Elsevier Editorial System(tm) for Pediatria Polska Manuscript Draft Manuscript Number: PEPO-D-14-00090R2 Title: Trudności diagnostyczne w rozpoznaniu tyrozynemii typu 1 z perspektywy onkologa - opis przypadku. Article Type: Kazuistyka/ Case reports Keywords: alfa-fetoprpteina tyrozynemia hepatomegalia Corresponding Author: Dr.Med. Ewelina Gowin, dr Corresponding Author's Institution: Uniwersytet Medyczny im.Karola Marcinkowskiego w Poznaniu First Author: Bogna Ukielska Order of Authors: Bogna Ukielska; Ewelina Gowin, dr; Katarzyna Jończyk-Potoczna, dr; Olga Zając-Spychała; Alicja Śniatkowska, dr; Miłosz Jazdon; Łukasz Kałużny, dr; Przemysław Mańkowski, prof.; Benigna Konatkowska; Danuta Januszkiewicz-Lewandowska, Prof Abstract: Przedstawiamy przypadek 9-miesięcznego chłopca skierowanego do szpitala z powodu podejrzenia choroby rozrostowej. Dodatkowe badania wykazały powiększenie wątroby, laboratoryjne wykładniki niewydolności wątroby oraz podwyższony poziom alfa-fetoproteiny. W trakcie hospitalizacji stan zdrowia pacjenta gwałtownie się pogarszał. Na podstawie wykonanych badań wysunięto podejrzenie tyrozynemii typu 1. Rozpoznanie ostatecznie potwierdzono w Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, gdzie w powtórzonym badaniu GC/MS stwierdzono obecność bursztynyloacetonu. drożono właściwe leczenie. Badaniem histopatologicznym wykluczono obecność utkania nowotworowego w wątrobie. Z uwagi na zaawansowane uszkodzenia neurologiczne pacjenta zdyskwalifikowano od przeszczepienia wątroby. Przedstawiony przypadek przypomina o tym jak istotne jest uwzględnienie wrodzonych wad metabolizmu w diagnostyce różnicowej hepatomegalii. Należy również pamiętać, że markery nowotowrowe takie jak AFP, CEA mają tylko zastosowanie pomocnicze w procesie diagnostycznym, nie można na ich podstawie stawiać ostatecznego rozpoznania. Mamy nadzieję, że prowadzony od października 2011r na terenie województwa Wielkopolskiego, a od listopada 2013 r na terenie całego kraju program badań przesiewowych noworodków metodą tandemowej spektrometrii mas (MS/MS), sprawi, że będzie to ostatni przypadek tak późno rozpoznanej tyrozynemii. Response to Reviewers: Szanowni Recenzenci poniżej odpowiedź 1. str. 2 tekstu w.46 "w profilu kwasów organicznych... powinno być "wykryto masywny sygnał kwasu..." zmieniono

2. str. 2 testu w 51-52 "Całość obrau klinicznego wskazywała na tyrozynemię typu 1". Nadal na podstawie posiadanych danych określenie za mocne. Proponuję "całość obrazu klinicznego mogła wskazywać na" zmieniono 3. stra.2 tekstu w 59 " w związku z dekompensacją niewydolności wątroby.." proponuję " w związku z postępującym upośledzeniem funcji wątroby" zmieniono 4. str.3 w.39 dwukrotnie występuje słowo "klinicznego" usunięto 5. str.5 w.44 należy usunąć zdanie" aktualnie w Polsce nie są prowadzone badania przesiewowe w kierunku tyrozynemii typu 1" . Kolejne zdanie powinno brzmieć " Prowadzony od października 2011 na terenie województwa Wielkopolskiego, a od listopada 2013 na terenie całego kraju program badań przesiewowych noworodków metodą tandemowej spektrometrii mas (MS/MS), uwzględniający profil aminokwasów i acylokarnityn w suchej kropli krwi pozwala na identyfikację hipertyrozynemii, co stanowi wstęp do właściwej diagnostyki różnicowej i tym samym wczesnego rozpozania tyrozynemii typu 1." zmieniono

Wszyscy autorzy deklarują, że nie występuje konfilkt interesów.

