Passage des antibiotiques dans le lait maternel*

M6d Mal Infect. 1994 ; 24, Sp6cial : 1088-106

Passage des antibiotiques dans le lait maternel*

G. PONS** et E. REY**

RESUME Au cours de l'allaitement, les antibiotiques sont administr6s pour traiter une infection maternelle. Le choix des antibiotiques v a s e porter sur des

mol6cules qui s'61iminent peu dans le lait et qui sont peu susceptibles d'entrainer des effets ind6sirables pour le nouveau-n6. La plupart des antibiotiques passent dans le lait. Le plus souvent, les quantit6s auxquelles l 'enfant est expos6 sont faibles et le traitement antibiotique ne constitue pas une contre-indication h l'aUaitement. Toutefois, le risque d'effets ind6sirables, parfois peut-~tre plus th6orique que pratique, fait 6viter l'allaitement au cours du traitement antibiotique ou, plus souvent, fait 61iminer du choix l'antibiotique

risque : principalement, les ph6nicol6s, les t6tracyclines, les sulfamides, la clindamycine, la lincomycine, les aminosides et certains antiseptiques urinaires.

Mots-cl~s : Antibiotiques - Allaitement - Lait maternel.

Au cours de l'allaitement, les antibiotiques sont administr6s pour traiter une infection maternelle. Le choix des antibiotiques va se porter sur des mol6cules qui s'61iminent peu dans le lait et qui sont peu susceptibles d'entrainer des effets ind6si- rables chez le nouveau-n6.

Les dangers potentiels des m6dicaments ing6r6s par le nouveau-nG par l ' interm6diaire du lait maternel, constituent une pr6occupation particu- l i6rement fr6quente avec l ' augmenta t ion du nombre de nouveau-n6s aliment6s au sein. Les antibiotiques sont fr6quemment prescrits dans les suites de couches. Le probl6me est le plus souvent de savoir si une m6re qui allaite, ou d6sire allaiter, peut prendre telle m6dication que de savoir si une m6re qui prend telle m6dication peut entreprendre ou poursuivre l 'allaitement au sein.

* Congr6s BECAR - Paris - 19 novembre 1994 - "Infections bact6riennes chez la f emme ence in te ' . ** Pharmacologie P6rinatale et P6diatrique, H6pi ta l Saint- Vincent de Paul, Universi t6 Ren6 Descartes - Paris V, 74 av. Denfer t -Rochereau, F-75674 Paris Cedex 14.

Uinqui6tude peut 6tre exag6r6e par le rapport d'effets ind6sirables mal document6s. Uexamen du probl6me doit tenir compte des b6n6fices atten- dus de l'allaitement maternel et des risques potentiels, pour l 'enfant au sein, de l ' ingest ion des quantit6s de m6dicaments 61imin6s dans le lait maternel. Nous pr6sentons une revue de la litt6ra- ture ayant pour but de d6gager les 616ments objec- tifs, base d 'une d6cision rationnelle.

PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU PASSAGE DES ANTIBIOTIQUES

DANS LE LAIT MATERNEL

PRINCIPE DE L'EXCRETION DES MEDICAMENTS DANS LE LAIT MATERNEL

Plusieurs facteurs influencent l'excr~tion des m6di- caments dans le lait maternel et indirectement la dose a laquelle l 'enfant au sein va ~tre expos6 : la pharmacocin6tique maternelle des m6dicaments pendan t la p6riode d 'al lai tement , la quantit6 produite et les caract6ristiques du lait maternel, le passage des m6dicaments dans le lait et la

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pharmacocin6tique des m6dicaments chez l'enfant au sein.

Pharmacocin6tique des mddicaments pendant la p4riode de l'allaitement La dose de m6dicament administr6e a la m6re ainsi que la pharmacocin6tique de ces m6dica- ments chez la m6re allaitante d6terminent la quan- tit6 de m6dicament qui va passer dans le lair. La grossesse entraine des modifications physiologiques qui peuvent avoir des cons6quences sur la pharmacocin6tique des m6dicaments en fin de grossesse. Uaugmentation de 40 a 50 % du volume plasmat ique (1), entraine une d iminut ion des concentrations plasmatiques des m6dicaments (2). La diminution des prot6ines plasmatiques [diminution de 27 % de l 'albumine (3) et diminution de 17 % des globulines (4)] entraine une augmentation du volume de distribution des m6dicaments tr6s li6s aux prot6ines plasmatiques (5) et de la fraction libre des m6dicaments (6). Une augmentation de 50 % de la filtration glom6rulaire (7) entraine une augmentation de la clairance r6nale des m6dicaments (8). Ces modifications physiologiques importantes disparaissent apr~s l'accouchement : la cin6tique, consid6rablement modifi6e pendant la grossesse, retourne a l'6tat ant6rieur dans le mois qui suit l 'accouchement (9, 10, 11). I1 est possible que la pharmacocin6tique des m6di- caments chez la m6re subisse des modifications importantes dans le post-partum imm6diat en raison de l'agression du travail, de l 'accouchement et de ce qui reste des modifications au cours de la grossesse (12, 13). Les modifications pharmacoci- n6tiques au cours de l 'allaitement sont tr6s peu document6es.

Production et composition du lait maternel Structure et physiologie de la glande mammaire • Modifications morphologiques La croissance de la glande mammaire est un processus progressif qui commence a la pubert6 et est max imum au cours de la grossesse. La glande mammai re est compos6e de glandes acineuses entour6es de cellules myo6pith61iales et reli6es aux canaux excr6teurs (14). Le lait est 61imin6 darts les canaux galactophores qui se terminent au niveau du mammelon.

• Rdgulation hormonale La croissance des canaux galactophores d6pend de l 'hypophyse et est d6clench6e en r6ponse aux

hormones lut6ales et placentaires. Les oestrog6nes stimulent la croissance des canaux et la progest6- rone celle des lobules acineux (15). Ces deux hormones inhibent la s6cr6tion du lait pendant la grossesse. Cependant , imm6dia tement apr6s la naissance, la chute de ces hormones s6cr6t6es par le placenta permet l'action de la prolactine prove- nant de l 'hypophyse maternelle. L'hypothalamus joue un r61e essentiel dans le contr61e de la s6cr6- tion de prolactine : il inhibe essentiellement la production de prolactine. La dopamine est consid6r6e comme le facteur pr6dominant inhibiteur de la s6cr6tion de prolactine au niveau de l 'hypothalamus. Beaucoup de compos6s, parmi lesquels des agonistes dopaminergiques, la TRH, les peptides opioides et les prostaglandines, stimulent la lib6- ration de prolacfine (16); la succion du mammelon st imule aussi la lib6ration de prolactine. La consommat ion de tabac d iminue la s6cr6tion basale de prolactine mais elle n 'a pas d'influence sur les pics de prolactine induits par la succion du mammelon (17). La s6cr6tion du lait est influenc6e par d'autres hormones : l 'insuline, l 'hormone de croissance, les corticost6roides, les hormones thy- roides et parathyroides. Le lait est s6cr6t6 de mani6re continue mais l 'ocytocine est n6cessaire pour l'6jection du lait (18). Des doses mod6r6es fortes d'alcool 6thylique peuvent inhiber l'ocytocine et secondairement, l'6jection du lait (19). La consommation de tabac n'influence pas la s6cr6- tion d'ocytocine (17).

Quantitd et composition du lait maternel

• De'bit sanguin et production du lait La lactation s'accompagne d 'une augmentation du d6bit sanguin mammaire, du d6bit sanguin gas- trointestinal et du d6bit cardiaque. I1 existe une relation lin6aire entre le d6bit sanguin mammaire et la product ion de lait; le d6bit sanguin mammaire est environ 400 a 500 fois plus important que le volume de lait produit (20). Quelques bat- tements cardiaques avant que la m6re ne pr6sente le r6flexe d'6jection du lait, le d6bit sanguin diminue rap idement de 40 a 50 % puis revient aux valeurs ant6rieures en une a deux minutes (21).

Quatre processus simultan6s sont impliqu6s dans la production et la s6cr6tion des composants du lait par les cellules acineuses, les rendant uniques parmi les diff6rentes s6cr6tions : exocytose du lactose et des prot6ines du lait, s6cr6tion en

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gouttelettes des graisses, s6cr6tion de l 'eau et des ions, pinocytose-exocytose des immunoglobulines (22).

• Production du lait et contenu en eau

N6ville et al (23) ont montr6 une augmentat ion progressive de la production de lait pendant les deux premiers jours de l 'al laitement ( ler jour : 56 + 65 ml, 2e jour : 185 ___ 103 ml) suivie par une augmenta t ion abrupte pendan t 48 a 96 heures (pente moyenne de 200 ml / jour) et d 'une augmenta t ion plus lente depuis une moyenne de 550 ml/jour, le 5e jour, ~ 750 ml/jour, a 1 mois, puis ~ 850 ml / jour ~ 5 mois. Les variations inter- individuelles de la production quotidienne de lait sont impor tantes : de 800 ml/ jour , pendan t la 2e semaine ~ 400 ml / jour vers 2 mois.

• Quantitd et composition des protdines du lait maternel

Ueau est le composant principal du lait maternel : 88 %. La quantit6 d 'eau donc le volume de lait, est r6gl6e par la quantit6 de lactose qui est le principal compos6 osmotique du lait.

