№ 20

11

1

ISSN 1818-8338

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Синдром обструктивного апноэ сна

Инфекции у больных раком легкого

Хроническая постэмболическая легочная гипертензия

Смертность после инфаркта миокарда

Лечение хронической сердечной недостаточности

ПРЕДСТАВЛЕН

В МЕЖДУНАРОДНОЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ

СИСТЕМЕ

INDEX

COPERNICUS

КЛИНИЦИСТ

№ 1 11

K L I N I T S I S T ( T H E C L I N I C I A N )

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Лпредставлен в Российском индексе научного цитирования и в международной

библиографической системе Index Copernicus

Издается с 2006 г.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРН.А. Шостак

Заместители главного редактораВ.Н. Анохин

А.И. Синопальников

Ответственный секретарьД.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯТ.Л. Виноградова (Москва)С.Р. Гиляревский (Москва)

О.М. Драпкина (Москва)П.Р. Камчатнов (Москва)

Н.П. Кутишенко (Москва)Л.Б. Лазебник (Москва)

О.М. Лесняк (Екатеринбург)А.М. Лила (Санкт-Петербург)

В.И. Мазуров (Санкт-Петербург)М.Н. Мамедов (Москва)

В.Ю. Мареев (Москва)С.Ю. Марцевич (Москва)

В.Б. Матвеев (Москва)О.Д. Мишнев (Москва)

Н.А. Мухин (Москва)С.Е. Мясоедова (Иваново)

Е.Л. Насонов (Москва)С.И. Овчаренко (Москва)

Р.Г. Оганов (Москва)В.С. Пронин (Москва)А.П. Ребров (Саратов)

М.П. Савенков (Москва)И.С. Стилиди (Москва)

В.П. Тюрин (Москва)И.В. Хамаганова (Москва)

Т.М. Черных (Воронеж)М.В. Шестакова (Москва)

В.Ю. Шило (Москва)В.В. Щекотов (Пермь)С.С. Якушин (Рязань)

Научные редакторыА.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITOR-IN-CHIEFN.A. Shostak

Deputy EditorsV.N. AnokhinA.I. Sinopalnikov

Editorial ManagerD.A. Anichkov

EDITORIAL BOARDT.L. Vinogradova (Moscow)S.R. Gilyarevsky (Moscow)O.M. Drapkina (Moscow)P.R. Kamchatnov (Moscow)N.P. Kutishenko (Moscow)L.B. Lazebnik (Moscow)O.M. Lesnyak (Yekaterinburg)A.M. Lila (Saint Petersburg)V.I. Mazurov (Saint Petersburg)M.N. Mamedov (Moscow)V.Yu. Mareev (Moscow)S.Yu. Martsevich (Moscow)V.B. Matveev (Moscow)O.D. Mishnev (Moscow)N.A. Mukhin (Moscow)S.Ye. Myasoedova (Ivanovo)Ye.L. Nasonov (Moscow)S.I. Ovcharenko (Moscow)R.G. Oganov (Moscow)V.S. Pronin (Moscow)A.P. Rebrov (Saratov)M.P. Savenkov (Moscow)I.S. Stilidi (Moscow)V.P. Tyurin (Moscow)I.V. Khamaganova (Moscow)T.M. Chernykh (Voronezh)M.V. Shestakova (Moscow)V.Yu. Shilo (Moscow)V.V. Shchekotov (Perm)S.S. Yakushin (Ryazan)

Scientific EditorsA.E. Karamova, A.A. Klimenko

Адрес редакции:Москва, Каширское шоссе, д. 24,

стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж

Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvpress.ru

e-mail: abv@abvpress.ru

Руководитель проекта В.А. Егоровe-mail: egorov@abvpress.ru

Заведующая редакцией Н.В. Черножукова

Корректор О.В. ДергачеваДизайн и верстка Е.В. Степанова

Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина,

+7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ruСлужба рекламы

В.А. Егоров, +7 (499) 929-96-19, egorov@abvpress.ru

Журнал зарегистрированв Федеральной службе по надзору

в сфере связи, информационных технологий и массовых

коммуникаций (Роскомнадзор)ПИ № ФС 77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2011

ISSN 1818-8338Клиницист. 2011. № 1. 1—64

Отпечатано в типографииООО «Графика»

Тираж 10 000 экз.

Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени

доктора и кандидата наук

С О Д Е Р Ж А Н И Е

РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯД.А. Аничков, Н.А. Шостак, Е.В. Царева, Л.А. Котлярова

Синдром обструктивного апноэ сна и сердечно-сосудистые заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

ОБЗОРЫЗ.В. Григорьевская

Инфекционные осложнения у больных раком легкого . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

А.А. Клименко, Н.А. Шостак, Н.А. Демидова, И.В. Новиков

Хроническая постэмболическая легочная гипертензия: новые аспекты формирования и прогрессирования заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯМ.В. Ежов, М.С. Сафарова, Ю.Г. Матчин, Д.И. Соболева, О.И. Афанасьева, С.Н. Покровский

Связь высокого уровня липопротеида(а) с проходимостью коронарных артерий в течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

С.Ю. Марцевич, М.Л. Гинзбург, Н.П. Кутишенко, А.Д. Деев, А.В. Фокина, Е.В. Даниэльс

Люберецкое исследование по изучению смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Первые результаты исследования «ЛИС» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

В.В. Щекотов, Т.И. Янкина, Е.В. Жижилев

Структурно-функциональные особенности сердца у больных синдромом обструктивного апноэ сна в зависимости от степени его тяжести и выраженности метаболического синдрома . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

В.В. Якусевич, С.В. Лыченко, А.Ю. Малыгин

Гемореологический профиль и липидный спектр у пациентов в острой фазе ишемического инсульта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

ЛЕКЦИЯА.С. Поскребышева, Н.А. Шостак, Е.С. Трофимов

Лечение хронической сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

ФАРМАКОТЕРАПИЯН.М. Никитина, А.П. Ребров

Эффекты аторвастатина у больных ревматоидным артритом с дислипидемией . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Н.А. Кароли, А.А. Рощина, А.П. Ребров

Роль пролонгированного антагониста кальция (амлодипина малеат) в лечении артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

БУДУЩЕМУ КЛИНИЦИСТУД.В. Бухтояров, А.В. Кондрашов

Эпонимы в клинике внутренних болезней: нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза . . . . . . . . 60

СОБЫТИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

EDITORIALD.A. Anichkov, N.A. Shostak, E.V. Tsareva, L.A. Kotlyarova

Obstructive sleep apnoea syndrome and cardiovascular diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

REVIEWSZ.V. Grigoryevskaya

Infectious complications in patients with lung cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

A.A. Klimenko, N.A. Shostak, N.A. Demidova, I.V. Novikov

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: new aspects of the development and progression of the disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ORIGINAL INVESTIGATIONSM.V. Ezhov, M.S. Safarova, Yu.G. Matchin, D.I. Soboleva, O.I. Afanasyeva, S.N. Pokrovsky

Association of high lipoprotein(a) levels with coronary artery patency during the first year after percutaneous coronary interventions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

S.Yu. Martsevich, M.L. Ginzburg, N.P. Kutishenko, A.A. Deev, A.V. Fokina, E.V. Daniels

A Lyubertsy study of mortality among patients with prior acute myocardial infarction: the first results of the LIS study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

V.V. Shchekotov, T.I. Yankina, E.V. Zhizhilev

Structural and functional features of the heart in patients with obstructive sleep apnoea syndrome depending on its severity and the magnitude of metabolic syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

V.V. Yakusevich, S.V. Lychenko, A.Yu. Malygin

Hemorheological profile and lipid spectrum in patients in the acute phase of ischemic stroke . . . . . . . . . . . 33

LECTUREA.S. Poskrebysheva, N.A. Shostak, E.S. Trofimov

Treatment for chronic heart failure in elderly subjects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

PHARMACOTHERAPYN.M. Nikitina, A.P. Rebrov

Effects of atorvastatin in patients with rheumatoid arthritis and dyslipidemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

N.A. Karoli, A.A. Roshchina, A.P. Rebrov

Role of sustained-release calcium antagonist (amlodipine maleate) in the treatment of essential hypertension in patients with asthma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

FOR THE FUTURE CL INICIAND.V. Bukhtoyarov, A.A. Kondrashov

Eponyms in internal medicine: platelet-vascular hemostatic disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

EVENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

C O N T E N T S

5

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) —

состояние, характеризующееся наличием храпа, пе-

риодическим спадением верхних дыхательных путей на

уровне глотки и прекращением легочной вентиляции при

сохраняющихся дыхательных усилиях, снижением на-

сыщения кислородом крови, грубой фрагментацией сна

и дневной сонливостью [1]. Распространенность СОАС

в популяции составляет приблизительно 5 – 15 % [2].

В сравнительно недавнем исследовании показано, что

в возрасте между 30 и 65 годами СОАС встречается у муж-

чин в 16, а у женщин – в 5 % случаев [3].

СОАС и сердечно-сосудистые заболеванияВозникающие при СОАС гипоксия и гиперкап-

ния обусловливают повышение ночной и дневной

активности симпатической нервной системы, что со-

провождается снижением вариабельности сердечно-

го ритма, отсутствием физиологического снижения

во время сна артериального давления (АД) и неред-

ко — его повышением (см. рисунок). В дальнейшем

у пациентов часто развивается стойкая системная ар-

териальная гипертензия (АГ) [4].

В работе U.A. Leuenberger et al. [5] продемонстриро-

вано, что интермиттирующая гипоксия, наблюдающаяся

при СОАС, приводит к стойкой активации симпатиче-

ской нервной системы и повышению АД. Доказано, что

40 % больных, страдающих эссенциальной АГ, имеют

недиагностированный СОАС [6]. В одном из исследо-

ваний, включавшем 1741 пациента (741 мужчина и 1000

женщин), отмечено, что СОАС независимо от факторов

риска (возраст, индекс массы тела, пол, период мено-

паузы или проведение заместительной гормональной

СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Д.А. Аничков1, Н.А. Шостак1, Е.В. Царева1, Л.А. Котлярова2

1Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова, 2кафедра кардиологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Контакты: Дмитрий Александрович Аничков d.anichkov@gmail.com

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) наблюдается в популяции с частотой 5 – 15 %. Значимость СОАС обусловлена его

тесной взаимосвязью с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наличие СОАС повышает риск возникновения внезапной сердечной

смерти. СОАС является независимым предиктором развития хронической сердечной недостаточности у мужчин. Показана

взаимосвязь СОАС с доклиническими формами атеросклероза и дисфункцией левого желудочка.

Ключевые слова: синдром обструктивного апноэ сна, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая сердечная недостаточность

OBSTRUCTIVE SLEEP APNOEA SYNDROME AND CARDIOVASCULAR DISEASES

D.A. Anichkov1, N.A. Shostak1, E.V. Tsareva1, L.A. Kotlyarova2

1Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, 2Department of Cardiology Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow

Obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) is observed in the population with a frequency of 5–15 %. The importance of OSAS is due to its

close relationship with cardiovascular diseases. OSAS increases a risk for sudden cardiac death and is an independent predictor of chronic

heart failure in males. OSAS is shown to be associated with the preclinical forms of atherosclerosis and left ventricular dysfunction.

Key words: obstructive sleep apnoea syndrome, cardiovascular diseases, chronic heart failure

Суточный профиль АД у пациентки с СОАС тяжелой степени

6

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

терапии, употребление алкоголя, курение, этническая

принадлежность) ассоциируется с АГ как у мужчин, так

и у женщин [6].

Установлено, что ночные колебания АД даже при

отсутствии дневной АГ могут стать причиной развития

гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) [7]. Кроме того,

СОАС может вызывать транзиторные ишемические ата-

ки и острые нарушения мозгового кровообращения [1].

У пациентов с СОАС чаще, чем в группе контроля, вы-

являют ночные нарушения ритма сердца (брадиаритмии,

фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасисто-

лии), проводимости (атриовентрикулярные блокады),

а также эпизоды депрессии сегмента ST [8, 9]. Риск воз-

никновения внезапной сердечной смерти у лиц, страдаю-

щих СОАС, выше, чем в общей популяции. В исследова-

нии, проведенном на основе обработки данных внезапно

умерших пациентов, которым ранее была проведена по-

лисомнография, относительный риск возникновения

внезапной сердечной смерти во время сна при наличии

СОАС составил 2,57 % (95 % доверительный интервал

1,87–3,52) [10].

В ряде исследований выявлена взаимосвязь СОАС

и атеросклероза. Частота обнаружения коронарного ате-

росклероза при СОАС, по данным коронарной ангиогра-

фии, выше таковой в группе контроля [11].

Снижение оксигенации — триггер активации по-

лиморфноядерных нейтрофилов, которые находятся на

эндотелии и высвобождают свободные радикалы. Окси-

дативный стресс приводит к инактивации оксида азота

и активации ангиотензина II и рецепторов к тромбок-

сану, что обусловливает увеличение продукции эндоте-

лина-1 и может впоследствии стать причиной развития

вазоконстрикции и эндотелиальной дисфункции [1].

Повышение показателей маркеров воспаления может

быть связано также с наличием гипоксемии. У пациен-

тов с СОАС зафиксировано увеличение уровней интер-

лейкина-6, фактора некроза опухоли α и С-реактивного

белка [12], что является предиктором развития кардио-

васкулярных осложнений [13]. Кроме того, при СОАС

наблюдается повышение уровня провоспалительного

интерлейкина-18, принимающего участие в прогресси-

ровании атеросклеротического процесса и вызывающего

нестабильность атеросклеротической бляшки [14]. Взаи-

мосвязь СОАС и воспаления подтверждается высокой

частотой выявления этого синдрома у пациентов с рев-

матоидным артритом, модели ускоренного атерогенеза

на фоне иммунного воспаления [15, 16]. По нашим пред-

варительным данным, СОАС развивается у 56 % больных

ревматоидным артритом [17].

Для пациентов с СОАС характерно наличие при-

знаков субклинического атеросклероза в виде увели-

чения толщины комплекса интима–медиа сонных

артерий и повышения скорости пульсовой волны

[18, 19]. В ходе проведения трехмерного внутрисосу-

дистого ультразвукового исследования коронарных

артерий было установлено, что объем атеросклероти-

ческих бляшек у больных с СОАС был существенно

больше такового в группе контроля и напрямую за-

висел от индекса апноэ–гипопноэ [20].

СОАС и хроническая сердечная недостаточностьВ нескольких одномоментных исследованиях про-

демонстрирована высокая (11–37 %) частота возник-

новения СОАС у пациентов с хронической сердечной

недостаточностью (ХСН) [21, 22]. В недавно опублико-

ванном большом проспективном исследовании показа-

но, что СОАС увеличивает риск развития ХСН у мужчин

в возрасте старше 40 лет, сходные данные получены и для

ишемической болезни сердца [23]. Эхокардиографи-

ческие признаки диастолической дисфункции ЛЖ на-

блюдаются у 56 % пациентов с вновь выявленным СОАС

и только у 20 % — в группе контроля [24].

