��������� �� B����� ��

(����� L0 C#������� � ��� �������� ����#��� � ����������� �

����������� � ���� ���.������� �� ��� ����� �����0 ����� ���

/HH<-:<7;/5<@770

M*N A������� ��� ������C������� +������� A������� 3�0 C#�������

� �������� ����#��� � ��� ���� � ���� � ����� .��� ������ 1���

� ������� � ���������0 ���� + �� ���� ��� /H66-*/;/,4H@<<0

M:N A������� ��� "��1��� O� A������� 3�0 ����#���� � ����6�� ������

����� ���� �� �������� ����������� .������ �� �������� ������

����� ������0 ����� ��� /H66-*,5;7<<@6:0

M5N "�.��� ?� ���� �� ����� �� +��� $+� ?������ �0 2����� �

�������� � B<H�5 �������� ����� ��� ��.���� � �������

������� �� ��� ��������� *����������������������� �"O�/,4H

� �"O�//:/0 $�� � ����� � �������� ����������0 ������� �����

����� /HH*-55;/:5/@<0

M7N L�.�� �3� B��� B� +��'� $�0 ����#���� � ��������� � ���.�����

���� ��� �� � ������ �� �������� ��#�� "H0 ����� ��� /HH4-:<,;

/H7@*,/0

M4N F����� �� ������� 3� ������ �� ��������A���� L0 � ���� .�������#� ����

� ��������� ������ ����������� � ����������� � ������

����0 (���� C�. ��� ��� /H6<-/:;7<<@6:0

M<N E��� $�� L���� �0 ���� � ��� ����� ���.��� � ��� �������

����� � ��� � �����������0 ������� ��������� /H6:-:*;:/57@H0

M6N F����� �� "����� �� ������� �� B����� A� ������ �� "�.��� C�

��������A���� L0 (���������� ���� �� ��� ��� � ��� ������.��� ��

����������� � ����������� � ����0 $������ ������� ������

/HH,-/,;*4:@</0

MHN (� ��� �� B����� �� ������ C� 3���� �� ������ +� +����� ?�

������ ��� (����� L0 C#������� � ��� �������� � ��������

����#����� � 56 ������������� � ������ �������� ���#���#�� ��

��� ���� ���� � ��� "?" ����������0 C#��� ��� ������

/HH*-/H;/4<@6/0

M/,N ��������A���� L� F����� �� ������ �� �������� L� ����� L30 $��

������.��� �� ����#��� � ����������� � ��������� � ��� ��

������������ ����������� �����0 (���� C�. ��� ��� /H67-//;

<77@H0

M//N Q��.��=��� L�����1�=� C��������=� +0 3��= � �������� ����#���

� ����������� � �/ ���#���#� � �1� ��=������� �����0 ��� +

��������� ����� /HH,-5*;5</@<0

M/*N ����� �� ���. �� Q���� �0 ����������� ����� (�� �����

����=� � �������� � ���� ���.������� � .����������������

��������� ���� ���.�������0 ����������� ������� /HH/-5/;47@H0

M/:N ����� �� ���. �� Q���� �0 (�� ����� ���������=� � ���.���

����� � ��� ����������� �����.�0 ����������� ������� /HH/-5/;

/77@40

M/5N ���� �(� �������� �� 3���� � B����� �� L������ �� ��

3����.� 20 �������� �������� � ������ .�������������� ����0 2220

����������� 8�$)90 ����� ��� /HH5-:,7;/*<@:*0

M/7N C����� L� L������� �C� "������ ��� 3���� 2� "������ �� F������

+� F�� C� ?�����=��G���� �0 L������� � ���� � �����������0

����� ��� /HH4-:<,;<7@6,0

M/4N A����� �� C���=��0 ���#��������� � � ���� ����������� ������ �

��0 20 �� ������ � (�� ���� ����=� � .���.����� ���.�������

� ��� ����������� �����.�0 ����� ��� /HH<-:H7;*/7@*/0

M/<N ������ +�� (��� � $����� CL0 $���� � ���� � � ������� �

���������� �1� ���� ��� ������ ������� ���.����������

8������� ������90 ������ C#��� "�� /H66-/;/H@::0

M/6N L���� ��0 "�������������� ������� � �.����� ���.������� � ����

� ��� ��.����� �� � ������� �� ���������0 ����� ��� /H6<-/66;

/*H@::0

M/HN $����=� �F� ��#�� �+� ����� G� ����� )� ������� ?0 ���������

���������#� ���������� � � ����������������������� ���#���#�

1��� ������#� ����� � ��.�������� 6�� ������ ����� � ������0

������� ��������� /H6H-:6;55H/@40

/4*4 �% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45(

M*,N 3�'��=� G0 1�������� ���.��� � ��� ���0 ����� ��� /HHH-55:;