Les prot6ines du lait maternel ont deux origines : certaines sont synth6tis6es de novo dans la glande mammaire et d 'autres viennent directement du plasma. Le passage des prot6ines d'origine plasmatique dans le lait se produit essentiellement au cours de la production du colostrum. Ensuite, les trois principales prot6ines du lait (cas61ne, alpha- lactalbumine, lactoferine) sont synth6tis6es dans la glande maternelle a partir des acides amin6s. Le contenu en prot6ines du lait mature est de 8 12 g/1. I1 est le plus 61ev6 dans le colostrum : 35 g/1 (24). Le contenu en prot6ines chute rapide- men t pendan t les trois premiers jours apr6s l 'accouchement. R6cemment, Allen et al (24) ont montr6 qu'il existait ensuite une diminution plus progressive. Le lait mature pr6sente de faibles variations dans le contenu en prot6ines au cours du nycth6m6re et d 'une t6t6e ~ l'autre (25, 26). Le lait de fin de t6t6e contient une fois et demi plus de prot6ines que le lait de d6but de t6t6e (27). La malnutrition ne modifie pas la production quotidienne en prot6ines. La quantit6 en prot6ines est plus impor tante dans le lait s6cr6t6 apr6s un accouchement pr6matur6 et la vitesse de diminution du contenu en prot6ines apr6s l 'accouchement est parall61e a celle observ6e dans le lait apr~s un accouchement a terme (28).

• Quantitd et composition des graisses du lait maternel

Le contenu en graisses du lait varie consid6rable- ment au cours d 'une t6t6e, d 'une t6t6e a l'autre, et d 'une femme allaitante ~ l'autre (29). I1 est m~me modifi6 par la parit6 et la saison de l'ann6e. Le contenu est en moyenne de 40 g/1 mais varie de 20 a 58 g/1. Le lait de fin de t6t6e est de 2 a 3 fois plus riche en graisses que le lait de d6but de t6t6e (29). Le contenu en graisses de d6but de t6t6e est plus 61ev6 lorsque le sein n'est pas 6t6 compl6tement vid6 de son lait lors de la t6t6e pr6- c6dente (25) ou quand les t6t6es sont s6par6es par de brefs intervaUes (25, 30). Le contenu en graisses varie au cours du nycth6m6re : il est maximun 10 heures du matin (25). Le contenu en graisses ne semble pas varier en fonction du d61ai 6cou16 apr6s l 'accouchement . I1 est diminu6 par la malnutrition. Les lipides sont compos6s a 98 % de triglyc6rides (31).

• Contenu en lactose du lait maternel

Le lactose est le principal hydra te de carbone contenu dans le lait maternel : 70 g/1. I1 est syn- th6tis6 in situ ~ partir du glucose et ne diffuse pas vers le plasma. La synth6se du lactose n6cessite deux prot6ines : la galactosyl-transf6rase et l 'alpha-lactalbumine. La concentration de lactose est prat iquement constante au cours du nycth6- m6re, au cours de la t6t6e, et n'est pas modifi6e par la malnutr i t ion (32). La quantit6 de lactose augmente jusqu'a plus de 100 g/1 entre le premier et le sixi6me mois apr6s la naissance (24).

• Composition ionique et pH du lait

Les principaux ions trouv6s dans le lait mature sont le potassium, le calcium, le phosphore, le chlore et le sodium. Du 2e au 5e jour apr6s l'accouchement, l ' augmenta t ion de la s6cr6tion lact6e s'accompagne d 'une augmentation importante en citrates, en phosphates et en calcium, et d 'une diminution du pH (33). Le lait est plus acide que le plasma. I1 est en moyenne 6gal a 6.98, 6.90, 6.8 aux jours 3, 4 et 5 apr6s l 'accouchement (34). Dans le lait mature, il varie entre 6.6 et 6.95.

• Effets des mddicaments sur la lactation

Le contr61e de la production du lair est domin6 par la prolactine. Tout m6dicament modifiant la s6cr6tion de prolactine interf6re avec la production de lait. Les agents dopaminergiques (bromo- criptine, levodopa, d6riv6s de l'ergot de seigle et la pyridoxine) et les hormones (17f~ estradiol, clomi-

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ph6ne) d iminuent la production de lait. A l'inverse, la plupart des antipsychotiques, certains antid6presseurs (amoxapine, nortriptiline, pargil- line) et des hormones (lynoestr6nol, megestrol, progest6rone) augmentent la production de lait (16).

Pharmacocindt ique de l'excrdtion des mddicaments dans le la i t maternel

Uexcr6tion des m6dicaments dans le lait maternel se produit essentiellement par diffusion passive.

• Facteurs influen¢ant la diffusion passive

- De'ait sanguin de la glande mammaire Le d6bit sanguin augmente pendant l'allaitement; on ignore s'il est modifi6 seulement au moment des t6t6es ou entre les t6t6es. Aucune 6tude n'a 6t6 entreprise pour d6terminer si, au niveau de la glande mammaire, certaines mol6cules a coefficient d'extraction 616v6, avaient une clairance 61e- v6e d6pendante du d6bit sanguin, de la m~me mani6re que cela a 6t6 d6crit pour le foie. On pour- rait s'attendre a ce qu'un d6bit sanguin mammaire 616v6 au moment du maximum de r6sorption du m6dicament entraLne le passage d'une plus grande quantit6 de m6dicaments dans le lait. Les modifications du d6bit sanguin mammaire au cours de la t6t6e pourraient avoir des implications quant aux heures d'administration du m6dicament au cours de la journ6e, de telle sorte que l'enfant au sein soit expos6 a la quantit6 de m6dicament la plus faible possible.

- Liaison aux protdines La liaison des m6dicaments aux prot6ines du lait moins importante que la liaison aux prot6ines du plasma (35) est en rapport avec la plus faible concentration de prot6ines dans le lait (8 ~ 11 g / l ) que dans le plasma (75 g/l) . Les principales pro- t6ines du lait responsables de la liaison des m6di- caments sont la lactoferine et l'albumine (36).

- Ionisation Les donn6es obtenues chez l'animal sont en faveur d'une diffusion de la forme non ionis6e des m6di- caments dans le lait a travers les membranes biologiques de telle sorte qu'un 6quilibre s'6tablit entre les fractions aqueuses du lair et du plasma. Ceci explique que le rapport de concentration lait/plasma de la forme non ionis6e des m6dica- ments soit proche de l'unit6, bien qu'il y ait des diff6rences de pourcentage de la fractionnon ioni-

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OL.AMO~'L 6MOXICILLINE FORMES ET COMPOSITION Vo~e ornlu Compos~tlao expom~e en omoxkdhee (sans feline IT~hydrat~e) - G~lules ~ 500 rng at 250 mg • buttes de 12 - Poudre pour suspans~an buvable en sachet ~ 250 mg et 125 mp ho~s de 12 - Paudre pour suop ~ 500 mg, 250 m8 et 125 mg flacons carrespondaat 60 m[ de s[rap recoestrtu~, smt 12 ~ullleres-mesore de 5 ml - Comprunes d~spers~bles h 1 ~ boles de 3 et de 6 - Poadre pour suspension bovable an sachet ~ 1 bol!a do 6 Va~e iOlect~!le Compas~llae axpum~e en amaxdloo (sous farina de sol

h'amaxlclll;oe est iJO aet~bJot~que de la fore,lie des b~ta-laet~mloes du groupe des

vanables, at dovla ootamment ~tre peso ee compte pour le rtaltement des' miolrlSitus eN laJsarl do laur 8ravli~ et des airtas UlOeas mayeanes a~ IBocldonco des souch~s da sens=hl[it~ drmmu~e peat d~passn120 % INOICATIONS Elias soethmll~es aux Jnfechans dues uux ommes senslbles, dons burs mamfestahons • rosplralouos, • 0 8 L at sbmatologlques, • r~nares et erog~mkdas, • gyn~calaglques, • digestives et bBlaues, • m~elng~es (ban passage de [a ]~ara~re m6mngee), sap~c~rn=qaes et endosard=tlques pour ]o fsame =electable at, pour la farina araJe, e, hmtemeet de reims de la va=e mlucl~hlo, • dims ]a rnaradle da Lyma Isaltemeet de la phase pemaue (~/th~ma chramque mrgrant) et de la phase pnrna-secmldelre (~yth~me chrenlqoe migrant assoc[~ ~ hies slgaes g~a~raax asth~me, cephalees, figure, arifiralgrss ), • eo praphylax=e de I'endosard~te bacl~oeeoe (faa~as areles at IV) Chmaxyl 1 g • mfec- hans broechopuhnaoauas s~vbes at/on chranlques, • relals de la VOle pareet~ru[e des septlc6mles, eadacsadltes at m~alllOlteS, • rnaladm de Lyale ef crdassus, • prophylnxre de I'ondasardlte b~ctOnunne CONTRE-INDICAP[ONS - Allurgia aux onhb=allqens de groupa des p~n=dhnes - Manaeacl~ose mfectleose (esquu anc, r de ph~eam~nes catua~s) MrSE3 EN GARDE - La ssavanue de route mamfestahon allerg=que impose I'arr~t du trmtemont et la m=sa ea place d'en tra=lomaot adapte - Des r~echoes d'hypersenslhJht~ (anophyla×=e) s~veres et potfuls fatalas ant ~t~ UX~rOp~a,,0e.lle~e~!ahsa~.~a~chez.los male~s?a,!~s par,lespapc,l!,nas~ ,O~vant!es