Konflikt interesu/Conflict of Interest StatementClick here to download Konflikt interesu/Conflict of Interest Statement: konflikt.doc

Wszyscy autorzy:

Bogna Ukielska, Danuta Januszkiewicz-lewandowska, Ewelina Gowin, Olga Zajac-Spychała, Alicja

Śniatkowska, Katarzyna Jończyk -Potoczna, Miłosz Jazdon, Joanna Kędzierska, Przemysław

Mańkowski, Benigna Konatkowska

zgadzaja się na publikację artykułu w Pediatrii Polskiej.

Author Agreement

Ryc. 1 badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej z kontrastem – uwidoczniona guzkowa

przebudowa wątroby (strzałka biała), wodobrzusze strzałka czarna

Ryc.1 CT of the abdomen shows hypodense hepatic nodules (white arrow) and ascites ( black arrow)

Figure

FigureClick here to download high resolution image

FigureClick here to download high resolution image

Szanowna Redakcjo

Przesyłam poprawioną wersję artykułu. Poniżej zamieszczone odpowiedzi na uwagi Recenzentów.

Największy wkład w napisanie pracy włożyli pediatrzy z oddziału onkologcznego, ale wsparcie

merytoryczne dotyczące zagadnień metabolicznych uzyskaliśmy od dr Łukasza Kałużnego -

konsultanta wojewódzkiego w tej dziedzinie woj. wielkopolskiego i lubuskiego, członka zarządu

obu towarzystw metabolicznych (Polskiego Towarzystwa Wrodzonych Wad Metabolizmu i

Polskiego Towarzystwa Fenyloketonurii). Mamy nadzieję, że praca poprawiona zgodnie z

zaleceniami Recenzentów jest warta opublikowania w Pediatrii Polskiej,

Z poważaniem

,

Ewelina Gowin

Cover Letter

Praca napisana w ramach naukowej części etatu akademickiego, bez żadnego dodatkowego

wsparcia finansowego.

*Finansowanie/Financial Support StatementClick here to download Finansowanie/Financial Support Statement: finanse.doc

Tabela 1. Wstępne wyniki badań laboratoryjnych.

Table 1. Preliminary laboratory tests results.

wartość norma

HBG 6,3 g/dl 10-13 g/dl

WBC 15,95 tys/µl 5-19 tys/µl

Glukoza 41 mg/dl 70-99mg/dl

ALP 626 IU/l 0-390IU/l

AST 116 IU/l 0-32IU/l

ALAT 40IU/l 0-33IU/l

Fibrynogen 0,60 g/l 1,8-3,5g/l

Bilirubina całkowita 3,6mg/dl 0-1,1mg/dl

Bilirubina związana 1,8mg/dl 0-0,2mg/dl

Albuminy 2,7g/dl 3,5-5,52g/dl

Amoniak 50µmol/l 10-50µmol/l

PT 51 sek 13-23s

APTT 48,5sek 26-36s

INR 4,85 0,8-1,2

D-dimery 4,7 mg/l 0-0.5 mg/l

Fe 18 µg/dl 59-158µg/dl

Ferrytyna 8,5 ng/ml 21-274ng/ml

AFP 21172,0 ng/ml < 7ng/ml

HBG-hemoglobina, WBC-leukocyty, ALP-fosfataza zasadowa, AST-aminotransferaza

asparaginowa, ALT -aminotransferaza alaninowa, PT-czas protrombinowy, APTT- czas kaolinowo -

kefalinowy, INR- znormalizowany czas protrombinowy, AFP- alfa-fetoproteina

Table

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

"Trudności diagnostyczne w rozpoznaniu tyrozynemii typu 1 z perspektywy onkologa - opis

przypadku"

"Difficulties in tyrosinemia type 1 diagnosis -oncologist perspective - case presenattion"

Bogna Ukielska, 1

Ewelina Gowin, 2

Łukasz Kałużny, 3

Olga Zajac-Spychała, 1

Alicja Bartkowska-Śniatkowska, 4

Katarzyna Jończyk -Potoczna, 5

Miłosz Jazdon, 1

Joanna Kędzierska, 1

Przemysław Mańkowski, 6

Benigna Konatkowska, 1

Danuta Januszkiewicz-Lewandowska,1,7,8

1. Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej Uniwersytet Medyczny

im.Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

2. Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej Uniwersytet Medyczny im.Karola Marcinkowskiego w