/*H@:60

M*/N B���& �� �������� �� ���� �� Q������"����� �3� ����#��U�� L�

��=����� �� ��&���& +0 C������� ������� ������ � ����������������0

������� ��������� /HHH-7<;75H@7<0

M**N A������� ��� A������� 3�0 �3 45�677� � .���� ����6�� ������ �����

���� �� ���� �������� � ��� ��������D��������� �����0 ��� 2��

?�1��� ���� /H64-6/;5H@7*0

M*:N A������� ��� A������� 3�0 ����������� � �3 45677� � .���� ����

6�� ������ ����� ���0 ����� ��� /H64-/</;//@70

M*5N 3� ��� F� ���� �F0 L����� ����������0 ���� ���� 8A39; ��� �����-

/HH/0 .0 /<,@/0

M*7N ��V���� 3� Q�=���� E� ������ L� "�������� 3� "����� F� "� �� $�

$1���� (0 2�F��������� ������ � ����������� ������ � .����

�����������; �#������� ������� � ��.���0 ����� ��� /HHH-5:4;

/H7@**70

M*4N "��� �(� L��� +G0 � ��#��1 � ��� ����������� � ���=���

.��������������0 ����� ��� *,,/-566;/7/@4H0

M*<N F����� �� "���� G0 $�� ����� �����; ��� ���� � ������ �� ���

���� � ���� ���� �� � ����� .�����#� .��������������0 2; �������

��� � 2��������� ����� ����� G��=���.� O��� L�����- **@*5

+��� *,,/0

M*6N )������� AQ� Q�� �� �������� F0 � ����� �� �����������

������� � ���� ������� ������� �#��� ������� ��� ��#�����

� ��#���� �������0 ����� ��� /H<7-*6;:6/@60

M*HN �����&.�� (?� ������ F�� ������� ��0 ��������� ���������� ����

���� ��� �#���� � ������� ����� �� � ����#� ���� � 6�� ��+

���� �����0 C�� + ���� ���� /HHH-<6;H//@*50

M:,N O���� +�� 3��� �� B����� L� �������� +0 � ����� ���.���� �����#� � ����

� �������� � ����� � ��� �1 �������� ���#���#� O��H6*7

������ ��� .������� .������� 6�� ������ 8��9������ ���9 �����0

��������� ����� ��������� *,,,-55;*5H6@7,*0

M:/N ����� �� ���� �� ��� �� ������� �0 �������� � �������� �

����������� � ����9������� ������� �� ����������� ����������

��57,� � ���������� ����������0 ����� ��� /HH<-:H,;//:@*,0

M:*N ���� �� ������� �� ��� �� ����� �0 �������� �����������

��������� �� ���������� � ���������� ��57, ����� � ���.�������

.�� ����� � � ����� ������ � ����9������� �������0 �����

������ /HHH-/5;/,/@40

M::N ����� C�� ����� +�0 $�� ����� � ����������� � �������� ���� ���

���� ����� ����9������� �������0 2; B���� "� ����� +��

������0 ����������� ������� � .�������� �..�����0 ?� ��� C���;

2�3 �����- /H650 .0 /:<0

M:5N ��� Q�� ����� Q�� 3� �F� $���� �C� 3����� �"� (�=�� B�0

C#������� ����������� ������� � ��.����������� � ��������� �����

������� ������0 ����� ��� /H6/-67;//H@:*0

M:7N "��� ��� ������$� $��� ��� "������ C30 � ���.�� �����!�� ��

!��������� � ��1 ��#��� � (�� ����� � ��#���� �����0 C�. ����

��� /H66-/<7;/65@H/0

M:4N ���= ?� ".��� L0 (������� � �������=� 1��� ��� ����� ����� �

����������. �� ����������� � ������������0 C#��� ��� ������

/HHH-::;/4<@<*0

M:<N $��� ��� ������� C� ����� (� ������� �� F����� �� Q������

��� F�������� E� ��'�� C� ��� +��� "���=� EA0 "���� ���� ���D�����

�����; ������� �� � ����� � � ���� ������ ���������� ������0

C#��� ��� ������ *,,,-:7;*,4@*/0

M:6N "������� +�0 (����� ������ � .��������� �������� ���������� ��

���0 + 2 ��������� /HH*-H;7:@4*0

M:HN "��� ��0 ��������� �� ��������� � (�� ���� ����=�� (��

.����� �������=� � �.�.�����0 ����� ��� *,,,-577;///@*<0

M5,N F����� �� Q��=��� C� A��V���� �� "���� G0 2 ����� � �����

�������� � ���.�� .����.������ � ���� ������� � ��� ��=����

����� �����0 ����� ��� *,,/-5H<;/HH@*/*0

M5/N ����� "� ����)���� ��3� ����=����� L0 ���������� � �.�.����� ��

���.��� � ��� ����� �����0 ����� ��� *,,/-5H<;/4H@<70

M5*N F����� 3� G�� ���� �� A��= +� ������ �� G����= "0 $��

������� � ��� ����� ����� �� ���������� ���1�� �������� �

���������0 ���������� /HH6-/:;6H@H50

M5:N �������� �� L����� (� (����� L� "�1��=� �� (�1���� +(0 �����

����� � ����� �.�.�����0 ����� ��� *,,/-5<6;6H@H40

�% ���� � ��% � #���9����� �9���������� 4� =5��5> �4�(?�45( /4*<