par vale I ~/ b saivant I M PRiCAUTIONS D'EMPLOI - Ea cus d'[osuff~sance r~nale, adap a a paso agJe en foncpon de a a mace de Io run o oe - Toe r ampte de a tabour oo sodium et en s~ccharasa, do passage Isansplocenl~lm et does le JOlt matemeP i - Chez le eaams~an de roe[as de 3 mo~s, ee pus adrnmislrer plus de 1 ml/kg/i de salvaat Mtlamusculau~, salt 30 mg/kg/i d'okeol henzyhqua au ailhsor comma so]suet de Peae p p [- Apr~s adm]nls~hae par va]~ vnJnausa, des cos de cnstalJuna oat ~t~ absarv6s chez dos patiaets tra~t6s par ]'amoxJalhee sad~que ~ tins farms doses au adnllnlSrt~e dens on volume d~ solvant UlsafflSaat Los rasafflsa/lts [6nuux, los pi~mal~r~s et es rlauveau e~s a tartan (no rmsae de 'lmn~]tunt~ de a physla ag[e r~ealu paodant la l~ro samalne de vie), Ins nauveau-n~s saumls ~ une restriction hydr[que dons les m~oiogOes et los real[Ides d~shydm~s sent dasaetaga exposes ~ c~ ,sqae INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES L'ullh~allaa s~rnull~n~ de I'allapunool est d~cansmllee risque accra de ph6nam6eos catue~s EFFEPS INDESIRABLES • M[Inlfestat~ans allerglques, notamment artlcouo, Oaslnaphllle, o~d~ma de Qamcke, 8~ne resplratelr~, exneptlueaollemant choc aeuphylactlque - Ereptlans cutanees macobpapoleuses d'or{gne allerg~qae ou ooo Excephanaallemaet ,luelques cos de syndrome de Stevens Johnson, d'eryth~me polymorpha at de durmailte buBeusa ao exfohahve - Troeblus dlgasil~ eaos6es, vom~ssements, diarrheas, cand~dase - Plus raran~at • ~l~vaho, mad6r~u at tranSltOUO des tmnsamlnases, • o~phnte latershhelle algae, • anemia, leucap~nle, thrambap~elo reversibles Quelques cos d'eat~rocarlte pseudamemhrnoeosa apras admlmstratlaa d'amoxlcBhna ant ~1~ rappo~s - Pour In farina ~uloct~blu, Padmm~strohan de fortes pasolog~es de b~ta ractamloes an pa~cuhor chez rmsufflsant ren[ll pout entruTeer des enn~phelupatbes POSOLOGIE ET MODE O'ADMINISTRATION Va~earaJe Saletnarmor~nal •Adull~ laposobgledebeseest de 1 8/24 h e[~ [~eux poses -Infections severes et/au chromques, en parhcuhel hranchopulmonmres 2 g/24 h - Reims de lu vine parent~rale des septin~mles, nndacard~tes et memng:tes lesqu'6 6 g/24 h Dons cos sos, on pre~rera los farmes 1 g n~espa,ca,tles, pl!~s.Losfar~sl g~treservees~l'e!ulte,e!lpdlp!~esd,aes I,es

usqae oa 1 g p o epr6s 6 heuras, ea rele~ d'uoa admlalstrallon porent~rale C PJ !L,83 ~ ?,09~ ,(bo~? do 6)20.60 E/ho~u da 3/• Ee~o~ Jo posoo~e !sLd~25

cusdedlssamlnellonh~matag~oe)-Prephyraxledul'endocardltehod~neeno 75m~/kg 1 heure uvant/e Basle ~ esque aLl 25 mg/kg p o apr~s 6 bourns, en re]als d'uee admlalsiTalian polont~rale Adelte insaffisant rune[ ¢f Vldal StublO~ Puudra poursuop ~e,pa! conserver re ?lop r?osh~e plusda 7,1ours, VOlE 1NJ?CTA!!E 1 Vole I M

• Art,,It~ 9 n Iv 1 hmrm mmnf la nm<f~ n rlcml~ n,,,~ 1 n n a ~ ho[,m< n[,,~

de 25 mg/kg o lu fo~s choz I'enfaat NE PAS UTILISER PAR VOlE INPRAVEINEUSE LE 30LVANT INTRAMUSCUI~IRE LISTE I • Vale arole G~lules 580 mg (x 12) 37,20 F A M M 315 875 3 - G~lales 250 mg (x 12) 23,50 E A M M 3 1 5 8 8 0 7 Sachats250rng(x12) 2 6 , 1 0 F A M M 3 1 5 6 7 2 5 Sachets 125 rag (x 12) 16,90 F A.M M 315 676 0 - 5aap 500 mg (12 cudE~res mesura) 38,30 F AMM 323 000 2 - Suop 250 mg (12 cu[li~res-mesare) 24,10 E AMM 321 112 8 - Suop 125 mg (12 call/~res-rnesure) 15,80 F AMM 321 1105 - Campnmes duporslL~es 1 g (x 3) 20,60 F AMM 331 981 9- Carnpnm~s dlsperslbles I g (x 6) 34,00 E A M M 330 549 6 - Sachets 1 g (x. 6) 34,00 F A M M 331 547 7 Remh S~c Sac ~i 65 % - Collect • Vine mledable I M I M 1 g (1 flacon + 1 ampoule) 15,90 F A M M 323 820 7 - IM 508 m8 (1 flacon + 1 ampoule) 12,10 P A M M 323 321 3 8amh Sac Sac ~ 65 % - Corlect Vine I V, - IV 2 g (10 flacons) A M M 552 489 5 - IV 1 g (10 flacaos) A M M 555 775 3 -IV 500 m8 (10 flacons) A M M 556 4871 - Collect - R~sew~s ~ Pasaga hosp~taher Pour une i~farma~an plus sampJ~ta, coasalEer le Dicilonnaue Vidal CLAMOXYL est aa produ[t de SmlthKlme Beecham Laboratolres Phormaceuhques Infarmatme M~dlcale Leharatalre Beecham-Sewgn~, 6, Esplanade Charles de Guullo- 92781NANTERRE CEOE×, 76] (1 )46988698

s6e dans le lait et dans le plasma selon le pKa de la mol6cule. D'une mani6re g6n6rale, le rapport de la fraction non ionis6e lai t /plasma est inf6rieur a 1 pour les acides faibles et sup6rieur a 1 pour les bases faibles. La fraction ionis6e dans le lait et darts le plasma change en fonction du pH : un pi6geage dans le lait se produit pour les bases faibles (30).

- Liposolubil i td

La liposolubilit6 de la fraction non ionis6e de la mol6cule d6termine a la fois sa p6n6tration a travers les membranes biologiques et sa concentration dans les graisses du lait. Les m6dicaments liposolubles peuvent se concentrer dans les lipides du lait comme ceci a 6t6 d6montr~ pour le diaz4- pam et la ph6nytoine (37). I1 a 6t6 montr6 que le rapport lai t /plasma des m6dicaments liposolubles se modifie en fonction du contenu en lipides du lait (38, 39). Un haut degr6 de corr61ation a 6t6 montr6 entre la concentration de m6dicaments non ionis6s dans les lipides du lait et le coefficient de partition octanol / eau (40).

• Mdcan i smes de transfert

- Passage dans le lait

Le principal m6canisme de passage des m6dica- ments dans le lait est la diffusion passive de la forme non li6e et non ionis6e de la mol6cule. Le rapport lait /plasma de cette forme peut ~tre pr6dit par l '6quation de Henderson-Hasselback (30) : le rappor t l a i t / p l a sma est inf6rieur a 1 pour les acides, sup6rieur a 1 pour les bases et 6gal a 1 pour les m6dicaments neutres. Le rappor t la i t /plasma pour une base faible peut ~tre pr6dit de mani6re pr6cise par un mod61e utilisant le pKa, la liaison aux prot6ines et le coefficient de partition octanol /eau (41).

Un m6dicament t raverse plusieurs s tructures avant de p6n6trer dans le lait. Le passage se fait travers la portion lipidique des membranes pour les m6dicaments non ionis6s tr6s liposolubles et travers des pores prot6iques contenant des mol6- cules d 'eau pour les mol6cules a la fois hydroso- lubles et le plus souvent , de faible poids mol6culaire. Cette voie de transfert expose les mol6cules a une fixation ou a une transformation m6tabolique dans les cellules acineuses. Pendant le sevrage ou au cours d 'une mammite , les mol6- cules peuvent entrer plus directement dans le lait par l ' interm6diaire d'espaces intercellulaires entre les cellules acineuses (29). Un transport actif n 'a 6t6 montr6 que pour de rares m6dicaments (30).

- Mdtabol i sme

Une fois dans la cellule acineuse, un m6dicament peut ~tre m6tabolis6 avant d'6tre 61imin6. Ceci a 6t6 montr6 chez la ch6vre pour le sulfonilamide qui est N-ac6tyl6 dans le tissu mammaire (42). La raise en 6vidence dans le lait de m6tabolites du m6dicament n'est cependant pas suffisante pour d6montrer leur formation dans le tissu mammaire

- Excrdt ion dans la lumi~re alvdolaire

Un m6dicamen t peut ~tre expuls6 des cellules dans la lumi6re des glandes acineuses en m~me temps que des gouttelettes de lipides ou des gra- nules de prot6ines.