Poznaniu

3. Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych I Katedry Pediatrii

Uniwersytet Medyczny im.Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

4. Error! Hyperlink reference not valid. Uniwersytet Medyczny im.Karola Marcinkowskiego w

Poznaniu

5. Zakład Radiologii Pediatrycznej Uniwersytet Medyczny im.Karola Marcinkowskiego w

Poznaniu

6.Error! Hyperlink reference not valid. Uniwersytet Medyczny im.Karola Marcinkowskiego w

Poznaniu

7. Instytut Genetyki Człowieka w Poznaniu Polska Akademia Nauk

8. Zakład Diagnostyki Medycznej ul.Dobra 38a Poznań

Autor odpowiedzialny za korespondencję

Ewelina Gowin

tel. 618 69 11 44

*Manuscript

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

Powiększenie obwodu brzucha jest objawem budzącym niepokój zarówno wśród rodziców małych

pacjentów, jak i u lekarzy. Często jest pierwszym objawem nowotworu rozwijającego się w jamie

brzusznej, takiego jak neuroblastoma czy guz Wilmsa. To pogotowie onkologiczne sprawia, że

dzieci kierowane są na oddziały onkologiczne. W takich przypadkach podstawowym badaniem

diagnostycznym jest badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej. Pozwala ono wstępnie ustalić

przyczynę powiększonego obwodu brzucha.

W przypadku powiększenia wątroby oprócz oceny czynności wątroby, zalecene jest oznaczenie

takich markerów nowotworowych jak alfa fetoproteina (AFP), czy antygen karcinoembrionalny

(CEA). Hepatomegalia, której towarzyszy podwyższony poziom AFP sugeruje rozpoznanie

pierwotnego raka wątroby lub hepatoblastoma. Hepatoblastoma jest najczęściej występującym

pierwotnym nowotworem wątroby u dzieci, jego głównym objawem klinicznym jest asymetria

powłok jamy brzusznej. Podwyższony poziom AFP jest wykrywany u 80-90% pacjentów i dobrze

koreluje z aktywnością choroby - stężenie jest proporcjonalne do wielkości guza.

Poniżej przedstawimy przypadek pacjenta u którego pod objawami hepatomegalii i podwyższonego

poziomu AFP kryła się wrodzona wada metabolizmu.

Szanowni Recenzenci poniżej odpowiedź

OPIS PRZYPADKU

9 - miesięczne niemowlę zostało przekazane do Kliniki Onkologii, Hematologii i

Transplantologii Pediatrycznej w Poznaniu ze szpitala rejonowego z podejrzeniem choroby

rozrostowej wysuniętym na podstawie utrzymującego sie od tygodnia powiększenia obwodu

brzucha. Dodatkowo od miesiąca utrzymywały się poranne wymioty i stany podgorączkowe.

Chłopiec z ciąży VI, porodu IV (ciąże II i III poronione), urodzony siłami natury, o czasie (40 tc),

Apg 10, masa urodzeniowa 3640g. Karmiony piersią do szóstego miesiąca życia, następnie

wprowadzono mleko modyfikowane oraz pokarmy uzupełniające. W badaniach przesiewowych w

pierwszym miesiącu życia rozpoznano ciężki niedosłuch (dziecko zaopatrzone w aparat słuchowy),

dziecko dotychczas poważnie nie chorowało, nie było hospitalizowane, rozwój psychoruchowy

opóźniony w stosunku do wieku (nie siedział samodzielnie). Rodzice (matka lat 37, ojciec 39)

spokrewnieni - kuzyni pierwszego stopnia - oboje bez obciążonego wywiadu rodzinnego.

Rodzeństwo w wieku : 15, 7 i 3 lata, nie chorowało na żadne choroby przewlekłe.