В связи с этим большой интерес представляют ис-

следования, посвященные взаимосвязи СОАС и нару-

шений систолической и диастолической функций ЛЖ,

доклинических форм ХСН. В этом номере журнала

В.В. Щекотов и соавт. представляют результаты одно-

моментного исследования, посвященного изучению

взаимосвязи структурно-функционального состояния

миокарда ЛЖ и тяжести СОАС у больных с метаболи-

ческим синдромом [25]. Авторами показана ассоциация

тяжелого СОАС и гипертрофии ЛЖ; при тяжелом СОАС

наблюдалось снижение систолической и ухудшение диа-

столической функций ЛЖ.

Таким образом, наличие СОАС тесно связано с раз-

личными формами атеросклеротических сердечно-

сосудистых заболеваний. СОАС также является неза-

висимым предиктором развития новых случаев ХСН

у мужчин. Тем не менее необходимо проведение даль-

нейших проспективных исследований с вовлечением

большого числа пациентов обоего пола и включением

возрастных групп от 18 до 40 лет, у которых влияние

СОАС на риск возникновения сердечно-сосудистых за-

болеваний может быть более значимым.

1. Somers V.K., White D.P., Amin R.,

et al. Sleep apnea and cardiovascular

disease: an American Heart Association/

American College of Cardiology Foundation

Scientific Statement from the American

Heart Association Council for High

Blood Pressure Research Professional

Education Committee, Council on Clinical

Cardiology, Stroke Council, and Council on

Cardiovascular Nursing. J Am Coll Cardiol

2008;52:686–717.

2. Young T., Peppard P.E., Gottlieb D.J.

Epidemiology of obstructive sleep apnea:

a population health perspective. Аm J Respir

Crit Care Med 2002;165:1217–39.

3. Bounhoure J.P., Galinier M., Didier A.,

Leophonte P. Sleep apnea syndromes and

cardiovascular disease. Bull Acad Natl Med

Л И Т Е Р А Т У Р А

7

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

2005;189:445–59.

4. Parish J.M., Somers V.K. Obstructive

sleep apnea and cardiovascular disease.

Mayo Clin Proc 2004;79:1036–46.

5. Leuenberger U.A., Brubaker D.,

Quraishi S., et al. Effects of intermittent

hypoxia on sympathetic activity and blood

pressure in humans. Auton Neurosci 2005;

121(1–2):87–93.

6. Cutler M.J., Hamdan A.L.,

Hamdan M.H., et al. Sleep apnea:

from the nose to the heart. J Am Board Fam

Pract 2002;15(2):128–41.

7. Калинкин А.Л. Синдром обструктив-

ного апноэ сна – фактор риска арте-

риальной гипертензии. Артериальная

гипертензия 2003;9(2):37–41.

8. Chan K.H., Wilcox I. Obstructive sleep

apnea: novel trigger and potential therapeutic

target for cardiac arrhythmias. Expert Rev

Cardiovasc Ther 2010;8(7):981–94.

9. Hersi A.S. Obstructive sleep apnea and

cardiac arrhythmias. Ann Thorac Med

2010;5(1):10–7.

10. Gami A.S., Howard D.E., Olson E.J.,

Somers V.K. Day-night pattern of sudden

death in obstructive sleep apnea. N Engl J

Med 2005;352:1206–14.

11. Lu G., Xu Z.W., Zhang Y.L., et al.

Correlation among obstructive sleep apnea

syndrome, coronary atherosclerosis and

coronary heart disease. Chin Med J (Engl)

2007;120(18):1632–4.

12. Kasasbeh E., Chi D.S.,

Krishnaswamy G. Inflammatory aspects

of sleep apnea and their cardiovascular

consequences. South Med J 2006;99(1):58–67.

13. Hirschfield G.M., Pepys M.B. C-reactive

protein and cardiovascular disease: new

insights from an old molecule. QJM

2003;96(11):793–807.

14. Minoguchi K., Yokoe T., Tazaki T.,

Minoguchi H. Increased carotid intima-

media thickness and serum inflammatory

markers in obstructive sleep apnea. Am

J Respir Crit Care Med 2005;172(5):625–30.

15. Holman A.J. Considering cardiovascular

mortality in patients with rheumatoid

arthritis from a different perspective: a role for

autonomic dysregulation and obstructive sleep

apnea. J Rheumatol 2007;34(4):671–3.

16. Reading S.R., Crowson C.S.,

Rodeheffer R.J., et al. Do rheumatoid arthritis

patients have a higher risk for sleep apnea?

J Rheumatol 2009;36(9):1869–72.

17. Аничков Д.А., Шостак Н.А.,

Тимофеев В.Т. и др. Поражение

сердечно сосудистой системы при

ревматоидном артрите: взаимосвязь

с иммунными нарушениями. Российские

медицинские вести 2010;(1):33–9.

18. Suzuki T., Nakano H., Maekawa J.

Obstructive sleep apnea and carotid-

artery intima-media thickness. Sleep

2004;27(1):129–33.

19. Drager L.F., Bortolotto L.A.,

Lorenzi M.C. Early signs of atherosclerosis

in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit

Care Med 2005;172(5):613–8

20. Turmel J., Sériès F., Boulet L.P.

Relationship between atherosclerosis

and the sleep apnea syndrome: An

intravascular ultrasound study. Int J Cardiol

2009;132(2):203–9.

21. Sin D.D., Fitzgerald F., Parker J.D.,

et al. Risk factors for central and obstructive

sleep apnea in 450 men and women with

congestive heart failure. Am J Respir Crit

Care Med 1999;160:1101–6.

22. Wang H., Parker J.D., Newton G.E.,

et al. Influence of obstructive sleep apnea on

mortality in patients with heart failure. J Am

Coll Cardiol 2007;49:1625–31.

23. Gottlieb D.J., Yenokyan G.,

Newman A.B., et al. Prospective study

of obstructive sleep apnea and incident

coronary heart disease and heart failure: the

sleep heart health study. Circulation 2010;

122(4):352–60.

24. Arias M.A., Garcia-Rio F., Alonso-

Fernandez A., et al. Obstructive sleep apnea

syndrome affects left ventricular diastolic

function: effects of nasal continuous

positive airway pressure in men. Circulation

2005;112:375–83.

25. Щекотов В.В., Янкина Т.И., Жижилев Е.В.

Структурно-функциональные особен-

ности сердца у больных синдромом

обструктивного апноэ сна в зависимости

от степени его тяжести и выраженности

метаболического синдрома. Клиницист

2011;(1):26–30.

Л И Т Е Р А Т У Р А

9

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Об

зо

ры

ВведениеЕжегодно в России раком легкого (РЛ) заболе-

вают 63–65 тыс., а в мире — 1,04 млн человек, что

составляет 12,8 % от всех регистрируемых случаев

новообразований. Основной контингент составляют

мужчины в возрасте 55–65 лет [1].

Как правило, это пациенты с длительным стажем

курения, наличием хронической обструктивной бо-

лезни легких (ХОБЛ), наследственной предрасполо-

женностью.

РЛ часто сопровождается развитием воспали-

тельных изменений дыхательных путей (трахеоброн-

хиты, пневмонии). Инфекционные осложнения

у больных РЛ характеризуются тяжелым течением,

возможно формирование очагов деструкции, поло-

стей распада, абсцедирование. Все это создает труд-

ности при постановке диагноза и выборе тактики

лечения у данной категории пациентов.

ХОБЛ – предрасполагающий фактор развития инфекцииК основным причинам развития ХОБЛ относят

курение, загрязнение атмосферного воздуха и воз-

духа внутри помещений (например, в результате ис-

пользования твердого топлива для приготовления

пищи и обогрева), наличие пыли и химических ве-

ществ на рабочих местах (испарения, раздражающие

вещества, дым), частые инфекции нижних дыхатель-

ных путей. Курение – один из наиболее значимых

факторов риска. Сигаретный дым непосредственно

воздействует на реснитчатый эпителий слизистой

трахеобронхиального дерева, повреждая барьерную

функцию верхних дыхательных путей, что и при-

водит к развитию ХОБЛ. Нарушение барьерной

функции, вирусные инфекции, стимулирующие вы-

свобождение воспалительных медиаторов, способ-

ствуют повышению проницаемости слизистой обо-

лочки и, как следствие, бактериальной колонизации

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО

З.В. ГригорьевскаяЛаборатория микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Злата Валерьевна Григорьевская zlatadoc@list.ru

Ежегодно в России раком легкого (РЛ) заболевают 63–65 тыс., а в мире — 1,04 млн человек, что составляет 12,8 % от всех

регистрируемых случаев новообразований. Инфекционные осложнения у больных РЛ характеризуются тяжелым течением, возможно

формирование очагов деструкции, полостей распада, абсцедирование. Все это создает трудности при постановке диагноза и выборе

тактики лечения. Наибольшую проблему у больных РЛ в стационаре представляют инфекции, вызванные P. aeruginosa, A. baumanii,

бактериями семейства Enterobacteriacae, S. aureus и Enterococcus spp. Ранняя диагностика инфекционных осложнений, назначение

адекватных схем антибиотикопрофилактики и терапии способствуют снижению уровня летальности от инфекции у данной

категории пациентов и расширению возможности проведения им специфического противоопухолевого лечения.

Ключевые слова: рак легкого, хронические обструктивные заболевания легких, инфекционные осложнения, инфекции,

антибактериальная терапия

INFECTIOUS COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH LUNG CANCER

Z.V. GrigoryevskayaLaboratory of Microbiological Diagnosis and Treatment of Infections in Oncological Care,

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Lung cancer (LC) annually afflicts 63–65 thousand people in Russia and 1.04 million worldwide, which amounts to 12.8% of all notified cases of

neoplasms. In LC patients, infectious complications are characterized by a severe course; destruction foci, decay cavities, and abscess may form.

All give rise to difficulties in making a diagnosis and in choosing a treatment policy. Infections caused by P. aeruginosa, A. baumanii, bacteria of

the family Enterobacteriacae, S. aureus, and Enterococcus spp present the greatest problem in inpatients with LC. The early diagnosis of infectious

complications and the use of adequate schemes of antibiotic prevention and therapy promote a reduction in mortality from infection in this category

of patients and expand the possibilities of their specific antitumor treatment.

Key words: lung cancer, chronic obstructive pulmonary diseases, infectious complications, infections, antibacterial therapy

10

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

бз

ор

ы

трахеобронхиального дерева условно-патогенными

микроорганизмами, потенциальными возбудите-

лями инфекций верхних дыхательных путей. Как

правило, слизистая колонизирована Streptococcus

pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis

[2–5]. Эти микроорганизмы являются основны-

ми возбудителями амбулаторных трахеобронхитов

и пневмоний, возникающих у пациентов с ХОБЛ. Ко-

лонизация слизистой H. influenzae вызывает наиболь-

шие проблемы. Данный микроорганизм продуцирует

особенный субстрат, повреждающий функцию рес-

нитчатого эпителия, увеличивает продукцию слизи,

нарушает местный иммунный ответ.

Пневмонии у пациентов с ХОБЛ имеют затяж-

ное течение и сопровождаются развитием дыхатель-

ной недостаточности II–III степени, особенно в тех

случаях, когда этиологическими агентами воспале-

ния являются S. pneumoniae, Legionella pneumonia,

H. influenzae, S. aureus [4]. Часто наличие длитель-

ных, затяжных инфекций дыхательных путей явля-

ется первым признаком РЛ.

Инфекции, связанные с опухолевым поражением легоч-ной ткани

Одним из наиболее частых осложнений течения

РЛ является развитие инфекции [2, 4, 5]. Объяснени-

ем этому может служить ряд причин. Обструктивные

процессы у больных со злокачественными опухоля-

ми – один из самых значимых факторов, приводя-

щих к возникновению инфекции. Развитие их, как

правило, связано с быстрым ростом первичной опу-

холи или массивным метастатическим поражением

ткани легкого. Обструкция, в свою очередь, приво-

дит к возникновению деструктивных пневмоний,

эмпиемы плевры. Часто обструктивные процессы

сопровождаются распадом опухолевой ткани, пред-

ставляющей питательную среду для роста и размно-

жения микроорганизмов. Данные изменения разви-

ваются уже на фоне имеющихся дефектов иммунной

системы, которые присутствуют у онкологических

больных (иммунодефицит).

Кроме того, у всех пациентов со злокачествен-

ными новообразованиями легких нарушена барьер-

ная функция верхних дыхательных путей. Слизистая

трахеобронхиального дерева колонизирована бакте-

риальными патогенами, которые и будут являться

этиологическими агентами воспаления.

Таким образом, у больных РЛ имеются серьезные

предпосылки для развития воспалительных процес-

сов в легких. Пневмонии имеют длительное, затяж-

ное течение с развитием деструкций и абсцедирова-

нием [4, 5]. Терапия инфекций дыхательных путей у

больных РЛ является сложной задачей и нередко за-

трудняет либо исключает возможность проведения

специфического противоопухолевого лечения.

Инфекционные осложнения, связанные с хирургическим лечением РЛ

Хирургический метод является ведущим в лече-

нии пациентов с немелкоклеточным РЛ. У 17–25 %

больных после оперативного вмешательства отме-

чено развитие инфекционных осложнений. В боль-

шинстве (75 %) случаев это инфекции дыхательных

путей [2, 4, 6–8]. Возникновение их может быть

связано с недостаточностью культи бронха, недоста-

точным (вследствие негерметичности легочной па-

ренхимы) аэростазом, наличием свернувшегося ге-

моторакса, формированием раннего фиброторакса.

Развитие аспирационной пневмонии также может

происходить в случае интраоперационной травмати-

зации возвратных нервов. При этом у 37 % пациентов

на фоне инфекции наблюдается возникновение сеп-

тических осложнений, приводящих в 5 % наблюде-

ний к летальному исходу [4]. Основными факторами

риска возникновения инфекций дыхательных путей

в послеоперационном периоде являются длитель-

ность осуществления оперативного вмешательства,

искусственной вентиляции легких, пребывания

больного в отделении реанимации и интенсивной

терапии (ОРИТ), общая длительность госпитализа-

ции, предшествующая терапия кортикостероидами,

антибактериальная терапия, наличие сопутствую-

щих заболеваний (сахарный диабет, ожирение и т. д.)

Помимо инфекций дыхательных путей, в 21 %

случаев возможно развитие раневых инфекций,

в 12 % — инфекций мочевыводящих путей, в 11 % —

инфекций кровотока [3, 4].

Риск возникновения инфекционных осложне-

ний возрастает при проведении длительных курсов

антибактериальной терапии в пред- и послеопера-

ционном периодах, когда собственная чувствительная

микрофлора дыхательных путей замещается высо-

ко- и множественно-резистентными госпитальными

штаммами, являющимися этиологическими агентами

инфекции, что создает значительные трудности в ле-

чении таких пациентов. Во избежание подобных ситу-

аций необходимо тщательное планирование антибио-

тикотерапии и проведение ее строго по показаниям.