- Rdabsorpt ion

Une r6absorption des m6dicaments a partir du lait vers le plasma a 6t6 mise en 6vidence dans un petit nombre d'6tudes montrant une d6croissance paral- 161e des concentrations dans le plasma et dans le lait. Ceci a 6t6 montr6 pour la th6ophylline (43), pour le zopidone (44). Une excellente corr61ation a 6t6 mise en 4vidence pour le modob6mide entre la concentration dans le lait et celle dans le plasma (45). Uensemble de ces donn6es est en faveur d 'une diffusion bidirectionnelle rapide et d 'une 6quil ibrat ion rapide des concentra t ions de ces m6dicaments entre le plasma et le lait.

Quantit4 de m~dicaments excr~t4s dans le lait maternel La quantit6 de m6dicament excr6t6e dans le lait maternel d6pend de la quantit6 de lait produite et de la concentration du m6dicament dans le lait. La quantit6 de m6tabolites actifs dolt ~tre prise en compte dans l'effet toxique potentiel des m6dica- ments sur l 'enfant au sein.

• Produc t ion de lait

- Q u a n t i t d de lait produi te

La diff6rence entre la quantit6 de lait produite et celle ing6r6e par l 'enfant est la plus importante au 4e jour apr6s la naissance (environ 150 ml), cette diff6rence diminue ensuite (environ 50 ml a 2 mois et 20 ml a 5 mois). La quantit6 moyenne de lait consomm6e par l 'enfant est de 753 + 89 m l / 24 heures, pendant la p6riode de 3 a 5 mois apr6s la naissance (23).

- R y t h m e des tdtdcs

Uinfluence de la fr6quence et la dur6e des t6t6es sur l'excr6tion des m6dicaments dans le lait a 6t6 6tudi6e. La quantit6 61imin6e par chaque sein n'est pas identique mais d6pend de la fa~on dont le sein

1092

a 6t6 vid6 lors de la t6t6e pr6c6dente (25). I1 existe des diff6rences d 'excr6t ion des m6dicaments lorsque l 'on compare les seins droi t et gauche (14, 38).

• Calcul de la dose revue par l'enfant au sein

La quantit6 de m6dicament ing6r6e par l 'enfant au sein d6pend de sa concentration dans le lait maternel et de la quantit6 de lait que l 'enfant boit. Ces deux param6tres varient de mani6re consid6- rable, influenc6s par diff6rents facteurs pass6s en revue ci-dessus. La dose regue par l 'enfant au sein peut 8tre au mieux estim6e en r6alisant une 6tude pharmacocin6tique standardis6e, r6alis6e sp6cifi- quement dans ce but. La m6thode en faveur a 6t6 le recueil du lait a la pompe 61ectrique ~ intervalles r6guliers pour s imuler un a l la i tement normal pendant une p6riode de 24 heures (45, 46, 47). La concentration du m6dicament a 6t6 mesur6e dans la totalit6 du lait recueilli pour conna/tre la quan- tit6 quotidienne ~ laquelle l 'enfant serait expos6 en supposant que l 'enfant boive la quantit6 totale du lait recueilli. Le pr616vement simultan6 des 6chanti l lons de lait et de p lasma a permis de calculer le rapport de concentration la i t /p lasma chaque temps de recueil au mSme titre que le rapport des aires sous la courbe lai t /plasma.

Certains auteurs utilisent un rapport la i t /p lasma (L/P) comme indice de passage dans le lait d ' un m6dicament donn6 pour faire une estimation de la quantit6 du m6dicament passant dans le lait en fonction de la concentration plasmatique maternelle : concentration dans le lait = concentration plasmatique maternelle x L/P. La concentration p lasmat ique maternel le moyenne a 6t6 utilis6e pour ce calcul comme parfois, la concentrat ion plasmatique maximale observ6e au moment de la t6t6e. Lorsqu'elle a 6t6 mesur6e par des 6tudes cin6tiques standardis6es, certains auteurs ont uti- lis6 le rapport L / P des aires sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps. Cette m6thode permet de mieux estimer le rapport la i t /p lasma moyen ~ utiliser pour le calcul de l'excr6tion des m6dicaments dans le lait dans des conditions d'6tat d'6quilibre. D'autres auteurs

l ' inverse ont utilis6 des rapports de concentrations L /P mesur6es ~ l 'occasion d 'un seul temps de pr616vement. Cette m6thode n'est valide que si on a d6montr6 une d iminut ion parall61e des concentrations dans le lait et dans le plasma, dans l 'intervalle entre deux administrations de m6dica-

ment. Cette constatat ion confirme l 'hypoth6se d 'un 6quilibre rapide du m6dicament entre le lait et le plasma. Ceci n 'est pas toujours v6rifi6 : la vitesse de passage des m6dicaments dans un sens ou dans l 'autre varie selon les propri6t6s physico- chimiques de la mol6cule. U6volution des concentrations du m6dicament dans le lait en fonction du temps peut 8tre d6cal6e et en retard par rapport a celles des concentrations dans le plasma (48). Ce d6calage peut conduire ~ des variations impor tan tes du rappor t des concentrat ions l a i t /p lasma au cours de l ' intervalle entre deux administrations successives, en fonction du temps du recueil des pr616vements par rapport ~ l 'administration du m6dicament. Ceci a bien 6t6 mis en 6vidence par Wilson dans une revue sur les pi6ges pharmacocin6tiques de l 'estimation de ce rapport (48). De plus, l ' es t imat ion de ce rappor t apr6s l 'administration d 'une dose unique peut diff6rer du r6sultat obtenu apr6s administration de doses r6p6t6es, ~ l'6tat d'6quilibre.

Enfin, certains auteurs ont estim6 la quantit6 de m6dicament a laquelle l 'enfant serait expos6 sans tenir compte ni de la concentration plasmatique maternel le ni d ' u n rappor t L/P, en faisant la moyenne des concentrations de plusieurs 4chan- tillons de lait (ou mSme en n'utilisant la concentrat ion que d ' u n seul 6chantil lon de lait) et en supposant que l 'enfant ing6rera 150 ml /kg / jour , ce qui correspond a la quantit6 de lait ing6r6e au m a x i m u m au cours de l 'a l lai tement (~ l 'age de 2-3 mois).

La quantit6 de m6dicament ing6r6e par l'enfant au sein peut ~tre exprim6e en m g / k g , util isant le poids moyen d 'un enfant au mSme stade de lactation, et en pourcentage de la dose normalement administr6e ~ u n enfant de cet age, si l 'informa- tion est disponible. En l'absence de telles donn6es, la quantit6 de lait peut 8tre exprim6e en dose rela- tive, c'est-~-dire en pourcentage de la dose r6elle revue par la m6re et exprim6e par unit6 de poids du corps. La quantit6 de m6tabolites actifs doit 6tre prise en compte dans le calcul de la quantit6 de m6dicament a laquelle l 'enfant au sein est expos6.

Influence de la maturation sur la pharmacocin~tique des m~dicaments chez l'enfant au sein Ueffet des m6dicaments auxquels l 'enfant au sein est expos6, d6pend non seulement de la dose ing6- r6e mais aussi de la pharmacocin6t ique de ces

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m6dicaments chez l 'enfant. Peu d ' informations sont disponibles sur l ' influence de la maturation sur la r6sorption des m6dicaments ~ partir du tube digestif, mais les modificat ions physiologiques sont susceptibles d 'avoir un effet. Dans de nombreux cas, l'irr6gularit6 de la mofilit6 gastro-intes- finale, le ralentissement de la vidange gastrique peuvent modifier la vitesse de r6sorption ainsi que le degr6 de r6sorpt ion des m6dicaments . Le vo lume de dis t r ibut ion des m6dicaments peut changer rapidement pendant la p6riode n6onatale avec les modifications importantes dans la composition des compartiments hydriques et adipeux du corps et dans la liaison aux prot6ines plasma- fiques. De nombreux m6dicaments sont moins li6s aux prot6ines plasmatiques chez le nouveau-n6 que chez l 'adulte. Ces modifications peuvent ~tre dues a des diff6rences tant qualitatives que quan- titatives de l ' a lbumine et au d6placement des m6dicaments de leur site de liaison a l 'albumine par des substances endog6nes comme la bilirubine. La bilirubine peut ~tre d6plac6e ~ son tour de ses sites de liaison h l 'a lbumine par des m6dica- ments tr6s li6s ~ cette prot6ine. La plus faible transformation m6tabolique des m6dicaments chez le nouveau-n6 observ6e pour certaines voies du m6tabolisme peut entrainer une clairance beaucoup plus faible et une demi-vie d'61imination beaucoup plus longue. Uinduct ion transplacen- taire des enzymes m6tabolisant les m6dicaments chez le foetus et le nouveau-n6 peut expliquer que la demi-vie d'61imination de certains m6dicaments soit dans ces cas du m~me ordre de grandeur que chez l'adulte. La filtration glom6rulaire et la s6cr6- tion tubulaire des m6dicaments est immature a la naissance.