Przy przyjęciu dziecko w stanie ogólnym średnim, blade, apatyczne. W badaniu

przedmiotowym z odchyleń: powłoki brzuszne wysklepione powyżej poziomu klatki piersiwej,

napięte, wątroba ok. 3 cm poniżej łuku żebrowego, obrzęk jądra prawego.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

Wstępna diagnostyka laboratoryjna wykazała głęboką niedokrwistość (HBG 6,3g/dl),

niewielkiego stopnia leukocytozę (15,95tys/µl), limfocytozę rzędu 71,6%. W badanaich

biochemicznych stwierdzono cechy niewydolności wątroby: INR 4,85, hiperbilirubinemię

(3,6mg/dl), hipoglikemię (41mg/dl), hipoalbuminemię (2,7g/dl), obniżone stężenie fibrynogenu

(0,6g/l), ALP 626IU/l i AST116 IU/l, poziom amoniaku był prawidłowy. Stężenie AFP w surowicy

krwi wynosiło 21172,0 ng/ml (przy normie do 7 ng/ml). W badaniu metodą PCR wykluczono

również infekcję wirusami HBV, CMV, EBV, HSV, HCV. Szczegółowe wyniki oraz normy

laboratoryjne przedstawione są w tabeli 1.

W przeprowadzonej diagnostyce obrazowej w USG jamy brzusznej z odchyleń

uwidoczniono liczne zmiany hiperechogenne w wątrobie, o średnicy do 1 cm, nerki o wzmożonej

echogeniczności miąższu oraz wolny płyn w zatoce Morrisona oraz w USG jąder wodniak jądra

prawego. Wykonano TK jamy brzusznej w którym potwierdzono obecność licznych hyper- i

hypodensyjnych rozsianych ognisk o średnicy do 1 cm w wątrobie, powiększenie śledziony,

hypodensyjną masę miękkotkankową 2,4 x 2,9 cm w okolicy tętnicy wątrobowej oraz znaczną ilość

wolnego płynu w jamie otrzewnej (ryc 1). TK klatki piersiowej ujawniło płyn w obu jamach

opłucnej, niejednorodną grasicę, oraz masy węzłowe. W TK głowy nie uwidoczniono

nieprawidłowości.

Ze względu na pogorszenie się stanu ogólnego, niewydolność oddechową, oraz cechy

niewydolności wątroby dziecko przekazano na Oddział Intensywnej Opieki Medycznej. Wykonano

biopsję wątroby powikłaną przedłużonym wyciekiem krwisto podbarwinego płynu z jamy

otrzewnowej. W badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby opisano ogniska włóknienia i

stłuszczenia, nie znaleziono utkania nowotworowego. W trepanobioptacie nie wykazano cech

nacieczenia nowotworowego szpiku, ani cech rozrostu nowotworowego układu krwiotwórczego.

W trakcie pobytu przeprowadzono diagnostykę różnicową - badania przesiewowe

selektywne w kierunku wrodzonych, genetycznie uwarunkowanych chorób matabolicznych. W

badaniu metodą tandemowej spektrometrii mas we krwi wykryto zaburzony profil aminokwasów -

podwyższony poziom metioniny (275,8 µmol/l), tyrozyny (412,5 µmol/l); ornityny (1050 µmol/l);

cytruliny (102,8 µmol/l); argininy (634,2 µmol/l).

W profilu kwasów organicznych w moczu metodą GC/MS wykryto masywny sygnał kwasu

p-hydroksyfenylomlekowy i p- hydroksyfenylopirogronowy, silny kwas p-hydroksyfenylooctowy

oraz silny kwas 6-hydroksy-4-ketoheptanowy, co potwierdziło dysfunkcję wątroby. Całość obrazu

klinicznego mogła wskazywać na tyrozynemię typu 1 - celem potwierdzenia rozpoznania dziecko

przekazano do Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, gdzie w powtórzonym badaniu GC/MS

stwierdzono obecność bursztynyloacetonu, co ostatecznie potwierdziło diagnozę. Wdrożono

leczenie - farmakologiczne w oparciu o nityzynon (Orfadinem® - NTBC) oraz dietę z

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

ograniczeniem podaży fenyloalaniny i tyrozyny. W związku z postępującym upośledzeniem funcji

wątroby chłopiec został wstępnie zakwalifikowany do przeszczepienia wątroby. Jednak z powodu

rozwinięcia powikłań neurologicznych: encefalopatii, z niskonapięciowym zapisem EEG,

masywnych zmian niedokrwiennych uwidocznionych w MRI głowy oraz braku poprawy stanu

neurologicznego pomimo wdrożonego leczenia, ostatecznie dziecko zdyskwalifikowano od

zabiegu.