Инфекционные осложнения, связанные с лучевой терапиейПротяженность лучевых повреждений зависит

в основном от объема облученных тканей, суммар-

ной лучевой дозы, размера фракционирования и ин-

дивидуальной радиочувствительности тканей.

После проведения лучевой терапии (ЛТ) по по-

воду РЛ может происходить развитие постлучевых

пневмонитов, перикардитов, миелитов с необрати-

мой демиелизацией спинного мозга, эзофагитов,

повреждений кожи.

Клиническая картина острого постлучевого пуль-

монита схожа с таковой при бактериальной пнев-

11

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Об

зо

ры

монии. Обычно данная патология развивается на

4–12-й неделе после облучения [5]. У пациента воз-

никают субфебрильная лихорадка, одышка, непро-

дуктивный кашель. При аускультации выявляют

ослабление дыхания, хрипы, шум трения плевры. На

рентгенограммах в большинстве случаев отмечают

диффузные затемнения облученных зон, сосудистый

рисунок становится менее выраженным. Наиболее

информативным методом исследования является

компьютерная томография. Дополнительно возмож-

но использование магнитно-резонансной томогра-

фии, радиоизотопного сканирования легких. В случае

отрицательной динамики при проведении терапии

инфильтративные изменения легочной ткани стано-

вятся более неоднородными, сливающимися.

При проведении обследования и постановке

диагноза большую роль играет дифференциальная

диагностика между воспалительными и постлуче-

выми изменениями легочной ткани. При лечении

постлучевых пневмонитов препаратами выбора слу-

жат кортикостероиды, однако назначение их при

наличии активного воспаления и отсутствии постлу-

чевого пульмонита может привести к выраженной

отрицательной динамике состояния больного. Тера-

пия постлучевых поражений легких включает при-

менение кортикостероидных и антибактериальных

препаратов, так как при постлучевых поражениях

легочной ткани опасность развития инфекции воз-

растает. Возможно также прогрессирующее течение

пульмонита (спустя 0,5–2 года после проведения

ЛТ) с исходом в хронический пульмональный фи-

броз. На этом фоне инфекции нижних дыхательных

путей могут наблюдаться достаточно часто.

Облитерирующие бронхиолиты, которые также

могут являться осложнением ЛТ, клинически и рент-

генологически имитируют пневмонию. Диагноз

устанавливают на основании исследования образцов

бронхоальвеолярного лаважа, в которых наблюда-

ются интраальвеолярные грануляции, увеличение

активности CD4(+)-Т-клеток. Терапия облитериру-

ющих бронхиолитов также включает использование

кортикостероидных и антибактериальных препара-

тов [3, 5].

После проведения ЛТ часто развивается по-

стлучевой эзофагит. Основным его клиническим

проявлением является дисфагия. Диагноз уста-

навливают на основании клинических данных

и подтверждают при выполнении эзофагогастро-

дуоденоскопии. Течение заболевания может ослож-

няться развитием стеноза пищевода, формированием

пищеводно-медиастинального, бронхиального, легоч-

ного свищей. Это, в свою очередь, нередко приво-

дит к возникновению серьезных инфекционных

осложнений (аспирационная пневмония, медиасти-

нит, перикардит, эмпиема плевры, формирование

абсцессов) [9, 10].

Инфекционные осложнения, связанные с химиотерапиейПри мелкоклеточном РЛ основным методом

лечения является цитостатическая химиотерапия

(ХТ). Проведение ХТ часто сопровождается возник-

новением миелосупрессии в сочетании с нейтропе-

нией. Именно этот побочный эффект обусловливает

развитие инфекции. Степень риска возникновения

инфекционных осложнений напрямую связана

с глубиной и длительностью миелосупрессии и наи-

более значительна при абсолютном числе нейтрофи-

лов в крови < 500/мм3. Подобная ситуация обычно

складывается к 7–10-му дню после проведения ХТ.

У 20 % больных, имеющих глубокую (количество

нейтрофилов < 100/мм3) нейтропению, отмечают

развитие бактериемии, а у 50% — фебрильной ней-

тропении [2, 3, 5].

Диагностический поиск очага инфекции являет-

ся непростой задачей. В первую очередь он должен

включать обследование легких в целях исключения

пневмонии и обследование желудочно-кишечного

тракта (ЖКТ), связанное с тем, что ХТ-препараты

оказывают повреждающие действие на слизистую

ЖКТ. Также необходимо исключить наличие возмож-

ной инфекции кровотока, катетер-ассоциированной

инфекции (КАИ), инфекции мочевыводящих путей.

При развитии фебрильной нейтропении анти-

бактериальная терапия должна быть начата неза-

медлительно. Эмпирическую терапию проводят

препаратами с антисинегнойной активностью: це-

фалоспоринами III и IV поколений, карбапенемами.

Возможно также добавление ванкомицина с целью

расширения спектра проводимой терапии в отноше-

нии резистентных грамположительных микроорга-

низмов.

Особенно это следует учитывать у больных с цен-

тральными венозными катетерами при подозрении

на КАИ, в случае получения роста грамположитель-

ных микроорганизмов в культуре крови, при появ-

лении кардиоваскулярных ухудшений. Однако если

в течение 24–48 ч микробиологического подтверж-

дения наличия грамположительной инфекции не

получено, целесообразно прекратить введение гли-

копептидов [2].

В случае если длительность нейтропении состав-

ляет > 7 дней при числе нейтрофилов < 500/мм3, ре-

комендуется назначение гранулоцитарных колоние-

стимулирующих факторов.

Наиболее проблемные возбудители инфекций у больных РЛНаибольшую проблему у больных РЛ в ста-

ционаре представляют инфекции, вызванные

P. aeruginosa, A. baumanii, бактериями семейства

Enterobacteriacae — среди грамотрицательных

и S. aureus и Enterococcus spp. – среди грамположи-

тельных микроорганизмов.

12

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

бз

ор

ы

Атрибутивная летальность при инфекционных

осложнениях, этиологическими агентами которых

являются P. aeruginosa и A. baumanii, составляет 40 %

[3, 5]. Лечение инфекций, вызываемых A. Baumanii,

сопровождается некоторыми сложностями, по-

скольку данный микроорганизм обладает множе-

ственной природной резистентностью в отношении

большинства антибиотиков. Препаратами выбора

в большинстве случаев являются карбапенемы, хотя

в 11 % наблюдений встречаются штаммы, устойчи-

вые к воздействию препаратов данной группы [11].

Достижение клинического эффекта возможно также

при назначении группы защищенных пеницилли-

нов, цефоперазона/сульбактама [11].

Отмечен неуклонный рост числа резистентных

штаммов P. aeruginosa к антибактериальным препа-

ратам, обладающим антисинегнойной активностью.

При этом P. aeruginosa имеет множественные меха-

низмы резистентности [12]. Устойчивость синегной-

ной палочки формируется достаточно быстро на эта-

пе проведения 1-й линии антимикробной терапии.

В многоцентровом исследовании MYSTIC, опу-

бликованном в 2003 г., было изучено 107 штаммов

P.aeruginosa, полученных от больных, находящихся

в ОРИТ. В исследовании приняли участие 33 меди-

цинских центра, расположенные в различных евро-

пейских странах. Доля резистентных к антимикроб-

ным препаратам штаммов P. aeruginosa составила:

к амикацину — 18,7, цефепиму — 49,5, имипене-

му — 44,9, меропенему 29,1, пиперациллину/тазо-

бактаму — 57,9 % [6]. G. Bonfiglio et al. исследовали

615 штаммов P. aeruginosa, выделенных от больных

в ОРИТ в Швейцарии. Резистентность к амикацину

составляла 20,4, цефтазидиму — 26,6, ципрофлокса-

цину — 44,2, пиперациллину/тазобактаму – 7,6, ими-

пенему – 35,9 % [11]. Резистентность синегнойной

палочки к препаратам группы карбапенемов связана

с выработкой β-лактамаз класса В (металлоэнзимы).

Среди бактерий семейства Enterobacteriacae

(Echerichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и др.) наи-

большую проблему представляют штаммы, выраба-

тывающие β-лактамазы расширенного спектра дей-

ствия (ESBL). По данным американских авторов,

если этиологическим агентом инфекции нижних

дыхательных путей являются бактерии семейства

Enterobacteriacae, то в 44 % случаев — это штаммы,

вырабатывающие ESBL [6]. В онкологическом на-

учном центре около 25 % штаммов, выделенных из

патологических материалов торакоабдоминальных

больных (мокрота, бронхиальный секрет), выра-

батывают β-лактамазы расширенного спектра дей-

ствия. Несмотря на то что некоторые исследователи

указывают на возможность проведения терапии це-

фалоспоринами IV поколения при инфекциях, вы-

званных ESBL [13], препаратами выбора, по мнению

большинства из них, служат карбапенемы, назначе-

ние которых является оправданным и может способ-

ствовать сокращению вероятности возникновения

неудач при лечении тяжелых инфекций.

Среди грамположительных микроорганизмов

наибольшую значимость представляет S. aureus. Па-

циент сам может являться носителем золотистого

стафилококка на слизистой полости носа (назаль-

ное носительство), ротоглотки, коже подмышеч-

ных, паховых областей. В определенных ситуациях

(послеоперационный период, наличие фебрильной

нейтропении и др.), когда иммунная защита зна-

чительно снижена и высок риск развития инфек-

ционных осложнений, возбудителем инфекции,

как правило, становится именно S. aureus. Особого

внимания заслуживают метициллин-резистентные

золотистые стафилококки (MRSA), т. е. стафилокок-

ки, устойчивые к метициллину [14]. В случае если

этиологическим агентом инфекции является штамм

MRSA, терапия пенициллинами, цефалоспоринами,

карбапенемами неэффективна. В данной ситуации

возможно назначение только гликопептидов (ван-

комицин и др.) либо оксазолидинонов [15]. Леталь-

ность при наличии инфекции нижних дыхательных

путей, вызванной MRSA, может достигать 28 % [6].

По данным американских авторов, 52 % золотистых

стафилококков, выделенных от больных в отделе-

нии реанимации, являются MRSA [6]. Устойчивости

золотистого стафилококка в процессе проведения

терапии не установлено. Штаммы MRSA передаются

контактным путем от носителей (пациенты, меди-

цинский персонал) вследствие несоблюдения пра-

вил асептики и антисептики. Для ограничения рас-

пространения MRSA в клинике необходимо строго

следовать правилам госпитальной гигиены. Пациен-

ты с инфекционными осложнениями, вызванными

MRSA, должны быть изолированы. Необходимо вы-

явление назальных носителей MRSA (среди больных

и медицинского персонала) и осуществление сана-

ции слизистой полости носа (мупироцин).

Среди энтерококков наибольшего внимания за-

служивают штаммы, устойчивые к ванкомицину

(VRE). Пациентам, имеющим инфекцию VRE, пока-

зана терапия препаратами группы оксазолидинонов

(линезолид) [15].

Ранняя диагностика инфекционных осложнений

у больных РЛ, назначение адекватных схем антибио-

тикопрофилактики и терапии способствуют снижению

уровня летальности от инфекции у данной категории

пациентов и расширению возможностей проведения им

специфического противоопухолевого лечения.

13

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Об

зо

ры

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика

заболеваемости и смертности от злокаче-

ственных новообразований в 2000 году. В кн.:

Злокачественные новообразования в России

и странах СНГ в 2000 г. М.: РОНЦ

им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002; с. 85–106.

2. Textbook of febrile neutropenia.

Rolston K.V.I., Rubenstain E.B. eds. London:

Martin Dunitz, 2001.

3. Greene J.N. Infections in cancer

patients. NY: Marcel Dekker, 2004.

4. Zeitani J., Penta de Peppo A., De Paulis R.,

et al. Benefit of partial right-bilateral internal

thoracic artery harvesting in patients at risk of

sternal wound complications. Ann Thorac Surg

2006;81(1):139–43.

5. Glauser M.P., Pizzo P.A. Management of

infections in immunocompromised patients.

London: WB Saunders, 2000.

6. Baughman R.P., Morrow E.E. Contemporary

diagnosis and management of nosocomial

pneumonias. 2nd ed. Pennsylvania: Handbooks

in Health Care Co., 2005.

7. Manual of clinical microbiology, 8th ed.

Murray P.R., Quayumi S., Johnson J. et al (eds).

Washington, D.C.: ASM Press, 2003.

8. Nan D.N., Fernandez-Ayala M., Farinas-

Alvarez C., et al. Nosocomial infection after

lung surgery: incidence and risk factors. Chest

2005;128:2647–52.

9. Инфекции в онкологии. Под ред.

М.И. Давыдова, Н.В. Дмитриевой. М.:

Практическая медицина, 2009.

10. Mandell, Douglas, and Bennett's

principles and practice of infectious diseases,

7th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill

Livingstone, 2010.

11. Bergen G.A., Shelhamer J.H. Pulmonary

infiltrates in the cancer patient. New approaches

to an old problem. Infect Dis Clin North Am

1996;10:297–325.

12. Lister P.D., Wolter D.J., Hanson N.D.

Antibacterial-resistant Pseudomonas aeruginosa:

clinical impact and complex regulation of

chromosomally encoded resistance mechanisms.

Clin Microbiol Rev 2009;22(4):582–610.

13. Wiener J., Quinn J.P., Bradford P.A., et al.

Multiple antibiotic-resistant Klebsiella and

Escherichia coli in nursing homes. JAMA

1999;281:517–23.

14. Wunderink R.G., Rello J., Cammarata S.K.,

et al. Linezolid vs vancomycin: analysis of two

double-blind studies of patients with methicillin-

resistant Staphylococcus aureus nosocomial

pneumonia. Chest 2003;124(5):1789–97 .

15. Антимикробные препараты и стан-

дарты лечения инфекционных ослож-

нений у онкологических больных. Под

ред. Н.В. Дмитриевой. М.: Практическая

медицина, 2011.

Л И Т Е Р А Т У Р А

14

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

бз

ор

ы

ВведениеХроническая постэмболическая легочная гипер-

тензия (ХПЛГ) – патологическое состояние, вызван-

ное возникновением хронической окклюзии или сте-

ноза легочного артериального русла после выполнения

тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и чреватое

развитием хронического легочного сердца [1]. Диагноз

легочной гипертензии (ЛГ) устанавливают при повы-

шении среднего давления в легочной артерии (ЛА)

> 25 мм рт. ст. [2].

ХПЛГ ранее считали крайне редким осложнени-

ем ТЭЛА. Так, по данным K.M. Moser et al. [3], по-

сле исчезновения симптомов массивной ТЭЛА при-

близительно у 0,01 % больных происходит развитие

ХПЛГ. В исследовании V. Pengo et al. [4] показано,

что через 3 мес после перенесенного первого эпизо-

да ТЭЛА частота развития ХПЛГ, сопровождающейся

клиническими проявлениями, составила 0 %, через

6 мес — 1 %, через год — 3,1 %, а через 2 года — 3,8 %.