Recommandations pour la conception des protocoles d'6tude du passage des m6dicaments dans le lait : recueil des 6chantillons biologiques Le protocole de recueil des 6chantil lons biologiques doit ~tre standardis6 pour permettre le traitement statistique des donn6es obtenues dans les m~mes condit ions chez diff6rents patients : on peut ainsi calculer des valeurs moyennes et appr6- cier la variabilit6 du param6tre mesur6. Le protocole exp6rimental doi t p rendre en compte les modifications de la product ion et de la composition du lait au cours de la lactation qui portent sur la r6partition dans les graisses, sur la liaison aux prot6ines, et sur l'ionisation des m6dicaments,

donc sur leur excr6tion dans le lait. Les 6chan- tillons de lait doivent donc ~tre recueillis aussi compl6tement que possible a partir des deux seins pour obtenir des 6chantillons repr6sentafifs de la t6t6e compl6te : les variations de la composition du lait au cours de la t6t6e emp~chent un 6chan- ti l lon isol6 d 'e tre repr6sentat if du lait de l 'ensemble de la t6t6e. U6tude doit 6tre r6alis6e pour toutes les patientes au m~me stade de lactation et dans la m~me p6riode de la journ6e. Toutes les m6res allaitantes doivent ~tre dans un m~me 6tat nutritionnel et doivent avoir donn6 naissance

un enfant d '$ge gestationnel comparable. De plus, les intervalles s6parant 2 recueils de lait successifs doivent ~tre comparables a-ceux pratiqu6s au cours d ' un al lai tement normal pour que les r6sultats aient une port6e clinique, contrairement ce que serait un recueil tr6s r6p6t6 de petits 6chan- tillons successifs de sang et de p lasma apr6s l 'administration du m6dicament.

Uensemble des donn6es sur l'excr6tion des m6di- caments dans le lait maternel est en accord avec une diffusion passive a travers les membranes , comme m6canisme principal. I1 a 6t6 montr6 que beaucoup de m6dicaments s'6quilibrent rapidement entre lait et plasma et que la concentration dans le lait est directement proportionnelle a la concentrat ion dans le p lasma maternel . Le lait maternel peut dans ce cas ~tre consid6r6 comme un compar t iment avec 6change bidirectionnel t ravers la membrane h6mo-lact6e, p lut6t que comme un r6servoir dans lequel le m6dicament s 'accumulerait entre deux administrations successives. I1 est donc plus logique de consid6rer chaque 6chantillon de lait comme instantan6 et d'interpr6ter la concentration du m6dicament dans le lait par rapport a sa concentrat ion au m~me moment dans le plasma plut6t que de consid6rer la quantit6 de m6dicament recouvr6e dans le lait comme le r6sultat d 'une accumulation du m6dica- ment dans le sein depuis le dernier recueil.

ANTIBIOTHERAPIE ET ALLAITEMENT

P6nicil l ines Le passage des p6nicillines dans le lait maternel est faible. Si bien que le risque encouru d'effets ind6sirables syst6miques chez le nouveau-n6 est faible. Cependant , toutes les p6nicil l ines peuvent exposer le nouveau-n6 allait6 aux risques suivants :

1094

TABLEAU I : Passage• dans le lait •des p6nic i l l ines et expos i t ion du nouveau-n4 au se in

P4nicillines Conc maxlait Rapport Estimation R6sorp- Posologie R4f~rences de la quantit6 tion pr6co-

. . . . . maximale recue intes- nis& Voie Dose Tmax Cmax _L par t'enfant tinale (mg/kg/

(U/24 h) (h) (rag/l) P (U/kg/24 h) 24 h)

IM 100 000 - 2-6 0,036-0,4 0,02-0,57 4 000 000* (60-660 U/I)

P6nicilline G

P6nicitline V p.o.

Benzathine- IM 2 400 000 U Pdnicilline G

J4 0.018 (30 U/l)

J5 0.006 (10 U/I)

0.06 30 % 25-50 Greene et a11946 (49) (100 U/kff24 h) Rozansky el a11949 (50)

Bordcron et al 1975 (51) Matsuda 1984 (52)

0,05-1 0,2 100 Matheson el a11988 (54)

0,1 0.003 Matsuda 1984 (60) (4,5 U/kg/24)

Pdnicillines r&istanles at¢~ pdnicillines Oxacilline p.o. 3 0,1 0,015 50-75 (IV) Borderon 1975 (51)

(*) l unit6 6quivaut '~ 0,6 l~g de p6nicilline G.

• TABLEAU Ii: Passage dans le lait des amino-p4nic i l l ines et expos i t ion du nouveau-n~ au se in

Amino-p6nicillines Cone max lair

Voie Dose Tmax Cmax (g/24 h) (h) (mg/l)

Ampicilline p.o. 1-3 3-4 0.2-0 3

Pivampieilline p.o. 1-2,8 0,19-1

Ampicillinc IM, IV 2-4 0.4-0,9

Amoxicillinc p.o. 1 4-5 0,68-1,3

Rapport Estimation Rdsorp- Posologie R6f6rences de la quantitd tion pr6co-

maximale reg~e intes- nis6e _L_ par l'enfant finale (mg/kg/ P (mg/kg/24 h) 24h)

0,07-0,17 0.05

0,0l-0,58 0,15

0,07 O, 14

0,05 (/,20

50-100 Matsuda 1984 (52) Bennett et a11982 (55) Borderon et a11975 (51)

Matheson 1988 (56) Branebjerg et a11987 (57)

Borderon eta11975 (51)

20-30 Kafetsis 1981 (58)

• sensibi l isa t ion de l ' enfan t : r i sque de d 6 v e l o p p e r u n e r6act ion a l l e rg ique lors d ' u n e a d m i n i s t r a t i o n u l t6r ieure . Ce r i sque n ' e s t pas d i r e c t e m e n t li6 ~ la dose ing6r6e pa r le n o u v e a u - n d ; • c a n d i d o s e b u c c o p h a r y n g 6 e et d i a r rh6e en raison de l ' ac t ion su r la f lore d u tube d iges t i f ; • i n d u c t i o n d ' u n e r6sis tance u l t6 r ieure ~ l ' u n de ces m 6 d i c a m e n t s ; • diff icul t6 d ' i n t e rp r6 t e r les r6sul ta ts de cu l tu res en cas de fi6vre inexp l iqu6e chez l ' enfant .

L e s p d n i c i l l i n e s G, V e t a p p a r e n t d e s

Le p a s s a g e de la p 6 n i c i l l i n e G a 6t6 r a p p o r t 6 dans la l i t t6rature ( tab leau I). La quant i t6 ing6r6e p a r le n o u v e a u - n 6 ( e s t im6e au m a x i m u m 0.06 m g / k g / 2 4 h o u 100 U / k g / 2 4 h) est tr6s inf6- r ieure a la dose th6rapeu t ique pr6conis6e en p6dia- tr ie (25-50 m g / k g / 2 4 h). U a b s o r p t i o n pa r le tube d iges t i f n ' e s t que de 30 %.

- Le passage de la p6nicil l ine V (ph6noxym6thylp6- nicilline) est faible. Le rappor t l a i t / p l a sma est maxi-

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mum 8 h apr6s la prise et varie de 0.05 a 1. Uenfant re~oit au maximum 0.23 m g / k g / 2 4 h, ce qui est tr6s inf6rieur a la dose pr6conis6e chez le nouveau- n6 (100 m g / k g / 2 4 h). En cas de mastite, la p6nicil- line V atteint une concentration plus 61ev6e dans le lait mais elle est plus rapidement 61imin6e (53).

Pdnicillines rdsistantes aux pdnicillinases : oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline Le passage de l'oxacilline dans le lait est faible (tableau I). La dose maximum calcul6e ~ laquelle l 'enfant serait expos6 est de 0.015 m g / k g / 2 4 h, tr6s inf6rieure a la dose pr6conis6e chez le nouveau-n6 (50-75 m g / k g / 2 4 h e n IV). En cas de mastite, le transfert dans le lait est plus important (54). I1 n 'y a a priori pas de risque d'effet ind6sirable, li6

la dose, a craindre chez le nouveau-n6. Toute- fois la flucloxacilline (dont le rapport L /P = 1) a la capacit6 de d6placer la bilirubine de sa liaison l 'albumine : l 'allaitement est d6conseill6 chez le nouveau-n6 pr6matur6 ou ict~rique. I1 n 'y a pas de donn6es disponibles concernant la m6thicilline.

Aminopdnicillines : ampicilline, amoxicilline, bacampicilline, pivampicilline La bacampiciUine et la pivampicilline sont trans- form6es en ampicilline. Le passage de l'ampicilline a 6t6 rapport6 dans la litt6rature (tableau II). La quantit6 rescue par l'enfant est calcul6e au maxi- m u m de 0.05 m g / k g / 2 4 h (3 g d'ampicilline par voie orale) ou de 0.15 m g / k g / 2 4 h (700 mg de pivampicilline 3 fois/24 h), c'est-a-dire tr6s inf6- rieure a la quantit6 pr6conis6e chez le nouveau-n6 (50-100 m g / k g / 2 4 h). Uampicil l ine n 'a pas 6t6 retrouv6e dans le plasma des nouveau-n6s de m6res allaitantes recevant 350 a 700 mg de pivampicilline 3 fois par 24 h (limite de d6tection = 0.03 mg/1) (57). Le passage dans le lait peut toutefois ~tre augment6 en cas de mastite (56). Un c a s

de candidose et de diarrh6e chez un enfant allait6 a 6t6 d6crit apr6s la prise d'ampicilline par la m6re (59).

- Le passage de l'amoxicilline dans le lait maternel est faible. La quantit6 a laquelle l 'enfant serait expos6, serait th6oriquement au maximum 6gale 0.2 m g / k g / 2 4 h, dose tr6s inf6rieure a celle pr6co- nis6e chez le nouveau-n6 (20-30 m g / k g / 2 4 h) (58). - Aucune donn6e n'est disporrible pour la cicla- cilline.