Obecnie chłopiec znajduje się pod opieką Kliniki Gastroenterologii i Chorób

Metabolicznych w Poznaniu gdzie prowadzona jest terapia w oparciu o nityzynon (1 mg/kg

m.c./dobę) oraz odpowiednie postępowanie dietetyczne (dieta z ograniczeniem podaży

fenyloalaniny i tyrozyny w oparciu o preparat aminokwasowy Tyr-Anamix Junior). U dziecka

obserwowane jest opóźnienie rozwoju psychoruchowego, wzmożenie napięcia mięśniowego

(spowodowane encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną obu półkul mózgu i móżdżku),

kontynuowana jest rehabilitacja ogólnorozwojowa.

Kontrola w poradni bądź na oddziale odbywa się co 2-3 miesiące, kontrolne badania –

koagulologia, aminotransferazy, GGTP, fosfataza zasadowa, kontrolne badania funkcji nerek,

gospodarki wapniowi-fosfroranowej są prawidłowe. Poziom AFP (ostatni wynik – 4,1 ng/ml) oraz

stężenia aminokwasów w osoczu, w tym tyrozyny, fenyloalaniny i metioniny, utrzymują się w

graniach normy, nie wykrywano obecności bursztynyloacetonu w moczu. W badaniu

ultasonograficznym jamy brzusznej (wykonywanym co sześć miesięcy) – zmiany stabilne,

widoczne są pojedyncze, lite zmiany hiperechogenne. W kontrolnym badaniu MR narządów jamy

brzusznej – w miąższu wątroby opisywane są drobne, lite zmiany o obniżonej intensywności

sygnału w sekwencji STIR o średnicy 2-4 mm w prawym płacie, największa zmiana o wielkości

10x14 mm w lewym płacie (ryc. 2,3).

Całość obrazu klinicznego oraz wyniki badań wskazują na stabilizację parametrów

hepatologicznych, bez cech tubulopatii, krzywicy, lecz z cechami znacznej encefalopatii

niedotlenieniowo-niedokrwiennej.

DYSKUSJA

Tyrozynemia typu 1 jest rzadką wrodzoną wadą metabolizmu, wystepującą z częstotliwością 1:100

tys - 1: 120 tys urodzeń, wynikającą z zaburzenia metabolizmu tyrozyny. U ludzi tyrozyna pochodzi

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

z hydroksylacji fenyloalaniny (endogenna tyrozyna) jak i z pokarmu (egzogenna tyrozyna) i jest

katabolizowana w cytoplazmie komórek wątrobowych ) [1].

Przyczyną tyrozynemii typu 1 jest mutacja w obrębie genu kodującego

fumaryloacetoacetazę (znajdującego się na długim ramieniu 15 chromosomu) [2]. Mutacja ta

dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Fumaryloacetoacetaza (FAH) jest końcowym

enzymem szlaku metabolicznego tyrozyny, jej niedobór powoduje kumulację tyrozyny oraz

produktów pośrednich jej degradacji w organizmie, co prowadzi do postępującego uszkodzenia

wątroby, nerek oraz występowania objawów neurologicznych przypominających kryzę

neurologiczną występującą w ostrej porfirii. Postać ostra choroby ujawnia się w pierwszych

miesiącach życia, szybko prowadząc do niewydolności wątroby (zwykle przed ukończeniem

pierwszego roku życia) i wynikających z tego zaburzeń w układzie krzepnięcia, wodobrzusza,

żółtaczki. Mogą również występować objawy tubulopatii. W postaci przewlekłej tyrozynemii

dominują objawy tubulopatii z krzywicą oporną na leczenie witaminą D oraz hepatomegalia i

opóźnienie wzrastania [3,5,6]. U dzieci z tyrozynemią typu 1 zaobserwowano również zwiększone

ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego (często już w pierszym roku życia).

Rozpoznanie tyrozynemii typu 1 opiera się na wykryciu metodą GC/MS podwyższonego

stężenia bursztynyloalcetonu i/lub 4-OH fenylopochodnych, podwyższonego stężenia tyrozyny i

metioniny w surowicy (metodą MS/MS lub w aminogramie) [3,4,5].

W leczeniu tyrozynemii typu 1 stosuje się inhibitor deoksygenazy-4-

hydroksyfenylopirogronianu - nityzynon (Orfadin, NTBC) wywołujący blok metaboliczny na

wcześniejszym etapie przemiany tyrozyny (jatrogenna tyrozynemia typu 3), co zapobiega

powstawaniu toksycznych metabolitów oraz dietę eliminacyjną (z ograniczeniem fenyloalaniny i

tyrozyny). W przypadku znacznego uszkodzenia wątroby bądź rozwoju choroby nowotworowej

konieczny bywa jej przeszczepienie [ 3,4,5].