В данном исследовании диагноз ХПЛГ устанавлива-

ли при повышении систолического давления в ЛА

(СДЛА) > 40 мм рт. ст. и среднего давления в ЛА, из-

меренного при ангиографии, > 25 мм рт. ст., давление

заклинивания в ЛА у всех пациентов было нормаль-

ным. В настоящее время благодаря более широкому

применению допплерэхокардиографии с определе-

нием СДЛА отмечено повышение частоты выявления

ХПЛГ [5]. Точных данных о распространенности это-

го заболевания в Российской Федерации нет.

Многими исследователями продемонстрировано,

что прогноз у пациентов с ХПЛГ крайне неблагопри-

ятный. При персистирующей окклюзии легочного

ствола и его главных ветвей продолжительность жиз-

ни больных не превышает 3–4 лет [6]. В исследовании

J. Lewczuk et al. [7] из 53 пациентов с ХПЛГ, наличие

которой было подтверждено с помощью ангиогра-

фии, в течение 6 лет умерли 16 (32 %) больных, при

этом среднее давление в ЛА составляло 51 ± 21 мм рт.

ст. В группе пациентов, выживших после ТЭЛА, дан-

ный показатель был равен около 30 (30 ± 15) мм рт. ст.

До проведения эффективного лечения выживаемость

больных была низкой: двухлетняя выживаемость па-

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТЭМБОЛИЧЕСКАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: НОВЫЕ АСПЕКТЫ

ФОРМИРОВАНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

А.А. Клименко, Н.А. Шостак, Н.А. Демидова, И.В. НовиковКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Контакты: Наталья Александровна Демидова ntverdova@yandex.ru

В обзоре представлены данные о частоте развития хронической постэмболической легочной гипертензии после тромбоэмболии

легочной артерии, описаны врожденные и приобретенные аномалии коагуляции у пациентов с венозным тромбоэмболизмом.

Рассмотрены потенциальные факторы формирования хронической постэмболической легочной гипертензии, а также некоторые

медицинские состояния и заболевания, способствующие развитию легочной гипертензии после перенесенной тромбоэмболии легочной

артерии.

Ключевые слова: легочная гипертензия, хроническая постэмболическая легочная гипертензия, тромбоэмболия легочной артерии,

врожденная тромбофилия

CHRONIC THROMBOEMBOLIC PULMONARY HYPERTENSION: NEW ASPECTS OF THE DEVELOPMENT AND PROGRESSION OF THE DISEASE

A.A. Klimenko, N.A. Shostak, N.A. Demidova, I.V. NovikovAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow

The review presents data on the incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary thromboembolism and de-

scribes congenital and acquired coagulation abnormalities in patients with venous thromboembolism. It considers the potential factors of

development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension and some medical conditions and diseases, which favors the development

of pulmonary hypertension after prior pulmonary thromboembolism.

Key words: pulmonary hypertension, chronic thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary thromboembolism, congenital thrombophilia

15

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Об

зо

ры

циентов со средним давлением в ЛА > 50 мм рт. ст. со-

ставила 20 % [8]. Часто от прогрессирующей легочно-

сердечной недостаточности умирают люди молодого

и среднего возраста, не имевшие до развития ТЭЛА ни-

каких других заболеваний [9]. В исследовании V. Pengo

et al. [4], включившем 223 больных, перенесших ТЭЛА,

показано, что средний возраст пациентов с ХПЛГ

(n = 18) составляет 48,6 ± 18,5 года.

Клинические проявления ХПЛГ Симптомы ЛГ неспецифичны. Наиболее часто

больные предъявляют жалобы на возникновение одыш-

ки, кашля при физической нагрузке, кровохарканья.

Важно, что у многих пациентов с ХПЛГ в анамнезе нет

указаний на перенесенную ТЭЛА, что затрудняет сво-

евременную диагностику заболевания. Так, по данным

M. Riedel et al. [8], из 76 больных ХПЛГ 13 (17 %) не име-

ли в анамнезе указаний на перенесенную ранее ТЭЛА

(не отмечали внезапно возникшей одышки, болей в

грудной клетке, кровохарканья, не страдали пневмони-

ей или плевритом) [8]. Доминирующей жалобой боль-

ных была одышка, постепенно нарастающая в течение

от 1 года до 9 лет. Диагноз ХПЛГ у пациентов без под-

твержденной ранее ТЭЛА был установлен с помощью

ангиографии, при выполнении которой были выявле-

ны значительные дефекты перфузии, отсутствие свежих

тромбов в ЛА, а при венографии — посттромботические

изменения в венах нижних конечностей. В исследова-

нии также было показано, что данная группа пациентов

отличается наиболее тяжелым течением заболевания:

при катетеризации сердца среднее давление в ЛА еще

при первичном осмотре составляло 54,5 ± 19,3 мм рт. ст.

в отличие от пациентов с ХПЛГ с установленной ТЭЛА

в анамнезе (среднее давление в ЛА 16,1 ± 3,5 мм рт.

ст.) и рецидивирующей ТЭЛА (среднее давление в ЛА

24,9 ± 18,8 мм рт. ст.). Смертность больных ХПЛГ без

ТЭЛА в анамнезе также была наивысшей: из 13 паци-

ентов через 2,8 года умерли 9 (69 %) в отличие от группы

пациентов с диагностированной ранее ТЭЛА (ни один

из 14 больных не скончался от ЛГ) и рецидивирующей

ТЭЛА (из 24 пациентов умерли 4 — 16 %). У всех умер-

ших от ЛГ больных при катетеризации сердца среднее

давление в ЛА составляло >30 мм рт. ст. [8, 9].

Факторы, способствующие формированию и прогрессиро-ванию ХПЛГ

Почему же у одних пациентов, перенесших ТЭЛА,

развивается ХПЛГ, а у других — нет? Известно, что ре-

зорбция тромбов происходит с помощью локального

тромболизиса с полным восстановлением проходимо-

сти легочного артериального русла. Однако в некото-

рых случаях по невыясненным причинам резорбции не

происходит, и эмболы превращаются в организованные

сгустки внутри ЛА. Возможно, в этот процесс вносят

вклад нарушения гемостаза или фибринолиза, а также

рецидивирующие эмболии [10].

В настоящее время ученые продолжают изучать

врожденные и приобретенные аномалии коагуляции

у пациентов с венозным тромбоэмболизмом и ХПЛГ.

Выявлены следующие факторы риска развития ве-

нозного тромбоэмболизма [11]:

• дефицит антитромбина;

• мутация в гене протромбина (G20210A);

• дефицит протеинов С (АПС) и S;

• дисфибриногенемия;

• мутация фактора V Leiden;

• гипергомоцистеинемия;

• повышенное содержание факторов VIII, IX, XI;

• наличие антикардиолипиновых антител и вол-

чаночного антикоагулянта.

Фактор V Leiden и мутация в гене протромбина

(G20210A) являются генетическими тромбофилиями,

ассоциирующимися с повышением прокоагулянт-

ной активности крови. Вследствие точечной мутации

гена V фактор утрачивает способность инактивиро-

ваться протеином С, что способствует повышению

уровня активированного фактора V в плазме и усиле-

нию образования тромбина. Резистентность факто-

ра V к АПС — одна из самых распространенных форм

гематогенной тромбофилии. Риск развития венозных

тромбозов у гетерозигот при этой аномалии возрастает

в 3–8, а у гомозигот — в 80 раз. Мутация в гене протром-

бина (PTG20210A) ассоциируется с повышением плаз-

менного уровня протромбина, что приводит в случае

гетерозиготной мутации к повышению риска развития

венозных тромбозов в 3 раза [12].

Остается неясным вопрос о влиянии тромбофилии

на процесс формирования и прогрессирования ХПЛГ

[13]. Так, в исследовании I.M. Lang et al. [14], включав-

шем небольшое число пациентов, не было выявлено

повышения частоты встречаемости фактора V Leiden

по сравнению с данным показателем в группе контро-

ля [14]. В исследовании J. Suntharalingam et al. [15] на

большой популяции больных (214 пациентов с ХПЛГ

и 200 здоровых человек группы контроля) было по-

казано, что при ХПЛГ частота встречаемости мутации

V Leiden выше, чем в группе контроля, однако эти раз-

личия не были достоверными (p = 0,051) [15]. Позднее

C.L. Wong et al. [16] было установлено, что у 29 % па-

циентов с ХПЛГ имела место гетерозиготная мутация

в гене фактора V Leiden, а при ЛГ, не связанной с ТЭЛА,

частота встречаемости этой мутации составила всего

7,8 %. Необходимо отметить, что в этом исследовании

был небольшой объем выборки.

Существование дефицита антитромбина —

естественного антикоагулянта, который в норме связы-

вается с тромбином и некоторыми активированными

факторами свертывающей системы крови, приводит

к увеличению риска возникновения венозной тром-

боэмболии в 19–50 раз [17]. При наличии дефицита

протеина С риск развития венозной тромбоэмболии

возрастает в 6,5–15,0 раз, дефицита протеина S —

16

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

бз

ор

ы

в 5–10 раз по сравнению с общей популяцией [17, 18].

У больных ХПЛГ в исследовании, включавшем 46 па-

циентов, частота встречаемости дефицита антитромби-

на, протеина C и S не отличалась от таковой в группе

контроля (n = 100) и у больных с идиопатической легоч-

ной артериальной гипертензией – ИЛАГ (n = 64) [19].

В общей популяции дефицит антитромбина составляет

0,02–0,04 [19], протеина С – 0,2–0,4 [19], протеина S –

0,003–2,000 % [17, 18].

Данные о выявлении антифосфолипидных анти-

тел в крови больных ХПЛГ противоречивы. Так, в ис-

следовании C.L. Wong et al. [16], включавшем 45 боль-

ных ХПЛГ, не отмечено повышения уровня антител к

фосфолипидам. Однако в более ранней работе M. Wolf

et al. [19] было показано, что из 116 больных, страдаю-

щих ХПЛГ, у 21,5 % имели место повышенные титры

антикардиолипиновых антител, причем у половины из

них титр антител был высоким. У пациентов с ИЛАГ

(n = 83) антикардиолипиновые антитела были обнару-

жены в 9,5 % случаев. По данным J.S. Ginsberg et al. [20],

частота встречаемости антифосфолипидных антител

в общей популяции составляет 2–5 %, однако в иссле-

довании И.Н. Бокаревой и соавт. [21] этот показатель

был значительно ниже (0,17–0,24 %). Появление анти-

фосфолипидных антител чаще всего связано с наличи-

ем аутоиммунных заболеваний (системная красная вол-

чанка), однако они могут быть также обнаружены при

вирусных инфекциях, лимфопролиферативных забо-

леваниях и первичном антифосфолипидном синдроме

[22]. Повышенные титры антикардиолипиновых анти-

тел у пациентов с ХПЛГ в отличие от больных ИЛАГ

сочетались с выявлением волчаночного антикоагулянта

[19]. Авторы предположили, что наличие низких титров

антифосфолипидных антител при ИЛАГ вероятнее все-

го является следствием эндотелиальной дисфункции.

Обнаружение при ХПЛГ волчаночного антикоагулянта

и высоких титров антифосфолипидных антител может

свидетельствовать о непосредственном их участии в па-

тогенезе данного заболевания [19].

В исследовании, проведенном D. Bonderman et al.

[23] и включавшем 122 больного ХПЛГ, было отмечено,

что у 41 % пациентов имело место наличие повышенных

(> 230 МЕ/дл) уровней плазменного фактора VIII [23].

Ранее было установлено, что превышение уровня фак-

тора VIII в плазме > 150 МЕ/дл приводит к пятикратно-

му увеличению риска возникновения первого эпизода

венозного тромбоэмболизма в отличие от состояния,

когда уровень фактора VIII составляет 100 МЕ/дл [24].

Фактор VIII способствует ускорению в 4 раза активации

промежуточного фактора IXа в фактор X. Устойчивость

и активность фактора VIII в значительной степени зави-

сят от фактора фон Виллебрандта — адгезивного глико-

протеида, синтезируемого мегакариоцитами и эндоте-

лиальными клетками. Фактор VIII играет важную роль

в патогенезе ХПЛГ за счет участия в развитии вторично-

го тромбоза in situ, являющегося пусковым механизмом

для формирования ХПЛГ [25]. Наличие повышенных

уровней факторов VIII и фон Виллебрандта (> 1,5 Ед/мл)

было зарегистрировано у пациентов с ХПЛГ и в иссле-

довании C.L. Wong et al. [16], причем это повышение

не было ассоциировано с увеличением уровня фибри-

ногена и функционального класса (ФК) ЛГ по NYHA

в отличие от пациентов с нетромботической этиологией

ЛГ, что также доказывает, по мнению авторов, перво-

степенную роль тромбоза в патофизиологии ХПЛГ.

Высокое содержание фактора VIII в плазме при ХПЛГ

генетически детерминировано и не является следствием

эндотелиальной дисфункции, как при ИЛАГ, поскольку

сохраняется после тромбэндартерэктомии [19].

Также установлено, что наличие различных ано-

малий структуры фибрина может приводить к разви-

тию ХПЛГ после перенесенной ТЭЛА. В исследовании

А. Timothy et al. у 15 % пациентов с ХПЛГ обнаружены

5 различных видов дисфибриногенемии [26]. Наличие

аномального фибриногена в кровяном сгустке приводит

к тому, что волокна фибрина становятся более толсты-

ми и труднее подвергаются лизису [27]. В исследовании

J. Suntharalingam et al. [15], посвященном изучению по-

лиморфизма генов фибриногена, у пациентов с ХПЛГ, по

сравнению с контрольной группой, была выявлена до-

стоверно более частая встречаемость определенного ге-

нотипа фибриногена Aa (Thr312Ala genotype). Ранее было

отмечено, что этот генотип ассоциировался с повышени-

ем риска развития ТЭЛА и резистентностью к тромболи-

тической терапии.

Помимо нарушения коагуляции в формировании

ХПЛГ могут участвовать следующие потенциальные

факторы риска:

• рецидивирующий характер эмболии;

• большой перфузионный дефицит;

• молодой возраст пациентов;

• идиопатический характер легочной эмболии.

Неоднократно было показано, что рецидивирую-

щая ТЭЛА ассоциируется с повышением риска развития

ХПЛГ [4, 28]. Частота возникновения рецидивов тромбо-

эмболии после первого эпизода даже на фоне примене-

ния оральных антикоагулянтов через 6 мес и через год со-

ставляет 6,5 и 8,0 %, а уровень смертности – 12,5 и 13,4 %

соответственно [4].

В популяционном исследовании, включавшем 687

пациентов с ХПЛГ, наряду с рецидивирующей ТЭЛА,

с повышенным риском развития этого заболевания были

ассоциированы также следующие состояния [29]:

• спленэктомия;

• желудочково-предсердные шунты для лечения

гидроцефалии;

• инфицированный водитель ритма;

• хронические воспалительные заболевания

(остеомиелит, воспалительные заболевания кишечника);

• миелопролиферативные заболевания;

• наличие волчаночного антикоагулянта или ан-

тифосфолипидных антител.

17

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Об

зо

ры

В исследовании D. Bonderman et al. [30] к перечис-

ленным выше факторам риска развития ХПЛГ были

добавлены такие состояния, как терапия тиреоидными

гормонами и указание в анамнезе на злокачественное

новообразование.