Carboxypdnicillines - Aucune donn6e n'est disponible pour le passage dans le lait de la t6mocilline. Toutefois, m~me si elle est 61irnin6e dans le lait, elle n'est pas r6sorb6e par le tube digestif. - La ticarcilline passe faiblement dans le lait maternel (60, 61, 62) et n'est pas non plus r6sorb6e par le tube digestif. - La m6cillinam, le m6tabolite actif du pivm4cilli- nam n'a pas 6t6 d6tect6e dans le lait maternel. - La pip6racilline passe faiblement dans le lait maternel (63).

Les carboxyp6nicillines ne sont donc th6orique- ment pas susceptibles d'entrainer des effets ind6- sirables syst6miques li6s ~ la dose, chez le nouveau-n6.

Cdphalosporines Les c6phalosporines sont des acides faibles, peu liposolubles. Leur passage dans le lait est faible (tableau III).

M o n o b a c t a m e s

Uexcr6tion de l 'aztr6onam dans le lait est faible (tableau III).

A m i n o s i d e s

Pour l a streptomycine, on a d6crit un rappor t lai t /plasma de 0.5 ~ 1. Pour les autres aminosides, le passage dans le lait est en g6n6ral plus faible (tableau IV). On consid6re les aminosides comme non r6sorbables par le tube digestif. Toutefois, des concentrations plasmatiques th6rapeutiques ont 6t6 obtenues pour la gentamicine et la tobramycine apr6s une administration orale pour st6riliser le tube digestif (87) chez des patients ayant des r6actions inflammatoires au n iveau des muqueuses gastro-intestinales.

Le potentiel oto-n6phrotoxique des aminosides incite a ne pas les prescrire pendant l'allaitement, en raison de la diminution des capacit6s d'61imi- nation r6nale chez le nouveau-n6. De plus, les aminosides peuvent exposer le nouveau-n6 au risque de modification de la flore intestinale, de difficult6 d'interpr6tation des r6sultats de cultures en cas d ' infection et d'allergie a la n6omycine ou a la paromomycine. En cas de n6cessit6, les aminosides peuven t ~tre prescrits pendan t l 'a l la i tement condition d'assurer une surveillance des concentrations plasmatiques et de la fonction r6nale. Les

1096

TABLEAU II ! : Passage d a n s le l a i t des c e p h a l o s p 0 r m e s , des m o n o b a c t a m e s et e x p o s i t i o n d u n o u v e a u - n ~ au se in

Groupes

C6phalosporines Conc max lait Rapport

Vote Dose Tmax Cmax L (g/24h) (h) (rag/l) P

- Premier ~oupe C6fadroxil

Estimation R6sorp- Posologie de la quantit6 tion pr4co-

maximale re~e intes- nis6e par l'enfant tinale (mg/kg/

(mg/kg/24 h) 24 h)

p.o. 1 g (unique) 6-7 2,4 0,06 0,36 out 30-50- p.o.

out 25-50- p.o.

faible 30-50-1M

faible 40 - IM

faible 40 - IM

oui 50- p.o.

C6falexine p.o. 1 g (unique) 4-5 0,24-0,85 0,14

C~faloridine IM 6 0,15 0,01

C4falotine IV 1 g(unique) 1-2 0,51 0,5

C6fazoline IV 2 g (unique) 3 1,51 0,023

0,13

O, O23

0,08

0,23

C~fradine p.o.

- Deuxfdme groupe C6fador p.o.

C4famandole IV

C6fonidde IM

C4foxitine IM

0,5 g constant 0,6 0,2 (r4p6t6) jusqu'h 6 h

0,5 g 5 0,16-0,21 (unique)

1 g (talique) 1 0,46

1 g (unique) l 0,3

2 g (unique) 1 0,65

0,02 0,002

0,09

0,03

O, O7

0,045

0,1

oui 2040 - p.o.

faible 50-100 - IV

faible 50- IS

faible 80-160-IM, IV

C4furoxime C6furoxime ax6til

? ?

- Troisi~me groupe C6fotaxime IV 1 g (unique) 2-3 0,52

C6fot6tan IV I g (unique) 7 0,59

Cefsulodine

Ceftazidime

Ceftriaxone

Aztr6onam

Iv 2g(r@~t~)

IV 1 g (unique) IM I g (unique)

Monobactames IM l g IV

3h 4h

? ?

1 5,2

- 0,49 0,88

0,4 0,2

?

0,17

O,07

?

O,07-O,5

0,03 0,06

0,008 0,0035

?

O,O8

0,09

?

0,78

0,13

0,06

R6f6rences

Kafetzis et a11981 (58) Matsuda 1984 (52) Takaze et a11980 (64)

Kafetzis 1981 (58) Matsuda 1984 (52)

Matsuda 1984 (52) Fukada 1973 (65)

Kafetzis et a11981 (58) Fukada 1973 (65)

Yoshioka et a11979 (66) Ftrkada 1973 (65) Von Kobyletzki et al 1974 (67)

Mischief et a11974, 1978 (68, 69)

Takaze 1979 (70)

Anderson 1981 (71)

Lou et a11984 (72)

Dubois et a11981 (73) Dresse et a11983 (74) Matsuda 1984 (52) Roex et a11987 (75)

faible 30-60- IM out - p.o.

faible 50- IM Kafetzis et a11980,1981 (58, 76)

faible 40-60-IM, IV Cho et a/1982 (77) Novelli et a11983 (78)

faible 20-50

faible 25-60 Blanco et a11983 (79)

faible 50-75 Kafetzis et a11983 (80)

60- IV Fleiss et a11985 (87)

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TABLEAU I,V : Passage dans le lait des aminos ides et expos i t ion du nouveau-n6 au se in

Aminosides Conc max lait Rapport Estimation R6sorp- Posologie R6f6rences de la quantit6 tion pr6coni~6e

maximale recTue intes- chez le Voie Dose Tmax Cmax _L par I'enfani tinale nouveau-n6

(mg/24 h) (h) (mg/1) P tmg ' kg 24 hi +n,,,. .~.'k<,r. 24 hi

Amikacine IM 100-200 traces ? taible i 5 Yua.,a 1~74 (g2. (unique) \latsuda ci ,i/1q74 i~3~

Gentamicine IM 80 1 0,16 0,5 faible 5-7,3 Chaplin e! al 19.~2 iq4) (unique) ': " ; | 1 ~ I l l

Kanamycine p,o. 2000 3 1,1-1,6 0,4-0,7 0,15 taible 15-30 t orherr 1974 (.';5~ (unique) f0.6-0.7 "..~ ('hvo ei ,~I 1962 (8~}

IM 1000 1 12-18 > 1 Matsuda 19~4 (52!

Netilmicine ? ~ n6ghgeable 5-7,5

Tobramycine IM 80 4 0,52 0,13 faible 4-6 Rohrbaugh ,.." '! ,954 :g7, I ak,l,'e c" ,'l Iq75 lg r,)

TABLEAU V : Passage dans le lait des 'ph~nicol~s et expos i t ion du nouveau-n~ au se in

Ph6nicol6s Conc max lait Rapport Estimation R6sorp- Posologie R6f6rences de ]a quantit6 fion pr~conis6e

" - maximale revue intes- chezle Voie Dose Tmax Cmax .L_ par l'enfant tinale nouveau-n4

(g/24h) (h) (mg/l) P (mg/kg/24 h) (rng/kg/24 h)

Chloramph6nicol p.o.

Thiamph6nicol p.o,

3,2 (r6p6t6e) 25 0,62 1 (unique) 14,2

1 (rdp4t4e) 5,2 2 (rdp~t6e) 7,2

0,5 (unique) 4,2 0,73 0,5 (unique) 3,24 0,51 1,5 (r6pdt6e) 0,62-1,72 0,47-0,59

0,5 (unique) 2,16 0,58 1,5 (r6p~t6e) 1,62 (24 h) 0,65 (24 h)

- 1,86 (48 h) - 1,35 (48 h)

oui 25-50 Srnadet et a11949 (89) Prochazka et a11964 (90)

(3-4) Havelka et ,l11968 (91) Havelka et a11972 (92) Matsuda 1984 (52) Plomp et a11983 (93) Plomp et a11983 (93)

(0,3) out 25-50 P[omp et a11983 (93)

a m i n o s i d e s sont con t r e - ind iqu6s p e n d a n t l 'al lai- t e m e n t si l ' en fan t a u n e fonc t ion r6nale d i m i n u 6 e ou u n e i n f l a m m a t i o n d u tube digest if .

Chloramph~nico l et th iamph~nico l

Le c h l o r a m p h d n i c o l

La c o n c e n t r a t i o n m a x i m a l e de c h l o r a m p h 6 n i c o l dans le lait m a t e r n e l est a t te in te 1 ~ 4 h apr~s la prise. Uexcr6 t ion d u c h l o r a m p h 6 n i c o l dans le lait

m a t e r n e l est i m p o r t a n t e ( tab leau V) : le n o u v e a u - n6 reqoit u n e dose n o n n6gl igeable par r appo r t a la dose t h 6 r a p e u t i q u e hab i tue l l e en n6ona to log ie .