Badania przeprowadzone na grupie 78 pacjentów z rozpoznaną tyrozynemią typu 1

wykazały, że pacjenci leczeni NTBC nie wymagali hospitalizacji z powodu zaostrzenia choroby, a

włączenie terapii NTBC u chorych przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia zapobiega

powstaniu dysfunkcji wątroby. Natomiast pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby występującymi

przed włączeniem leczenia NTBC zwykle wymagają przeszczepienia wątroby [7]. Terapia NTBC

zmniejsza również ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego [7,8]. Dlatego wczesne

rozpoznanie tyrozynemii typu 1 i wdrożenie terapii farmakologiczej oraz postepwoania

dietetycznego ma ogromne znaczenie rokownicze.

Opisywany pacjent został zdiagnozowany dopiero w 9 miesiącu życia. Do szpitala trafił z

kliniczymi i laboratoryjnymi wykładnikami niewydolności wątroby (hipoalbuminemia, zaburzenia

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

koagulologiczne - 1 stopień klasyfikacji Childa-Pugha), upośledzeniem diurezy. W trakcie

hospitalizacji dołączyły zaburzenia neurologiczne.

Podwyższony poziom AFP u dzieci z nowo rozpoznaną tyrozynemią typu 1 występuje

stosunkowo często i nie ma wartości rokowniczej. W trakcie leczenia dodchodzi do obniżenia się

lub normalizacji poziomu AFP. Brak obniżenia się poziomu AFP lub jego wzrost w trakcie leczenia

wskazuje na rozwój procesu złośliwego. [8]

Ze względu na wysoki poziom AFP oraz obraz radiologiczny (liczne zmiany w wątrobie, masę

miękkotkankową w jamie brzusznej, wzmożoną echogeniczność nerek - mogącą sugerować ich

nacieczenie, oraz masy węzłowe w klatce piersiowej) przeprowadzono szczegółową diagnostykę

onkologiczną. Wykonano biopsje wątroby poszukując komórek nowotworowych. Dla tyrozynemii

typu 1 charaketrystyczne są zmiany w miąższu wątroby, takie jak marskość drobnoguzkowa,

później wielkoguzkowa, ogniska martwicy, zwyrodnienia tłuszczowego, zwłókonienia, zmiany

dysplastyczne hepatocytów. Zmiany te nie są jednak swoiste. O ile podwyższony poziom AFP przy

rozpoznaniu tyrozynemii typu 1 jest częsty [8] o tyle uwidocznienie mas węzłowych stanowiło

silny impuls kierunkujący poszykiwania w stronę choroby rozrostowej. W dotychczas opisywanych

w literaturze przypadkach dzieci chorych na tyrozynemię typu 1, nie opisywano pakietów węzłów

chłonnych [9,10]. Wskazaniem do wykonania biopsji wątroby było podwyższenie poziomu AFP

wraz z współwystępującymi zmianami w strukturze miąższu wątroby.

Dopiero po wykluczeniu choroby nowotworowej, poszerzenie diagnostyki, pozwoliło na

ustalenie rozpoznania tyrozynemii typu 1.

Przedstawiony przypadek przypomina o tym jak istotne jest uwzględnienie chorób metabolicznych

w diagnostyce różnicowej. W każdym przypadku nagłego pogorszenia stanu ogólnego dziecka,

szczególnie gdy towarzyszą mu hipoglikemia oraz inne objawy niewydolności wątroby należy

wykonać badania w kierunku wrodzonych wad metabolizmu. Badania w kierunku chorób

metabolicznych są szczególnie istotne wśród dzieci, których rodzice są spokrewnieni, gdzie ryzyko

wad jest zwiększone. Należy również pamiętać, że markery nowotworowe takie jak AFP, CEA

mają tylko zastosowanie pomocnicze w procesie diagnostycznym, nie można na ich podstawie

stawiać ostatecznego rozpoznania.