В том же исследовании установлено, что продол-

жительность жизни больных, не имевших медицинских

состояний, значительно выше, а периоперационная

смертность после осуществления тромбэндартерэкто-

мии — ниже, чем таковые в группе пациентов с нали-

чием ассоциированных медицинских состояний (24 %

против 9 %). При этом четкой связи между худшей вы-

живаемостью пациентов с ХПЛГ и медицинскими ас-

социированными состояниями и наличием этих забо-

леваний не выявлено [29]. На данном этапе механизмы

формирования ХПЛГ при наличии медицинских ассо-

циированных состояний до конца еще не изучены. Ин-

терес представляет тот факт, что пол, возраст, сердечный

индекс, среднее давление в ЛА, ФК хронической сер-

дечной недостаточности по Нью-Йоркской классифи-

кации, наличие антикардиолипиновых антител и/или

волчаночного антикоагулянта не были значимыми пре-

дикторами выживаемости пациентов с ХПЛГ [29].

ЗаключениеВ настоящее время ХПЛГ остается недостаточно

изученной патологией. Это «загадочное», по выра-

жению D. Bonderman, заболевание лишено класси-

ческих факторов риска развития венозного тромбо-

эмболизма [23]. Установлено, что у больных ХПЛГ

чаще, чем в общей популяции, наблюдается повыше-

ние уровней плазменного фактора VIII, антикардио-

липиновых антител, наличие различных аномалий

структуры фибрина. Однако о влиянии этих наруше-

ний на формирование ЛГ после ТЭЛА до сих пор точ-

но не известно.

1. Российские клинические рекомендации

по диагностике, лечению и профилактике

венозных тромбоэмболических осложнений.

Флебология 2010;(1):1–37.

2. McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B.,

et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus

Document on Pulmonary Hypertension:

A Report of the American College of

Cardiology Foundation Task Force on Expert

Consensus Documents and the American Heart

Association Developed in Collaboration With

the American College of Chest Physicians;

American Thoracic Society, Inc.; and the

Pulmonary Hypertension Association. J Am

Coll Cardiol 2009;53:1573–619.

3. Moser K.M., Auger W.R., Fedullo P.F. Chronic

major-vessel thromboembolic pulmonary

hypertension. Circulation 1990;81:1735–43.

4. Pengo V., Lensing A.W., Prins M.H., et al.

Incidence of chronic thromboembolic pulmonary

hypertension after pulmonary embolism. N Engl J

Med 2004;350:2257–64.

5. Lang I.M. Chronic thromboembolic pulmonary

hypertension – not so rare after all. N Engl J Med

2004;350:2236–8.

6. Dixon J.E., King M.A. Images in clinical

medicine. Chronic thromboembolic pulmonary

hypertension. N Engl J Med 2001;344(6):644.

7. Lewczuk J., Piszko P., Jagas J., et al. Prognostic

factors in medically treated patients with chronic

pulmonary embolism. Chest 2001;119(3):818–23.

8. Riedel M., Stanek V., Widimisky J., Prerovsky I.

Longterm follow-up of patients with pulmonary

thromboembolism. Late prognosis and evolution

of hemodynamic and respiratory data. Chest

1982;81:151–8.

9. Bleasdale R., Frenneaux M. Prognostic

importance of right ventricular dysfunction. Heart

2002;88:323–4.

10. Dartevelle P., Fadel E., Mussot S.,

et al. Chronic thromboembolic pulmonary

hypertension. Eur Respir J 2004;23:637–48.

11. Simpson E.L., Stevenson M.D., Rawdin A.,

Papaioannou D. Thrombophilia testing in people

with venous thromboembolism: systematic review

and cost-effectiveness analysis. Health Technol

Assess 2009;13(2):1–91.

12. Martinelli I., Bucciarelli P.,

Margaglione M., et al. The risk of venous

thromboembolism in family members

with mutations in the genes of factor V

or prothrombin or both. Br J Haematol

2000;111:1223–9.

13. Lang I., Kerr K. Risk factors for chronic

thromboembolic pulmonary hypertension.

Proc Am Thorac Soc 2006;3:568–70.

14. Lang I.M., Klepetko W., Pabinger I. No

increased prevalence of the factor V mutation

in chronic major vessel thromboembolic

pulmonary hypertension (CTEPH). Thromb

Haemost 1996;76:476–7.

15. Suntharalingam J., Goldsmith K., van

Marion V., et al. Fibrinogen Aalpha Thr312Ala

polymorphism is associated with chronic

thromboembolic pulmonary hypertension. Eur

Respir J 2008;31:736–41.

16. Wong C.L., Szydlo R., Gibbs S., Laffan M.

Hereditary and acquired thrombotic risk factors

for chronic thromboembolic pulmonary

hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis

2010;21(3):201–6.

17. Mansilha A., Araujo F., Severo M., et al.

Genetic polymorphisms and risk of recurrent

deep venous thrombosis in young people:

prospective cohort study. Eur J Vasc Endovasc Surg

2005;30:545–9.

18. Varela M.L., Adamczuk Y.P.,

Forastiero R.R., et al. Major and potential

prothrombotic genotypes in a cohort of

patients with venous thromboembolism.

Thromb Res 2001;104:317–24.

19. Wolf M., Boyer-Neumann C., Parent F.,

et al. Thrombotic risk factors in pulmonary

hypertension. Eur Respir J 2000;15:395–9.

20. Ginsberg J.S., Wells P.S., Brill-Edwards P.,

et al. Antiphospholipid antibodies and venous

thromboembolism. Blood 1995;86:3685–91.

21. Бокарева И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В.

Тромбозы и противотромботическая терапия

в клинической практике. М.: МИА, 2009.

22. Guidelines on diagnosis and management

of acute pulmonary embolism. Task Force on

Pulmonary Embolism, European Society of

Cardiology. Eur Heart J 2000;21:1301–36.

23. Bonderman D., Turecek P.L., Jakowitsch J.,

et al. High prevalence of elevated clotting factor

VIII in chronic thromboembolic pulmonary

hypertension. Thromb Haemost 2003;90:372–6.

24. Koster T., Blann A.D., Briet E., et al. Role

of clotting factor VIII in effect of von Willebrand

factor on occurrence of deep-vein thrombosis.

Lancet 1995;345:152–5.

25. Egermayer P., Peacock A.J. Is pulmonary

embolism a common cause of chronic pulmonary

hypertension? Limitations of the embolic

hypothesis. Eur Respir J 2000;15:440–8.

26. Morris T.A., Marsh J.J., Chiles P.G.,

et al. High prevalence of dysfibrinogenemia

among patients with chronic

thromboembolic pulmonary hypertension.

Blood 2009;114(9):1929–36.

27. Carr M.E. Jr., Alving B.M. Effect of fibrin

structure on plasmin-mediated dissolution

of plasma clots. Blood Coagul Fibrinolysis

1995;6(6):567–73.

28. Fedullo P.F., Auger W.R., Kerr K.M.,

Rubin L.J. Chronic thromboembolic pulmonary

hypertension. N Engl J Med 2001;345:1465–72.

29. Bonderman D., Skoro-Sajer N., Jakowitsch J.

Predictors of outcome in chronic thromboembolic

pulmonary hypertension. Circulation

2007;115:2153–8.

30. Bonderman D., Wilkens H., Wakounig S.,

et al. Risk factors for chronic thromboembolic

pulmonary hypertension. Eur Respir J

2009;33(2):325–31.

Л И Т Е Р А Т У Р А

18

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

СВЯЗЬ ВЫСОКОГО УРОВНЯ ЛИПОПРОТЕИДА(а) С ПРОХОДИМОСТЬЮ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

В ТЕЧЕНИЕ ПЕРВОГО ГОДА ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

М.В. Ежов, М.С. Сафарова, Ю.Г. Матчин, Д.И. Соболева, О.И. Афанасьева, С.Н. ПокровскийФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва

Контакты: Марат Владиславович Ежов marat_ezhov@mail.ru

Цель исследования — изучение связи высокого уровня липопротеида(а) [Лп(а)] с развитием рестеноза и прогрессированием

атеросклероза после выполнения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у пациентов с хронической ишемической

болезнью сердца (ИБС).

Материалы и методы. Из 502 включенных в исследование больных (средний возраст 54,7 ± 8,9 года) 92 пациента перенесли

обычную транслюминальную баллонную коронарную ангиопластику (ТБКА), 270 – ТБКА с имплантацией простых металлических

стентов, 140 — стентов с лекарственным покрытием. Наличие стенокардии III–IV функционального класса отмечено у 337

(67 %) больных, 234 (47 %) — перенесли 1, 171 (34 %) — 2 инфарктов миокарда. У всех пациентов определяли концентрации

липидов и Лп(а) крови. Рестенозом считали сужение просвета не менее чем на 50 % в сегменте, подвергнутом ангиопластике.

Прогрессирование коронарного атеросклероза устанавливали в случае появления окклюзий в исходно проходимых сосудах, новых

стенозов, а также при увеличении степени сужения просвета сосуда на 10 % по крайней мере в одном из стенозов.

Результаты. По данным, полученным в ходе выполнения повторной коронароангиографии, признаки рестеноза выявлены

у 103 из 243 пациентов. При разделении больных по типу вмешательства установлено, что уровень Лп(а) (медиана; 25–75 %

квартили) был достоверно выше в группе рестеноза после имплантации металлических стентов (33; 11–62 и 16; 6–39 мг/дл,

p = 0,014) по сравнению с таковым у пациентов, перенесших имплантацию стентами с лекарственным покрытием (23; 10–30

и 20; 6–60 мг/дл, p = 0,7) и ТБКА (17; 4–48 и 9; 4–36 мг/дл, p = 0,3). Больные с прогрессированием коронарного атеросклероза

различались лишь по уровню Лп(а): 36; 13–62 по сравнению с 12; 4–26 мг/дл у пациентов без прогрессирования, p < 0,001.

Заключение. У пациентов с хронической ИБС в течение первого года после ЧКВ обнаружена прямая связь между уровнем Лп(а)

и прогрессированием коронарного атеросклероза, а также развитием рестеноза внутри стентов без лекарственного покрытия..

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, факторы риска, липопротеид(а), чрескожные коронарные вмешательства,

прогрессирование атеросклероза, рестеноз

ASSOCIATION OF HIGH LIPOPROTEIN(a) LEVELS WITH CORONARY ARTERY PATENCY DURING THE FIRST YEAR AFTER PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS

M.V. Ezhov, M.S. Safarova, Yu.G. Matchin, D.I. Soboleva, O.I. Afanasyeva, S.N. PokrovskyRussian Cardiology Research Center, Institut of Clinical Cardiology, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

Objective: to study an association of high lipoprotein(a) [Lp(a)] levels with the development of restenosis and the progression of coronary

atherosclerosis after percutaneous coronary interventions (PCI) in patients with chronic coronary heart disease (CHD).

Subjects and methods. From 502 enrolled patients (mean age 54.7 ± 8.9 years), 92 underwent routine percutaneous transluminal coronary angio-

plasty (PTCA), 270 had PTCA with the bare metal stent (BMS) being implantation, 140 had PTCA using drug-eluting stents (DES). Functional

classes III and IV angina have been registered in 337 (67 %) patients; history of one myocardial infarction (MI) was noted in 234 (47 %) cases, 171

(34 %) had experienced 2 or more MIs. Blood samples for lipid and Lp(a) measurements were taken in all the patients. Restenosis was defined as

at least 50 % lumen narrowing of the coronary artery segment after angioplasty. Coronary atherosclerosis progression was established in cases of the

new occlusion occurring, as well as identifying a 10 % decrease in lumen diameter in comparison with baseline angiograms.

Results. Repeated coronary angiography revealed the signs of restenosis in 103 of 243 patients. Dividing patients into 3 groups according to the type

of intervention demonstrated that the level of Lp(a) (median 25–75 % quartiles) was significantly higher in the restenosis group after implanta-

tion of BMS (33; 11–62 and 16; 6–39 mg/dl, respectively; p = 0.014) versus those who had undergone DES implantation (23; 10–30 and 20;

6–60 mg/dl; p = 0.7) or balloon angioplasty (17; 4–48 and 9; 4–36 mg/dl; p = 0.3). Patients with progression of coronary atherosclerosis had dif-

ference only in Lp(a) levels compared to the group without progression (36; 13–62 versus 12; 4–26 mg/dl, p < 0,001.

Conclusion. During the first year after elective PCI Lp(a) concentration determined the severity of coronary atherosclerosis in non-culprit lesions

and associated with the risk of in-stent restenosis after BMS, independly of conventional risk factors.

Key words: coronary heart disease, risk factors, lipoprotein(a), percutaneous coronary interventions, progression of atherosclerosis, restenosis

19

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ВведениеВ настоящее время липопротеид(а) [Лп(а)] рассма-

тривают как один из новых факторов риска развития

атеросклероза. Изучение роли Лп(а) в атеротромбогене-

зе остается актуальной задачей и предметом присталь-

ного внимания в современной кардиологии. За послед-

ние годы в различных крупных работах представлены

серьезные доказательства связи Лп(а) с ишемической

болезнью сердца (ИБС) и увеличением риска развития

коронарных осложнений в 1,5–2,0 раза [1–3]. В частице

Лп(а) присутствуют липопротеиды низкой плотности

(ЛНП) и апобелок апо(а), обладающий структурной го-

мологией с молекулой плазминогена [4], что позволяет

рассматривать Лп(а) как связующее звено между про-

цессами атерогенеза и тромбообразования.

В последнее десятилетие сохраняется неуклонный

рост частоты выполнения чрескожных коронарных

вмешательств (ЧКВ). Согласно данным крупного ре-

троспективного анализа (n = 315 241) 30-дневная общая

смертность после ЧКВ составляет 1 % и приблизительно

1 (14,6 %) из 7 больных возвращается в госпиталь в тече-

ние 30 дней после выписки. Среди этих пациентов по-

казатели общей смертности достигают 3,3 % по сравне-

нию с 0,6 % в остальной когорте, а частота выполнения

повторных вмешательств — 27,5 % (ЧКВ — 25,8 %, ко-

ронарное шунтирование — 1,7 %) [5]. Основными при-

чинами развития летальных исходов в течение первого

месяца являются хроническая ИБС — 29,2 %, хрониче-

ская сердечная недостаточность (ХСН) — 9,6 %, болевой

синдром в грудной клетке – 6,7 %, инфаркт миокарда

(ИМ) — 4,7 % и нарушения ритма сердца — 4,5 % случаев.

Это свидетельствует о том, что, несмотря на достижение

высокого непосредственного ангиографического успеха

процедуры, при дальнейшем наблюдении за больными

кардиологам приходится решать множество задач, свя-

занных с течением процесса как в зоне вмешательства,

так и в других сегментах коронарных артерий (КА).

Данные о связи уровня Лп(а) с развитием ресте-

ноза после ЧКВ противоречивы: в ряде работ наличие

ее установлено [6, 7], тогда как в других, напротив,

этой связи не выявлено [8–12]. Работы о роли Лп(а)

в прогрессировании атеросклероза в артериях, не под-

вергнутых вмешательству, единичные [11, 13–16].