O n a o b s e r v e les s y m p t 6 m e s s u i v a n t s chez 50 enfan t s allait6s au cours d ' u n t r a i t emen t pa r le c h l o r a m p h 6 n i c o l : v o m i s s e m e n t s , m 6 t 6 o r i s m e a b d o m i n a l s o m n o l e n c e , r e fus d e t6t6e (92). Le n o u v e a u - n 6 cour t les r i sques su ivan t s :

1098

TABLEAU VI : Passage dans le lait des t~tracyclines et exposition du nouveau-n4 au sein

Tdtracydines Conc max lait Rapport Estimation R6sorp- P0sologie R6f6rences de la quantit6 ti0n pr6conis6e

maximale revue intes- (mg/kg/ Voie Dose Tmax Cmax L par l'enfant tinale 24 h)

(g/24 h) (h) (mg/1) P (mg/kg/24 h)

Chlortdtracycline p.o. 2 2 0,3-0,4 0,3 incompl6te 25-50 Guilbeau et a11950 (rdpdt6e 3-4 j) (> 8 ans) (94)

D6m&lo~,dine p.o. 0,3 10-12 1 (colostrum) incomplhfe 10 Von Kobyletzki 1964 (rdpdtde 1-7 j) 1,4 (lait) 1,67 (> 8 ans) (95)

Beimett et a11988 (14)

Morganti et a11968 (96) Borderon et,~11975 (51) Borderon et d 1975 (51)

Muzin0 et a11969 (97)

0,2

D0xycydine p.0. 0,1-0,2 3,7 1,4 0,32-0,83 0,27 inc0rnpl6te 2,2-5 (unique) (> 8 ans)

0,1 0,6 0,2-0,33 (unique)

0,2 1,8 0,2-0,33 (rdp6t&)

Minocydine p.o. 0,2 8 0,8 0,12 0,12 incompl6te ? 4 (unique) (> 8 ans)

Oxyt6tracydine p.0. 1,5-2 7 2-3 0,06 incompl6te (r6p6t6e 3 j)

Rolit4tracydine IV 0,275 2,51 1,28 0,37 faible parent6ral (tmique) 10 (> 8 ans)

T4tracvcline p.o, 2 2,58 0,59 0,4 incomplbte 25-50 (hydrochlorure) (r6p6t6e 3j)

0,15 (unique) 1,2 0,58 (> 8 ans)

Grfiner 1955 (98)

V0n H. Graf et a11959 (99)

P0sner et a! 1954 (I00)

Matsuda 1984 (52)

1) r isque de collapsus cardio-respiratoire surve- nan t que lques heures apr6s l ' admin i s t r a t ion de ch lo ramph6n ico l a u n nouveau -n6 (Grey Baby Syndrome) ; 2) r isque d'ict6re n6onatal par comp6ti t ion avec la bi l i rubine pour la glycuroconjugaison ; 3) r isque de toxicit6 m6dullaire : r isque d 'an6mie aplasique d6pendante de la dose, ou par idiosyn- crasie.

Le chloramph6nicol est contre- indiqu6 de faqon absolue pendant l 'allaitement. Si un traitement par chloramph6nicol est indispensable , l ' a l la i tement doit ~tre interrompu.

Le t h i a m p h d n i c o l

La concentration maximale de thiamph6nicol dans le lait materne l est atteinte 2,5 h apr6s la prise. Certains auteurs (93) ont rapport6 une accumula- t ion du th iamph6nicol dans le lait maternel avec u n rappor t L / P sup6rieur h 1.

Le passage du thiamph6nicol dans le lait maternel est impor tan t (tableau V) : le nouveau-n6 re~oit une dose non n6gligeable par rappor t a la dose t h6 rapeu t ique hab i tue l l e en n6onatologie . Le risque encouru par le nouveau-n6 est celui d 'une accumulat ion du th iamph6nicol chez le nouveau- n6, 61imin6 pr inc ipalement par le rein et d 'an6mie aplasique dose-d6pendante. Le thiamph6nicol est auss i con t re - ind iqu6 au cours de l ' a l l a i t emen t maternel.

T~tracyclines

Les t6tracyclines sont excr6t6es dans le lait maternel ( tableau VI). Les concent ra t ions max imales dans le lait sont souvent observ6es plus tard que dans le p lasma et l '61imination est plus lente que dans le p lasma entra inant une inversion du rapport de concentration. Les donn6es pharmacoci- n6tiques sont souvent absentes en doses r6p6t6es.

1099

La t6tracycline n 'a pas 6t6 d6tect6e dans le sang des nouveau-n6s de m6res recevant 500 m g 4 fois par jour pendan t 3 jours, les 2e, 3e et 4e jours du t rai tement (limite de d6tection : 0.05 mg/1; t l / 2 : 6-10 h) (100). En th6orie, l 'administration des t6tra- cyclines est contre-indiqu6e pendan t l 'al lai tement en raison des r isques suivants :

• discoloration de l '6mail dentaire du nouveau-nG • ralent issement de la croissance osseuse, • action sur la t o r e intestinale (candidose, diar- rh6e) (101, 102).

En pratique, le risque semble moins important. La plupart des auteurs consid6rent qu 'un t rai tement d ' une semaine par une t6tracycline est probable- men t sans danger pour le nouveau-n6 allait6 (14). En effet, la quantit6 totale revue par l 'enfant est peu importante, et l 'effet de ch61ation qu'exerce le calcium du lait maternel sur la t6tracycline diminue encore cette quantit6. A ce titre, le r isque est plus grand avec la doxycycline et la minocycline, car leur abso rp t ion gas t ro- in tes t ina le est peu influenc6e par l ' ingest ion concomitante de lait.

Macrolides

E r y t h r o m y c i n e

La concentrat ion de l '6rythromycine dans le lait est env i ron 6gale ~ la moit i6 de celle dans le plasma. La quanti t6 passant dans le lait corres- p o n d a une ingest ion par le nouveau-n6 au sein, faible (0.5 m g / k g / 2 4 h) par r appor t ~ la dose th6rapeu t ique util is6e chez le n o u v e a u - n 6 (30- 50 m g / k g / 2 4 h) (52, 103). La plupar t des auteurs consid6rent que l '6rythromycine est sans danger p e n d a n t l ' a l l a i tement p o u r v u que la cure ne d6passe pas une semaine. Toutefois, l 'administra- t ion d '6rythromycine est 6vit6e au cours de la pre- mi6re semaine de vie, en raison du risque d'ict6re. De plus, le sel d ' es to la te d ' 6 r y t h r o m y c i n e est d6conseill6 en raison du risque de cholestase plus fr6quent que pour les autres sels (14).

Sp i ramyc ine

La spiramycine est retrouv6e dans le lait ~ concentration 61ev6e (63) mais il n 'existe pas de donn6es assez pr6cises pour tirer une conclusion quant son usage au cours de l 'allaitement. Des troubles digestifs sont possibles.

TABLEAU VII : Passage dans le lait de divers autres ant ibiot iques et des su l famides et exposi t ion du nouveau-n6 au sein

Voie Dose (g/24h)

Conc maxlait Rapport Estimation R6sorp- Posologie dela quanfit6 fion pr6conis6e

maximale regae hates- (mg/kg/ Tmax Cmax L L_ par l'enfant tinale 24 h)

(h) (mg/1) P (mg/kg[24 h)

R6f6rences

Clindamycine

Lincomycine

Cotrimoxazole : - Sulfam6tho- p.o.

xazole

- Trim6thoprime p.o.

p.o. 0,450 (7j) IV 2,4 p.o. 1,2 p.o. 0,150

p.0. 2 (3 j)

3,1 O,23 3,8 0,6 1,8 1,2 0,36

2,4 1,1 0,4

0,8 (n = 40) 4,45 (5 j minimum) (C moyenne)

1,2 (n = 10) 5,34 (5 j minimum) (C moyenne)

0,16 (n = 40) 1,96 (5 j minimum) 0,24 (n = 10) 2

(5 j minimum) 0,32(n=14) 3 4 0,48(n=6)

0,1

O,8

1,25

0,3

1,2 0,6

20-40

50

Steen et a11982 (104) Smith et a11975 (105) Smith et a11975 (105) Mastuda 1984 (52)

Medina et a11963 (106)

Miller et a11973 (107)

Miller et a11973 (107)

B0rderon 1975 (51)

1100

Autres Le passage de la roxithromycine dans le lait est faible apr6s une administration unique. Elle n'a pas 6t6 6tudi6e apr6s administration en doses r6p6t6es. I1 n'y a pas de donn6es disponibles pour le passage dans le lait de la clarithro- mycine, de son m6tabolite actif la 14-hydroxy- darithromycine, ni de la pristinamycine. I1 est pr6- f6rable d 'en 6viter la prescription au cours de l'allaitement.

Lincomycine et clindamycine Le rapport de concentration lair/plasma de la lincomycine est faible. Toutefois, la quantit6 maximale a laquelle serait expos6 l'enfant est estim6e 0.6 mg/kg /24 h. Cette dose n'est pas n6gligeable si on compare ~ la posologie chez le nouveau-n6 (20-40 m g / k g / 2 4 h) (tableau VII). Un auteur a d6crit des selles h6morragiques chez un nouveau- n6 de m6re trait6e par la dindamycine et la gentamicine (108). Ce risque de colite h6morragique fait d6conseiller la prise du m6dicament au cours de l'allaitement.

La lincomycine passe dans le lait maternel. Les doses auxquelles l'enfant est expos6 ne sont pas n6gligeables (0.4 m g / k g / 2 4 h) par rapport la dose utilis6e en th6rapeutique n6onatale (10 mg/kg /24 h). Etant donn6 le risque de colite pseudo-membraneuse, la lincomycine est contre- indiqu6e pendant l'allaitement.