Prowadzony od października 2011 na terenie województwa Wielkopolskiego, a od listopada 2013

na terenie całego kraju program badań przesiewowych noworodków metodą tandemowej

spektrometrii mas (MS/MS), uwzględniający profil aminokwasów i acylokarnityn w suchej kropli

krwi pozwala na identyfikację hipertyrozynemii, co stanowi wstęp do właściwej diagnostyki

różnicowej i tym samym wczesnego rozpozania tyrozynemii typu 1.Badania te dają szansę na

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

uniknięcie późnych rozpoznań, a tym samym poprawiają rokowanie u dzieci z tą chorobą.

Piśmiennictwo

1.Dobrzańska A., Ryżko J. (red.): Pediatria. Podręcznik do Państwowego Egzaminu Lekarskiego i

Egzaminu Specjalizacyjnego. Urban & Partner, Wrocław 2005

2.Kawalec W., Grenda R., Ziółkowska H. (red.): Pediatria. Podręcznik dla studentów. Tom 1 i 2.

PZWL,

Warszawa 2013

3 Holme E., Mitchell G.: Tyrosine metabolism. In Blau N., Duran M., Gibson K.M., Dionisi-Vici

C., editors: Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment and Follow-Up of Inherited Metabolic

Diseases, Springer- Verlag Berlin, Heidelberg 2014, 23-32

4. Mayorandan S., Meyer U., Gockay G., Segarra N, Ogier de Baulny H., van Spronsen F. et al.:

Cross-sectional study of 168 patients with hepatorenal tyrosinemia and implications for clinical

practice. Orph J Rar Dis 2014, 9, 107

5.De Laet C., Dionisi-Vici C., Leonard J., McKiernan P., Mitchell G., Monti L.: Recommendations

for the management of tyrosinemia type 1. Orph J Rar Dis 2013, 8, 8

6. Tyrosinemia type 1 baza danych OMIM: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

7. Larochelle J, Alvarez F, Bussières JF, Chevalier I, Dallaire L, Dubois J et al. Effect of nitisinone

(NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Québec. Mol Genet Metab.

2012;107(1-2):49-54.

8. Bauman, Ulrich; Dhume; Valeska; Auth; Marcus K.H; McKiernan; Patric j.;Holme;Elisabeth

Lecitin-reactive [alpha]-Fetoprotein in patients with tyrosinemia type 1 and hepatocellular

carcinoma; J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43(1):77-82.

9. Deepali K, Niranjan T, Eapen CE, Jana AK, Oommen A. Tyrosinemia type 1: a Clinico-

laboratory case report. Indian Journal of Pediatrics 2004; 71 (10): 929-932.

10. Ros J, Vilaseca MA, Lambruschini N, Mas A, Lindstedt S, Holme E. NTBC as paliative

treatment in chronic tyrosinemia type 1: case report. J Inherit Metab Dis.1999; 22: 665-666.

Szanowni Recenzenci,

Poniżej odpowiedź

i

1. str. 2 tekstu w.46 "w profilu kwasów organicznych... powinno być "wykryto masywny sygnał

kwasu..."

zmieniono

2. str. 2 testu w 51-52 "Całość obrau klinicznego wskazywała na tyrozynemię typu 1". Nadal na

podstawie posiadanych danych określenie za mocne. Proponuję "całość obrazu klinicznego mogła

wskazywać na"

zmieniono

3. stra.2 tekstu w 59 " w związku z dekompensacją niewydolności wątroby.." proponuję " w

związku z postępującym upośledzeniem funcji wątroby"

zmieniono

4. str.3 w.39 dwukrotnie występuje słowo "klinicznego" usunięto

5. str.5 w.44 należy usunąć zdanie" aktualnie w Polsce nie są prowadzone badania przesiewowe w

kierunku tyrozynemii typu 1" . Kolejne zdanie powinno brzmieć " Prowadzony od października

2011 na terenie województwa Wielkopolskiego, a od listopada 2013 na terenie całego kraju

program badań przesiewowych noworodków metodą tandemowej spektrometrii mas (MS/MS),

uwzględniający profil aminokwasów i acylokarnityn w suchej kropli krwi pozwala na identyfikację

hipertyrozynemii, co stanowi wstęp do właściwej diagnostyki różnicowej i tym samym wczesnego

rozpozania tyrozynemii typu 1."

zmieniono

Łączę wyraży szacunku,

Ewelina Gowin

Detailed Response to Reviewers