В обсервационных исследованиях с осуществлением

повторной ангиографии было показано, что высокий

уровень Лп(а) ассоциируется как с быстрым (в течение

2 мес) [17], так и с постепенным прогрессированием

поражений в коронарном русле. При двухлетнем на-

блюдении 70 больных было установлено, что уровень

Лп(а) существенно выше в подгруппе прогрессирова-

ния (n = 36), чем при отсутствии изменений (n = 23) или

регрессии атеросклеротических бляшек (n = 11): 32,4;

22,0 и 19,3 мг/дл соответственно, p < 0,05. При высо-

ком уровне Лп(а) относительный риск прогрессиро-

вания коронарного атеросклероза оценивают как 2,46

(p = 0,005): 2,05 — для исходно незначимых стенозов и

3,39 — при выраженном стенозировании артерии [13]. В

другом исследовании была изучена динамика роста бля-

шек в стволе левой КА с помощью повторного внутрисо-

судистого ультразвукового исследования, проведенного с

интервалом 18 ± 9 мес. Отмечена позитивная корреляция

между концентрацией Лп(а) (r = 0,58) и изменениями

площади бляшки (p < 0,0001). Больные, у которых был

выявлен рост бляшек (n = 41), имели более высокий уро-

вень Лп(а): 30 ± 26 мг/дл по сравнению с 14 ± 9 мг/дл у 19

пациентов без прогрессирования заболевания (p < 0,001)

[18].

Цель исследования — изучение связи высокого

уровня Лп(а) с развитием рестеноза и прогрессировани-

ем атеросклероза после выполнения ЧКВ у пациентов

с хронической ИБС.

Материалы и методыИз 1621 пациента с ИБС, прошедшего стационар-

ное обследование в отделе проблем атеросклероза в пе-

риод с 1993 по 2008 г. с известным значением Лп(а), 502

(30 %) больных перенесли ЧКВ, среди них 426 (85 %)

мужчин, средний возраст 54,7 ± 8,9 года.

В исследование не были включены больные

с острым ИМ и нестабильной стенокардией, пораже-

нием печени (цирроз, активный гепатит, хронический

алкоголизм), выраженной дисфункцией щитовидной

железы (содержание тиреотропного гормона >2 гра-

ниц нормы), хронической почечной недостаточностью

и ХСН III–IV функционального класса (ФК).

У всех пациентов проводили сбор анамнестических

данных и физикальное обследование с целью выясне-

ния характера течения заболевания (класс стенокардии,

перенесенный ИМ) и наличия факторов риска раз-

вития атеросклероза (артериальная гипертония — АГ,

курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-

сосудистым заболеваниям, сахарный диабет – СД 2-го

типа, ожирение, гиперлипидемия).

Определение концентрации общего холестерина

(ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) липо-

протеидов высокой плотности (ЛВП) в сыворотке кро-

ви осуществляли ферментативным колориметрическим

методом на анализаторах Hitachi 912 (Roche Diagnostics,

Швейцария) и Architect C-8000 (Abbott, США). Содер-

жание ХС ЛНП вычисляли по формуле Фридвальда

(1974): ХС ЛНП ОХС ХС ЛВП ТГ/2,2 (ммоль/л).

Определение концентрации Лп(а) сыворотки крови

выполняли методом твердофазного иммунофермент-

ного анализа с использованием моноспецифических

поликлональных антител барана против Лп(а) челове-

ка [19]. Метод не обладал чувствительностью к размеру

изоформы апо(а) и был оценен относительно 2 ком-

мерческих наборов для количественного определения

Лп(а): Immunozym Lp(a) (Progen Biotechnik Gmbh, Гер-

мания) и Tint ELISA Lp(a) (Biopool, Германия). Опреде-

ление уровня высокочувствительного С-реактивного

белка (вчСРБ) в сыворотке крови проводили иммуно-

20

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ферментным методом с использованием набора фирмы

Cytimmune Sciences (США). Концентрацию фибрино-

гена измеряли фотометрическим методом.

Инвазивные процедуры осуществляли в лабора-

тории рентгенологии и ангиографии и лаборатории

рентген-эндоваскулярных методов лечения НИИ кар-

диологии им. А.Л. Мясникова. Коронароангиографию

(КАГ) проводили для оценки степени поражения коро-

нарного русла и выбора тактики лечения в следующих

случаях: а) при положительном результате хотя бы одно-

го из диагностических тестов и низкой толерантности

к физической нагрузке или при наличии стенокардии

в сочетании с 2 факторами риска развития атероскле-

роза; б) больным с доказанным диагнозом ИБС (типич-

ная стенокардия III–IV ФК с четким эффектом от при-

ема нитроглицерина); в) при сомнительном результате

диагностических исследований для уточнения диагноза

и определения трудового прогноза.

Количественный анализ стенозов КА осуществля-

ли с помощью интегрированной компьютерной систе-

мы количественного автоматизированного анализа КА

(Philips Medical Systems). Гемодинамически значимы-

ми считали сужения КА на 50 % по диаметру ( 75 %

по площади). В соответствии с рекомендациями Аме-

риканской ассоциации сердца (ААС) [20] учитывали

степень уменьшения просвета 15 основных сегментов

КА: ствол левой артерии, проксимальные, средние

и дистальные сегменты 3 магистральных артерий, сеп-

тальные, первая и вторая диагональные ветви передней

нисходящей артерии (ПНА), артерии тупого края, за-

днебоковая и задненисходящая артерии.

В плановом порядке выполняли обычную транс-

люминальную баллонную коронарную ангиопластику

(ТБКА) и имплантацию стентов. При осуществлении

имплантации использовали баллон-расширяемые стен-

ты: металлические стенты (МС) без лекарственного

покрытия и с лекарственным покрытием сиролимусом

или паклитакселем (лекарственные стенты — ЛС). По-

казания и противопоказания к выполнению ТБКА,

а также риск вмешательства определяли с использова-

нием критериев ААС [21].

При повторной ангиографии, которую выполняли

по медицинским показаниям (развитие рецидива сте-

нокардии и/или появление электрокардиографических

критериев положительной нагрузочной пробы), оце-

нивали участок, ранее подвергнутый вмешательству,

и другие коронарные сегменты. Критерием наличия ре-

стеноза являлось повторное сужение просвета артерии

более чем на 50 % [22]. Прогрессированием коронарно-

го атеросклероза считали ангиографическую картину

появления окклюзий в исходно проходимых сосудах,

новых стенозов > 50 %, увеличение степени сужения

просвета сосуда на 10 % по крайней мере в одном из сте-

нозов > 50 % [17]. Все пациенты, которым планирова-

лось выполнение эндоваскулярных вмешательств, по-

лучали аспирин в дозе 100 мг/сут как до процедуры, так

и после нее, клопидогрел — 75 мг/сут или тиклопидин в

дозе 500 мг/сут в течение требуемого рекомендациями

срока. При выписке больные были проинформированы

о необходимости обращения в случае ухудшения со-

стояния (возврат симптомов или учащение приступов

стенокардии, появление признаков недостаточности

кровообращения и др.). Для определения течения забо-

левания проводили письменное и телефонное анкети-

рование пациентов, приглашали их на плановые визиты

в клинику, а также анализировали истории болезни при

повторной госпитализации. Учитывали прием стати-

нов, нитратов, β-блокаторов, ингибиторов ангиотен-

зинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов

кальция и антиагрегантов.

Статистическую обработку данных осуществляли

с помощью пакета прикладных статистических программ

Statistica 6.0. При описании количественных показателей

с нормальным распределением приводили среднее зна-

чение (М) и стандартное отклонение (SD). Уровень Лп(а)

ввиду ненормальности распределения представляли в

виде медианы (25–75 % квартили). При сравнении пока-

зателей 2 групп использовали критерий t Стьюдента или

Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах

применяли критерий χ2 и точный тест Фишера.

РезультатыИз включенных в исследование пациентов с ИБС

(n = 1621) ЧКВ перенесли 502 (31 %) человека (средний

возраст 54,7 ± 8,9 года, 15 % женщин): 92 — обычную

ТБКА, 270 – ТБКА с имплантацией МС, 140 — с им-

плантацией ЛС. Развитие стенокардии III–IV ФК за-

регистрировано в 337 (67 %) случаях, 234 (47 %) больных

перенесли 1, 171 (34 %) — 2 ИМ. Изолированное вме-

шательство на ПНА выполнено у 250 (50 %), огибающей

артерии (ОА) – 70 (14 %), правой КА (ПКА) — 93 (19 %),

на 2 сегментах (артериях) — 82 (16 %), на 3 артериях — 7

(1 %) пациентов. Число безуспешных вмешательств со-

ставило 9 (2 %), осложненных перипроцедурным ИМ —

2 (0,4 %). Повторная КАГ в течение 9 ± 3 мес после ЧКВ

была выполнена у 243 (48 %) больных.

По данным, полученным в ходе проведения по-

вторной КАГ, признаки рестеноза выявлены у 103 из

243 пациентов (табл. 1). По большинству показателей

существенных различий между группами не отмечено.

Наблюдалась тенденция к более высокому уровню Лп(а)

у больных с признаками развития рестеноза (p = 0,12).

В зависимости от типа вмешательства больные были

разделены на подгруппы: А — обычная ТБКА (19 из 45

пациентов с рестенозом); Б — ТБКА с имплантацией

МС (71 из 145); В — ТБКА с имплантацией ЛС (13 из

53). Уровень Лп(а) был достоверно выше в группе ре-

стеноза после ТБКА с имплантацией простых МС (33;

11–62 и 16; 6–39 мг/дл, p = 0,014) по сравнению с тако-

вым у пациентов, перенесших имплантацию ЛС (23;

10–30 и 20; 6–60 мг/дл, p = 0,7) и обычную ТБКА (17;

4–48 и 9; 4–36 мг/дл, p = 0,3). По другим показателям

21

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

(частота основных факторов риска, концентрация ли-

пидов крови, вчСРБ и фибриногена) также не выявле-

но достоверных отличий между группами с наличием

рестеноза и без такового вне зависимости от типа эн-

доваскулярного лечения. При анализе принимаемой

терапии установлено, что в общей группе больных с

признаками рестеноза статины принимали существен-

но реже, различий по другим группам препаратов не

было (табл. 2).

По результатам, полученным в ходе выполнения

повторной КАГ, также были сформированы 2 группы:

с прогрессированием и без прогрессирования атеро-

склероза в сегментах, не подвергшихся ангиопластике.

Группы различались лишь по уровню Лп(а): 36; 13–62

и 12; 4–26 мг/дл соответственно, p < 0,001). У 58 % па-

циентов с прогрессированием поражений в КА выяв-

лен высокий уровень Лп(а). В группе с прогрессиро-

ванием коронарного атеросклероза было существенно

меньше пациентов с СД. Различий по другим факто-

ром риска и основной медикаментозной терапии меж-

ду группами не зарегистрировано (табл. 3, 4).

ОбсуждениеНами продемонстрировано, что по результатам по-

вторного ангиографического исследования, выполнен-

Таблица 2. Рестеноз после ЧКВ и медикаментозное лечение

Группа препаратов Рестеноз p

нет (n = 135)

есть (n = 99)

Статины 105 (75) 55 (55) < 0,05

β-блокаторы 117 (87) 84 (84) > 0,1

Ингибиторы АПФ 78 (58) 45 (45) > 0,1

Аспирин 127 (94) 95 (95) > 0,1

Антагонисты кальция 24 (21) 11 (11) > 0,1

Нитраты 72 (41) 40 (40) > 0,1

Примечание. Здесь и в табл. 4 представлено число больных (в скобках – процент).

Таблица 1. Характеристика больных в зависимости от наличия

рестеноза

Показатель Рестеноз p

нет (n = 140)

есть (n = 103)

Возраст, годы 55,2 ± 8,9 52,8 ± 8,5 < 0,05

АГ, n (%) 94 (67) 72 (70) > 0,1

Курение в настоящем, n (%) 45 (32) 38 (37) > 0,1

Ожирение, n (%) 39 (28) 29 (28) > 0,1

Семейный анамнез ИБС, n (%) 59 (42) 37 (36) > 0,1

СД 2-го типа, n (%) 22 (16) 13 (12) > 0,1

Гиперлипидемия, n (%) 56 (72) 50 (74) > 0,1

ФК III–IV, n (%) 95 (68) 72 (70) > 0,1

Лп(а), мг/дл 16; 6–43 24; 8–56 > 0,1

Лп(а) > 30 мг/дл, n (%) 54 (39) 48 (47) > 0,1

ОХС, ммоль/л 6,2 ± 1,4 6,2 ± 1,4 > 0,1

ТГ, ммоль/л 2,4 ± 1,3 2,6 ± 1,4 > 0,1

ХС ЛВП, ммоль/л 1,2 ± 0,3 1,1 ± 0,3 > 0,1

ХС ЛНП, ммоль/л 4,5 ± 1,4 4,5 ± 1,2 > 0,1

Фибриноген, г/л 3,2 ± 0,8 3,2 ± 0,6 > 0,1

вчСРБ, мг/л 3,9 ± 3,5 3,9 ± 3,6 > 0,1

Таблица 3. Характеристика больных в зависимости от прогресси-

рования коронарного атеросклероза

Показатель Прогрессирование p

нет (n = 88)

есть (n = 120)

Возраст, годы 54,2 ±8,0 53,5 ± 8,8 > 0,1

АГ, n (%) 65 (74) 75 (63) > 0,1

Курение в настоящем, n (%) 27 (31) 49 (41) > 0,1

Ожирение, n (%) 28 (32) 33 (28) > 0,1

Семейный анамнез ИБС, n (%) 36 (41) 48 (40) > 0,1

СД 2-го типа, n (%) 20 (23) 9 (8) < 0,01

Гиперлипидемия, n (%) 63 (72) 86 (72) > 0,1

Лп(а), мг/дл 12; 4–26 36; 13–62 < 0,001

Лп(а) > 30 мг/дл, n (%) 20 (23) 70 (58) < 0,001

ОХС, ммоль/л 6,2 ± 1,4 6,4 ± 1,4 > 0,1

ТГ, ммоль/л 2,5 ± 1,5 2,6 ± 1,4 > 0,1

ХС ЛВП, ммоль/л 1,1 ± 0,3 1,2 ± 0,3 > 0,1

ХС ЛНП, ммоль/л 4,6 ± 1,2 4,7 ± 1,6 > 0,1

Фибриноген, г/л 3,3 ± 0,7 3,1 ± 0,7 > 0,1

вчСРБ, мг/л 3,4 ± 3,2 4,3 ± 3,6 > 0,1

22

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ного при наличии клинических показаний, существует

прямая связь между уровнем Лп(а) и прогрессировани-

ем атеросклероза в КА, не подвергнутых вмешательству.

В общей группе больных концентрация Лп(а) не была

связана с развитием рестеноза, однако необходимо от-

метить, что статистически значимые различия были по-

лучены в группе пациентов, перенесших коронарную

ангиопластику с имплантацией стентов без лекарствен-

ного покрытия.