Antibiotiques divers Acide fusidique I1 n'existe que peu de donn6es sur le passage de l'acide fusidique dans le lait et son retentissement clinique 6ventuel : la quantit6 maximale peut ~tre estim6e a 0.005 mg/kg/24 h (109).

Colistine Le passage dans le lait est faible avec un rapport L/P 6gal a 0.04-0.05 au temps de concentration maximale dans le lait soit 5 heures apr6s l'injection intramusculaire. La colistine est faiblement r6sor- b6e par l'intestin. Malgr6 tout, en raison du risque de toxicit6 r6nale d6pendante de la dose chez le nouveau-nG le traitement par la colistine est d6conseill6 pendant l'allaitement.

Fosfomycine I1 n'y a pas de donn6es disponibles pour la fosfomycine.

Vancomycine

Le passage dans le lait semble faible (110) et la r6sorption intestinale est faible. Toutefois, en raison du risque d'ototoxicit6, d'accidents allergiques et de dyscrasies sanguines, il est pr6f6rable de s'abstenir au cours de l'allaitement.

Teicoplanine

I1 n'existe pas de donn6es sur le passage dans le lait (110). Toutefois, en raison du risque d'oto et n6phrotoxicit6, d'accidents allergiques et de thrombocytop6nie, il est jug6 pr6f6rable de s'abstenir de prescrire de la teicoplanine en p6riode d'aUaitement.

Sulfamides antibact~riens

Sulfamides

Les sulfamides sont excr6t6s dans le lair maternel des concentrations faibles. I1 est habituellement admis que les sulfamides doivent ~tre 6vit6s pendant l'allaitement pour trois principales raisons :

°Ils sont susceptibles de d6placer la bilirubine de ses sites de fixation prot6ique et d'accroitre le risque d'ict6re nucl6aire chez le nouveau-n6. Ceci n'est toutefois pas le cas pour tousles sulfamides, dont les sites de fixation a l'albumine ne sont pas toujours les m~mes que ceux de la bilirubine. De plus, les concentrations de ces sulfamides n6ces- saires pour d6placer la bilirubine de ses sites de fixation in vitro ne sont pas n6cessairement atteintes dans le plasma humain (111).

• Ils peuvent provoquer une an6mie h6molytique en cas de d6ficit en glucose 6-phosphate d6shy- drog6nase (G6-PD) ind6pendamment de la dose.

• Ils peuvent aussi entra/ner des allergies graves, elles aussi ind6pendantes de la dose.

En pratique, les sulfamides sont contre-indiqu6s de fa~on absolue pendant les 4 premi6res semaines de vie, chez les pr6matur6s, en cas d'ict6re et de d6ficit en G6-PD. Pour les nourrissons, l'allaitement peut ~tre envisag6 pour un traitement de courte dur6e (7-10 jours).

Le sulfisoxazole et son m6tabolite le N-ac6tyl- sulfisoxazole passent davantage dans le lait maternel (112). Des cas d'ict6re nucl6aire ont 6t6 rap- port6s chez des nouveau-n6s trait6s par ce sulfamide.

1101

.TABLEAU VIIi.! Passage dans le iait des quinolones et exposition du nouveau-nd au sein

Quinolones Conc max lait Rapport Estimation R6sorp- Posologie R6f4rences de la quantitd tion pr6conis&

maximale recue intes- (mg/kg/ Voie Dose Tmax Cmax L par l'enfant tinale 24 h)

(g/24 h) (h) (rag/I) P (mg/kg/24 h)

Adde nalidixique

Norfloxadne

Ofloxacine

Ciprofloxacine

P6floxacine

p.o. 2 (unique) 1,1 0,06 0,16 (n = 3)

p.o. 0,2 (unique) 0-4 non d6tect6e (n =4)

p.o. 1,2 (r~p6t6e- 2 2,41 0,98-1,66 0,36 J11/2 n = 10)

p.o. 2,25 (r6p6t6e- 2 3,79 0,85-2,14 0,57 J11/2 n = 10)

2 3,54 0,75 autres 3,43-1,79 -1

temps de mesure

33 Traeger et a11980 (113)

Norrby 1983 (114)

Giamare]lou et a11989 (115)

Giamarellou et a11989 (115)

Giamarellou et a11989 (115)

TABLEAU IX : Passage dartS, le lair des antiseptiques urin'aires et exposition du nouveau-n~ au sein

Antiseptiques urinaires Conc max lait Rapport Estimation R6sorp- Posologie R6f6rences de la quantit6 tion pr6conis6e

maximale recue intes- (mg/kg/ Voie Dose Tmax Cmax ~ par l'enfant tinale 24 h)

(g/24h) (h) (mg/1) P (mg/kg/24h)

Nitrofurantoine p.o. 0,2(r6p6t6e- 3 0,7 2,2 24h)

0,4 (r6p6t6e- 3 2,18 2,3 24h)

M6th6namine p.o. 1 (unique- 2 M6th~na- -1 hippurate n = 6) mine 9,8

M6th6namine p.o. 12 g Mand~late Mand61ate (52 % (r6p6t&-Jl- 1085 a. mand61ique) n = 6)

0,18 5-7 Pons et at 1990 (47) (> 1 mois)

0,56

1,5 40 Allgen et a11979 (118)

162 50-75 Berger 1941 (119)

S u l f a m d t h o x a z o l e - t r i m d t h o p r i m e ( c o t r i m o x a z o l e )

Le su l f am6thoxazo le passe dans le lait m a t e r n e l (51, 107 : t a b l e a u VII) m a i s les quan t i t 6 s aux- quel les sont expos6s les n o u v e a u - n 6 s au se in sont a priori p e u suscept ib les d ' en t r a ine r des concen- t rat ions p l a sma t iques suff isantes p o u r d6placer la

b i l i rubine de ses sites de f ixat ions a la b i l i rubine (107).

Le t r i m 6 t h o p r i m e passe auss i d a n s le lai t de f e m m e mais a des quant i t6s consid6r6es c o m m e insuff isantes p o u r d i m i n u e r la concen t ra t ion plas- m a t i q u e en folates d u n o u v e a u - n 6 (107) ( tableau VII). A u de la d ' u n t ra i t ement de 8 a 10 jours, il est

1102

r ecommand6 de prescrire des suppl6ments en acide folique a la m6re.

Q u i n o l o n e s

Les quinolones non fluor6es et les f luoroquino- lones passent a des degr6s divers dans le lait maternel (tableau VIII). Uacide nalidixique, la flu- m6quine, la ciprofloxacine ont des m6tabolites actifs. Uofloxacine s 'accumule dans le lait : L / P 6gal a 0.98 et 1.66 respectivement 2 h apr6s la pre- mi6re adminis t ra t ion et 12 h apr6s la seconde adminis t ra t ion . En raison du risque potent iel d'atteinte du cartilage des articulations, l 'administration de quinolones au cours de l 'allaitement est contre indiqu6e (116). Un cas d 'an6mie h6moly- tique a 6t6 rapport6 chez un nouveau-n6 allait6 par une m6re ayant re~u de l 'acide nalidixique (117).

An t i s e p t i ques des vo i e s urinaires

Nitrofuranto~ne

La nitrofurantoine passe dans le lait maternel oh elle at teint des concentra t ions deux fois sup6- rieures a celles du plasma. La quantit6 totale laquelle l 'enfant serait expos6 reste cependan t faible par rapport a la posologie pr6conis6e pour l 'enfant (tableau IX). La nitrofuranto'ine peut pro-

voquer une an6mie h6molytique chez les patientes d6ficitaires en glucose 6 phosphate d6shydrog6- nase, m~me avec de faibles doses : il est donc dan- gereux de la prescrire dans une population ~ haute pr6valence du d6ficit.

Mdthdnamine et ddrivds

Uadministrat ion de mandelate de m6th6namine pendan t l 'a l la i tement est contre- indiqu6e en raison du risque d 'h6matur ie , de dysur ie ou d'hypersensibil i t6 chez l 'enfant. Uhippura te de m6th6namine doit ~tre 6galement 6vit6.

C O N C L U S I O N

La plupart des antibiotiques passent dans le lait maternel. Le plus souvent, les quantit6s auxquelles l'enfant est expos6 sont faibles et le traitement antibiotique ne constitue pas une contre-indication l 'allaitement. Toutefois, le risque d'effets ind6si- rables, parfois peut-~tre plus th6orique que pratique, fait 6viter l ' a l la i tement au cours du traitement antibiotique ou fait 61iminer du choix les antibiotiques ~ risque : principalement, les ph6- nicol6s, les t6tracyclines, les sulfamides, la clindamycine, la lincomycine, les aminosides et certains antiseptiques urinaires.

S U M M A R Y A N T I B I O T I C S E X C R E T I O N IN B R E A S T MILK

Dur ing breast-feeding, the antibiotics m a y be used to treat a materna l infection. The antibiotics choosen are those that are poorly excreted in breast-milk or those that are safe to the neonate. Most antibiotics are excreted into breast-milk. Usually the amount of d rug the suckling infant is exposed to is low. Nevertheless due to the potential risk of side effects of some antibiotics (sometimes theorical) in neonates, breast-feeding shou ld preferably be d i scon t inued or mos t often they shou ld be avo ided du r ing breast-feeding : chloramphenicol , cyclines, sulfonamides, c l indamycin, l incomycin, aminoglycosides , or some ur inary antiseptics.

Key -words : Antibiotics - Breast-feeding - Breast-milk.

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Passage des antibiotiques dans le lait maternel*