Больные начали включаться в наше исследование

в «достентовую эру». Позднее большей части (n = 240)

из них была выполнена имплантация МС, и в течение

первого года 145 пациентам проведена контрольная КАГ

по показаниям (наличие симптомов или преходящей

ишемии миокарда): в 71 (49 %) случае выявлены призна-

ки рестеноза внутри стента. Из оцениваемых факторов

риска достоверная связь с наличием рестеноза в данной

подгруппе была показана для концентрации Лп(а). Наши

данные согласуются с результатами одного исследования.

Спустя год после выполнения имплантации стента ресте-

ноз, по данным повторной КАГ, обнаружили у 38 (35 %)

из 109 пациентов. Концентрация Лп(a) в группе рестено-

за (30,5 ± 23,9 мг/дл) была достоверно выше, чем в группе

без него – 16,9 ± 11,1 мг/дл (p < 0,01), тогда как значения

других липидов были сопоставимыми [7]. В других ис-

следованиях связи между уровнем Лп(а) и наличием ре-

стеноза после имплантации МС не установлено [9, 11,

12]. В Германии при наблюдении в течение года 2223

больных, перенесших успешную имплантацию МС,

связи уровня Лп(а) с развитием тромбоза и рестеноза

стентов (частота возникновения рестеноза — 33 %) не

отмечено. Частота развития клинических событий не

отличалась в группах с высоким и нормальным уров-

нем Лп(а): 27 и 25,2 % соответственно (p = 0,45), одна-

ко необходимо отметить, что большая часть событий

была обусловлена осуществлением повторной реваску-

ляризации по поводу рестеноза, а число смертельных

исходов и случаев ИМ было незначительным (око-

ло 4 % в каждой из групп) [10]. Согласно имеющимся

данным, Лп(а) начинает проявлять свое негативное

действие за счет прогрессирования и дестабилизации

атеросклеротических поражений КА. Установленная

нами связь с развитием рестеноза после имплантации

МС получена при ретроспективном анализе, тогда как

при проспективном наблюдении не отмечено вклада

событий, обусловленных рестенозированием, в общий

прогноз больных, подвергшихся ЧКВ.

Нами не выявлено связи между уровнем Лп(а)

и развитием рестеноза у больных, перенесших обычную

ТБКА или имплантацию ЛС. В ряде других исследова-

ний также не обнаружено связи высокого уровня Лп(а)

с возникновением рестеноза после выполнения баллон-

ной ангиопластики [8, 23]. В настоящее время данные по

развитию рестеноза после ТБКА утратили свою актуаль-

ность, так как стандартом интервенционного лечения

является коронарное стентирование.

Нами не обнаружено работ, посвященных изучению

роли Лп(а) в развитии рестеноза после имплантации

ЛС. Тем не менее с учетом экспериментальных данных

о том, что Лп(а) способствует пролиферации гладкомы-

шечных клеток сосудистой стенки [24], можно предпо-

ложить, что патогенное действие Лп(а) в зоне вмеша-

тельства нивелируется постепенным высвобождением

антипролиферативного средства, нанесенного на стент.

Однако в связи с нерешенностью проблемы тромбозов

ЛС и с участием частицы Лп(а) в каскаде фибриноли-

тических реакций необходимо проведение дальнейших

исследований у данной категории больных.

Возможными патогенными механизмами Лп(а)

в процессах атерогенеза и рестенозирования могут быть

следующие: 1) подавление активации трансформирую-

щего фактора роста β, увеличение экспрессии адгезив-

ных молекул, потенцирование продукции моноцитар-

ного хемотаксического белка, способствующее росту

атеросклеротических бляшек посредством ускорения

пролиферации гладкомышечных клеток и их миграции

к эндотелиоцитам [25]; 2) подавление связывания плаз-

миногена с поверхностью эндотелиоцитов и снижение

активности тканевого активатора плазминогена; 3) по-

вышение активности ингибитора активатора плазмино-

гена-1, приводящее к развитию атеротромбоза [26].

На сегодняшний день существует лишь одно иссле-

дование, посвященное попытке снижения уровня Лп(а)

у больных, перенесших ТБКА, с целью профилактики

рестеноза – Low-Density Lipoprotein Apheresis Angioplasty

Restenosis Trial (L-ART) [27]. В группах пациентов без

вмешательств после ТБКА и с изолированным примене-

нием ЛНП-афереза частота развития рестеноза состави-

ла 38 и 37 % соответственно. В группе больных, подверг-

шихся за 2 дня до и через 5 дней после выполнения ТБКА

ЛНП-аферезу в сочетании с терапией никотиновой

кислотой и правастатином, удалось добиться существен-

ного снижения концентрации ХС ЛНП и Лп(а). При

уменьшении содержания Лп(а) более чем на 50 % частота

возникновения рестеноза составила 21 %, а в подгруппе

больных с уровнем Лп(а) >30 мг/дл — 12 %. В случае сни-

жения концентрации Лп(а) менее чем на 50 % данный

показатель был равен 50 %.

Нами было показано, что у больных, перенесших

ЧКВ, прогрессирование коронарного атеросклеро-

за ассоциируется с высоким уровнем Лп(а). Оценку

динамики коронарного атеросклероза в участках, не

подвергнутых вмешательству, проводили в немного-

численных исследованиях [11, 13–16]. Результаты

нашего исследования согласуются с работой япон-

ских авторов: спустя 9 мес после выполнения ТБКА

(n = 51) или стентирования (n = 79) прогрессирование

поражений было отмечено у 66 % пациентов с уров-

нем Лп(а) > 30 мг/дл по сравнению с 29 % больных,

имевших концентрацию Лп(а) < 30 мг/дл (p < 0,01)

[16]. В упомянутых работах, так же как и в нашем ис-

следовании, не выявлено корреляции между ускорен-

23

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ным прогрессированием коронарного атеросклеро-

за и другими факторами риска. У 37 больных спустя

6 мес после успешно выполненной ТБКА при осу-

ществлении повторной КАГ обнаружена связь уровня

Лп(а) с прогрессией коронарного атеросклероза, ко-

торую оценивали как разницу минимального диаме-

тра сосуда исходно и по окончании наблюдения [15].

В крупном исследовании с участием 483 пациентов,

наблюдавшихся в течение 3 лет после выполнения

у них успешного стентирования, было продемонстри-

ровано, что уровень Лп(а) >25 мг/дл значимо связан

с возвратом клинических симптомов и прогрессиро-

ванием атеросклероза до значимого поражения [11].

ЗаключениеУстановлено, что особенности строения Лп(а) об-

условливают участие его в процессах атеротромбоза.

Основным результатом нашей работы является до-

казательство наличия прямой связи высокого уров-

ня Лп(а) с прогрессированием атеросклеротического

поражения в течение первого года после ЧКВ в сосу-

дах, не подвергавшихся механическому воздей-

ствию. Следует отметить значимость определения

концентрации Лп(а) у больных, которым планирует-

ся выполнение ЧКВ, что может внести дополнитель-

ный вклад в оценку риска развития последующих

коронарных осложнений.

1. Kamstrup P.R., Benn M., Tybjaerg-Hansen A.,

Nordestgaard B.G. Extreme lipoprotein(a) levels

and risk of myocardial infarction in the general

population. The Copenhagen City Heart Study.

Circulation 2008;117:176–84.

2. Clarke R., Peden J.F., Hopewell J.C.,

et al; PROCARDIS Consortium. Genetic

variants associated with Lp(a) lipoprotein

level and coronary disease. N Engl J Med

2009;361(26):2518–28.

3. Erqou S., Thompson A., Di Angelantonio E.,

et al. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of

vascular disease: systematic review of 40 studies

involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol

2010;55(19):2160–7.

4. MacLean J.W., Tomlinson J.E.,

Kuang W.J., et al. cDNA Sequence of human

apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen.

Nature 1987;330:132–7.

5. Curtis J.P, Schreiner G., Wang Y., et al.

All-cause readmission and repeat

revascularization after percutaneous coronary

intervention in a cohort of medicare patients.

J Am Coll Cardiol 2009;54:903–7.

6. Desmarais R.L., Sarembock I.J., Ayers C.R.,

et al. Elevated serum Lp(a) is a risk factor for

clinical recurrence after coronary balloon

angioplasty. Circulation 1995;91:1403–9.

7. Kamitani T., Taniguchi T., Miyai N., et al.

Association between plasma lipoprotein(a)

concentration and restenosis after stent

implantation. Circ J 2005;69:644–9.

8. Alaigh P., Hoffman C.J., Korlipara G., et al.

Lipoprotein(a) level does not predict restenosis

after percutaneous transluminal coronary

angioplasty. Arterioscler Thromb Vasc Biol

1998;18:1281–6.

9. Ribichini F., Steffenino G., Dellavalle A.,

et al. Plasma lipoprotein(a) is not a predictor for

restenosis after elective high-pressure coronary

stenting. Circulation 1998;98:1172–7.

10. Wehinger A., Kastrati A., Elezi S., et al.

Lipoprotein (a) and coronary thrombosis and

restenosis after stent placement. J Am Coll

Cardiol 1999;33:1005–12.

11. Zairis M.N., Ambrose J.A., Manousakis S.J.,

et al. The impact of plasma levels of C-reactive

protein, lipoprotein (a) and homocysteine on the

long-term prognosis after successful coronary

stenting: The Global Evaluation of New Events

and Restenosis After Stent Implantation Study.

J Am Coll Cardiol 2002;40:1375–82.

12. Gazzaruso C., Garzaniti A., Falcone C., et al.

Restenosis after intracoronary stent placement:

can apolipoprotein(a) polymorphism play a role?

Int J Cardiol 2003;87:91–8.

13. Matsumoto Y., Daida H., Watanabe Y., et al.

High level of lipoprotein(a) is a strong predictor

for progression of coronary artery disease. J

Atheroscler Thromb 1998;5:47–53.

14. Igarashi Y., Aizawa Y., Satoh T., et al.

Predictors of adverse long-term outcome in

acute myocardial infarction patients undergoing

primary percutaneous transluminal coronary

angioplasty: with special reference to the

admission concentration of lipoprotein(a).

Circ J 2003;67:605–11.

15. Uchida T., Inoue T., Kamishirado H.,

et al. Prediction of short-term progression or

regression of atherosclerotic coronary artery

disease by lipoprotein(a): a quantitative coronary

angiographic study. Angiology 2003;54:641–6.

16. Morita Y., Himeno H., Yakuwa H., Usui T.

Serum lipoprotein(a) level and clinical coronary

stenosis progression in patients with myocardial

infarction: re-revascularization rate is high in

patients with high-Lp(a). Circ J 2006;70:156–62.

17. Terres W., Tatsis E., Pfalzer B., et al. Rapid

angiographic progression of coronary heart

disease in patients with elevated lipoprotein(a).

Circulation 1995;91:948–50.

18. Hartmann M., von Birgelen C., Mintz G.,

et al. Relation between lipoprotein(a) and

fibrinogen and serial intravascular ultrasound

plaque progression in left main coronary arteries.

J Am Coll Cardiol 2006;48:446–52.

19. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю.,

Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н.

Иммуноферментный метод определения

липопротеида(а). Бюллетень экспе-

риментальной биологии и медицины

1995;4:398–401.

20. Austen G.W., Edwards J.E., Frye R.L.,

et al. A reporting system on patients evaluated

for coronary heart disease. Circulation

1975;51:5–40.

21. Smith S.C. Jr., Dove J.T., Jacobs A.K.,

et al. АСС/АНА Guidelines for percutaneous

сoronary intervention (revision of the 1993

PTCA Guidelines) – executive summary. A

Report of the American College of Cardiology/

American Heart Association Task Forse on

Practice Guidelines (Committee to Revise the

1993 Guidelines for Percutaneous Transluminal

Coronary Angioplasty) endorsed by the Society

for Cardiac Angiography and Interventions.

Circulation 2001;103:3019–41.

22. Beatt К., Serruys P., Rensing В., Hugenoltz P.

Restenosis after coronary angioplasty: New

standard of clinical studies. J Am Coll Cardiol

1990;15:491–8.

23. Lloyd G.W., Jackson G., Foley D.P., et al.

The influence of plasma lipoprotein(a) on

angiographic restenosis and coronary events in

patients undergoing planned coronary balloon

angioplasty. Ancillary analysis of the Fluvastatin

Angioplasty Restenosis (FLARE) trial.

Atherosclerosis 2001;158:445–54.

24. Grainger D.J., Kemp P.R., Liu A.C., et al.

Activation of transforming growth factor-β is

inhibited in transgenic apolipoprotein(a) mice.

Nature 1994;370:460–2.

25. Lawn R.M., Pearle A.D., Kunz L.L., et al.

Feedback mechanism of focal vascular lesion

formation in transgenic apolipoprotein(a) mice.

J Biol Chem 1996;271:31367–71.

26. Etingin O.R, Hajjar D.P, Hajjar K.A., et al.

Lipoprotein(a) regulates plasminogen activator

inhibitor-1 expression in endothelial cells.

A potential mechanism in thrombogenesis.

J Biol Chem 1991;266:2459–65.

27. Daida H., Lee Y.J., Yokoi H., et al.

Prevention of restenosis after percutaneous

transluminal coronary angioplasty (PTCA) by

reducing lipoprotein(a) levels with low-density

lipoprotein apheresis. Low-Density Lipoprotein

Apheresis Angioplasty Restenosis Trial (L-ART)

Group. Am J Cardiol 1994;73:1037–40.

Л И Т Е Р А Т У Р А

24

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ВведениеИнфаркт миокарда (ИМ) – наиболее тяжелое ослож-

нение ишемической болезни сердца (ИБС), характери-

зующееся высоким уровнем летальности. Пятьдесят лет

назад, когда не существовало никаких способов лечения

ИМ, обладающих доказанной эффективностью, леталь-

ность при остром ИМ (ОИМ) составляла около 30 % [1].

Появление современных средств лечения таких больных

позволило значительно снизить этот показатель. По дан-

ным рандомизированных контролируемых исследова-

ний, летальность пациентов с ОИМ, получающих пол-

ный объем современной терапии, на сегодняшний день

достигает 5–7 %. В США и Европе, по данным Регистра

острого коронарного синдрома, летальность при ИМ

составляет около 8 % [2–4]. В России летальность при

ОИМ в среднем достигает 15,5 % [5], что свидетельствует

о слабом внедрении в нашей стране данных доказатель-

ной медицины в реальную клиническую практику.

В настоящее время, несмотря на большое число ис-

следований, посвященных изучению прогноза жизни

больных, перенесших ИМ [6–8], эта проблема не теряет

своей актуальности, особенно в нашей стране, где еще

далеко не всегда и не везде используется весь спектр ле-

чебных мероприятий, продемонстрировавший свое по-

ложительное влияние на выживаемость пациентов и от-

раженный в современных клинических рекомендациях

[3, 4]. Немногочисленные регистры ИМ в нашей стра-

не часто содержат данные хорошо оснащенных клиник

и далеко не всегда могут рассматриваться как репрезента-

тивные [9, 10]. Кроме того, данные регистры, как прави-

ЛЮБЕРЕЦКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЮ СМЕРТНОСТИ БОЛЬНЫХ,

ПЕРЕНЕСШИХ ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА. ПЕРВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ «ЛИС»

С.Ю. Марцевич1,2, М.Л. Гинзбург3, Н.П. Кутишенко1, А.Д. Деев1, А.В. Фокина3, Е.В. Даниэльс3

1ФГУ Государственный научно исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития; 2кафедра доказательной медицины 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова;

3МУЗ Люберецкая районная больница № 2, Московская область

Контакты: Сергей Юрьевич Марцевич smartsevich@gnicpm.ru

Цель исследования — изучение отдаленных исходов заболевания у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ).

Материалы и методы. В исследование включены 1133 больных, госпитализированных с диагнозом острый ИМ в Люберецком

районе Московской области за 3-летний период (2005–2007 гг.). Проанализированы показатели больничной летальности.

Сделана попытка установить жизненный статус пациентов. Невыясненной осталась судьба 111 (10 %) больных. В стационаре

умерли 172 пациента, после выписки из стационара (средний срок наблюдения — 1,3 года) — 191.

Результаты. Подавляющее большинство больных в отдаленном периоде умерли от ишемической болезни сердца, что позволяет

связать эти смерти с перенесенным ИМ и оценить отдаленный прогноз жизни таких пациентов как очень серьезный.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, летальность, отдаленная смертность

A LYUBERTSY STUDY OF MORTALITY AMONG PATIENTS WITH PRIOR ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION: THE FIRST RESULTS OF THE LIS STUDY

S.Yu. Martsevich1,2, M.L. Ginzburg3, N.P. Kutishenko1, A.A. Deev1, A.V. Fokina3, E.V. Daniels3 1State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development; 2Department of Evidence-Based Medicine,

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 3Lyubertsy District Hospital Two, Moscow Region

Objective: to study late disease outcomes in patients with prior myocardial infarction (MI).

Subjects and methods. The study enrolled 1133 patients admitted with diagnosed acute MI in the Lyubertsy District, Moscow Region, over 3 years

(2005–2007). Inhospital mortality rates were analyzed. An attempt was made to establish the patients’ life status. The fate of 111 (10 %) patients

was unclear. There were 172 deaths at the hospital; 191 patients died after discharge from hospital (an average follow-up of 1.3 years).

Results. The vast majority of patients died from coronary heart disease in the late period, which allows these deaths to be associated with prior

MI and the late prognosis of life to be regarded as very serious in these patients.

Key words: acute myocardial infarction, mortality, late mortality

25

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ло, не дают сведений об отдаленных исходах заболевания

и включают лишь данные о больничной летальности [10].

В связи с этим оценка течения ИМ в условиях реальной

клинической практики, в том числе при изучении отда-

ленных исходов заболевания, представляется весьма ак-

туальной задачей.

Цель исследования — изучение отдаленных исходов

заболевания у больных, перенесших ИМ, на территории

Люберецкого района Московской области и госпитали-

зированных в его стационары в течение определенного

периода времени.

Материалы и методыНа I этапе работы были выявлены все пациенты,

госпитализированные по поводу наличия у них ИМ,

на территории Люберецкого района Московской об-

ласти за 3-летний период: с 1 января 2005 г. по 31 дека-

бря 2007 г. В Люберецком районе существует только 3

стационара, в которые госпитализируют больных с диа-

гнозом ИМ: районные больницы № 1 и 2 и больница

им. А.В. Ухтомского. Пациенты, у которых в процессе

госпитализации диагноз ИМ не подтвердился, были ис-

ключены из исследования. Всего за указанный период

таких больных оказалось 1133.

Была составлена электронная база данных, в которую

вносили показатели, отраженные в историях болезни

всех указанных пациентов, а также данные их последую-

щего наблюдения. В дальнейшем предпринята попытка

установить контакт со всеми этими больных — прежде

всего для определения их жизненного статуса. Если па-

циент был жив и с ним (или его родственниками) удава-

лось установить контакт, то его приглашали для повтор-

ного обследования в одну из указанных выше больниц.

В случае смерти больного пытались максимально точно

установить ее причину (по медицинским документам)

и обстоятельства (при контакте с родственниками).

При повторном визите врач выполнял физикальный

осмотр и проводил сбор анамнеза путем уточнения дан-

ных о факторах риска, динамике состояния за прошед-

ший период, назначаемых лекарственных препаратах

и пр. Для этого этапа были разработаны специальные

анкеты, позволяющие при повторном осмотре наиболее

полно оценить качество лечения больного на амбулатор-

ном этапе, в том числе качество лекарственной терапии,

регулярность ее проведения и пр. Всем пациентам выпол-

няли электрокардиографию – ЭКГ (в большинстве слу-

чаев – ЭхоКГ), а также осуществляли забор клинических

и биохимических анализов крови (определение уровней

глюкозы, креатинина, мочевины, мочевой кислоты,

калия, натрия, липидного спектра, аланин- и аспартат-

аминотрансфераз, креатинфосфокиназы).

Полученные сведения были внесены в специально

разработанную базу данных в формате Microsoft Access

и в дальнейшем подвергнуты статистической обработке

с участием лаборатории биостатистики ФГУ ГНИЦ ПМ.

Анализ полученных результатов проводили в соответ-

ствии со стандартными методами вариационной стати-

стики с помощью пакета анализа данных SAS (Statistical

Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применени-

ем стандартных алгоритмов вариационной статистики,

а многомерный анализ – с использованием процедур

регрессионного анализа, в том числе с помощью поша-

говых регрессионных моделей. Для каждого показателя,

измеряемого в количественной шкале, определяли сред-

нее значение, стандартную ошибку, среднеквадратичное

отклонение, интервал вариации (минимум и максимум).

Данные были представлены как M ± m. Первоначаль-

ную обработку результатов осуществляли с помощью

одномерного дисперсионного анализа и F-критерия

Фишера (при двухфакторном анализе использовали

t-критерий Стьюдента). Различия считали достоверными

при p < 0,05. На предмет обнаружения прогностически

важных показателей с помощью процедур анализа вы-

живаемости (регрессионная модель пропорционального

риска Кокса, параметрические модели выживаемости,

выживаемость по методу Каплана–Майера и т.п.) были

проанализированы наблюдения за конечными точками.

РезультатыВ настоящем сообщении приведены основные ре-

зультаты, отражающие общую характеристику вклю-

ченных в исследование больных, а также показатели

смертности.

Из 1133 пациентов, включенных в исследование,

в стационаре умерли 172. Таким образом, больничная

летальность составила 15,2 %. Период наблюдения ко-

лебался от 1 дня (когда больные умирали в стационаре)

до 1424 дней (в среднем – 1,3 года). Из 961 пациента, вы-

писанного домой из стационара, жизненный статус был

установлен у 850 человек, в 111 (10 %) случаях он остался

неизвестным.

Из 850 человек с установленным жизненным стату-

сом умер 191, остальные 659 были приглашены для по-

вторного осмотра. Однако 27 пациентов по различным

причинам не смогли явиться на визит, поэтому основная

часть информации об их состоянии, проводимом лече-

нии и характере течения заболевания была получена во

время телефонного опроса. Средний срок с момента вы-

писки больных из стационара домой до контрольного

визита и проведения повторного осмотра составил 1,75

года (рис. 1).

Как уже было сообщено ранее, в течение обозна-

ченного протоколом срока в стационары Люберецкого

района поступили 1133 пациента (515 женщин и 618 муж-

чин), средний возраст больных составил 65,3 ± 12,6 года

(от 26 до 97 лет): 60,2 года – у мужчин, 71,4 – у женщин.

Большинство (67,5 %) больных имели среднее образова-

ние. У 777 (68,6 %) пациентов наличие ИБС было под-

тверждено данными анамнеза, ОИМ ранее перенесли

229 (20,2 %) больных, при этом в 26 случаях течение ИБС

осложнилось возникновением хронической сердечной

недостаточности. У 67 (5,9 %) пациентов развитию ИМ,

26

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

послужившего причиной госпитализации, предшество-

вало наличие нестабильной стенокардии.

Артериальная гипертензия была зарегистрирована

в анамнезе у 866 (76,4 %) пациентов, а длительность дан-

ного заболевания до поступления в стационар составляла

в среднем 14,1 ± 10,4 года (от 1 года до 60 лет). Большинство

больных имели II (34,9 %) или III (34,5 %) стадию артери-

альной гипертензии. Курили до поступления в стационар

327 (28,8%) пациентов, среднее количество выкуривае-

мых сигарет составило примерно 23 ± 14 в день, а средняя

длительность курения – 28,8 ± 10,9 года. Сахарный диабет

2-го типа ранее был диагностирован у 215 (19 %) больных.

О наличии ранних сердечно-сосудистых заболеваний

у близких родственников смог сообщить только 31 (2,7 %)

пациент. О повышении своего уровня общего холестерина

знал 391 (34,5 %) больной. Более половины (64,9 %) паци-

ентов охарактеризовали свой уровень физической актив-

ности как низкий. Индекс массы тела при поступлении

в среднем составил 28,1 ± 3,9 (от 17,5 до 46,8) кг/м2, у 40 %

больных отмечена та или иная степень ожирения.

При поступлении на ЭКГ почти у всех (91 %) пациен-

тов были зарегистрированы изменения ST-T-комплекса.

ИМ с зубцом Q в дальнейшем был подтвержден в 87,7 %

случаев, в остальных наблюдениях был диагностирован

ИМ без зубца Q, при этом осложнения ОИМ различной

тяжести имели место примерно у 47,4 % больных. На

протяжении обозначенного протоколом временного пе-

риода умерли 169 мужчин и 194 женщины, из них в ста-

ционаре – 78 и 94 соответственно (рис. 2).

Наиболее частой (82 % наблюдений) причиной смер-

ти как среди мужчин, так и у женщин была ИБС, около

9 % в структуре смертности пришлось на случаи остро-

го нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

Основные причины смерти, зафиксированные в данном

исследовании, представлены на рис. 3.

ОбсуждениеПроведенное исследование позволило описать кар-

тину возникновения, течения и исхода ИМ в одном из

регионов РФ – Люберецком районе Московской обла-

сти. Люберецкий район является самым компактным по

площади (150 км2) районом области, но при этом имеет

наибольшую плотность населения (~1704,6 чел/км2).

Это наиболее урбанизированный район, который пред-

Все пациенты с ОИМ, поступившие в кардиологические отделения №1 и 2 Люберецкой районной больницы и терапевтическое отделение больницы им. А.В. Ухтомского Люберецкого района

в период с 01.01.2005 г. по 31.12.2007 г. n = 1133

Средний срок между выпиской и повторным осмотром — 1,75 года

Определение статуса пациентов (1 день — 3,9 года)средний срок наблюдения — 1,3 года

Умерли после выписки из стационараn = 191

Статус неизвестенn = 111

Умерли в стационареn = 172

Статус известен (живы) n = 659,повторно осмотрены n = 632

Рис. 1. Схема исследования

81 (13 %)

30(6 %)

169 (27 %)

368 (60 %)

291(56 %)

194 (38 %)

Мужчины n = 618

78 (46 %) умерли в больнице91 — после выписки

94 (48 %) умерли в больнице100 — после выписки

Живы Умерли Неизвестно

Женщиныn = 515

Рис. 2. Смертность в разные периоды исследования

(в стационаре и после выписки) у мужчин и женщин

27

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ставлен в основном городским населением, в сельском

хозяйстве заняты чуть более 2000 человек. На территории

района в 2005 г. проживали (из расчета численности на-

селения старше 18 лет) 108 306 мужчин и 134 447 женщин,

из них 63 779 — пенсионеры.

Есть все основания считать, что в это исследование

были включены все случаи ИМ, закончившиеся госпи-

тализацией, которые возникли на территории района

в течение 3-летнего периода (с 1 января 2005 г. по 31 де-

кабря 2007 г.), так как в исследовании участвовали все ста-

ционары, находящиеся на территории района, в которые

госпитализируют таких больных. В исследование не вош-

ли только случаи ИМ, закончившиеся смертью до госпи-

тализации (14 случаев за 3 года наблюдения по официаль-

ной статистике района), а также случаи бессимптомных

и нераспознанных ИМ, количество которых не поддается

учету с помощью доступных данных медицинской ста-

тистики. Некоторая часть жителей Люберецкого района

теоретически могли перенести ИМ за его пределами, од-

нако, по нашим представлениям, таких случаев не могло

быть много, и они никак не повлияли на выявленную

в исследовании картину заболевания. Таким образом,

можно утверждать, что в исследование были включены

репрезентативные больные, течение ИМ у которых долж-

но отражать картину заболевания в целом.

В ходе исследования были достигнуты достаточно

высокие для современных условий результаты: уда-

лось выяснить судьбу 90 % больных, удовлетворяв-

ших критериям включения. Лишь с 10 % пациентов

(в основном это были люди, покинувшие по разным

причинам территорию Люберецкого района) не уда-

лось установить контакт и, соответственно, получить

информацию об их жизненном статусе.

Полученные в исследовании данные о смертности

больных в условиях стационара (больничная леталь-

ность) в целом продемонстрировали типичную для на-

шей страны картину [5], что еще раз дает повод сделать

вывод о репрезентативности включенных в исследова-

ние больных. Средний срок наблюдения за больными,

равный 1,3 (максимально — 3,9) года, оказался доста-

точным, для того чтобы составить объективное пред-

ставление об отдаленном прогнозе заболевания у таких

пациентов. Принципиально важным можно считать тот

момент, что в данном исследовании, в отличие от мно-

гих других, мы имели возможность провести повторное

клиническое обследование больных, не ограничиваясь

телефонным интервьюированием или просто данными

о смертности [6, 8].

ЗаключениеДанные о смертности больных более подробно

будут проанализированы в последующих публикаци-

ях, здесь же отметим только то, что смертность в груп-

пе пациентов, перенесших ИМ, оказалась достаточ-

но высокой, при этом подавляющее большинство

смертей было связано с основным заболеванием, т. е.

с ИБС. Это свидетельствует о том, что пережившие

острую фазу болезни пациенты продолжают оставать-

ся в группе высокого риска и, соответственно, нуж-

даются в постоянном внимании со стороны врачей.

Показательным можно также считать тот факт, что

причины смерти в отдаленном периоде у значитель-

ной части больных были обусловлены именно ИБС,

что с высокой долей вероятности позволяет ассоции-

ровать эти случаи смерти с перенесенным ранее ИМ.

%50

40

30

20

10

0ИБС

Мужчины Женщины

ОНМК Онкология Несчастныйслучай

Другое

Рис. 3. Основные причины смерти больных

1. Руда М.Я., Зыско А.П. Инфаркт миокарда.

Библиотека практического врача.

М.: Медицина, 1977.

2. Boersma E., Mercado N., Poldermans D.

et al. Acute myocardial infarction. Lancet

2003;361:847–58.

3. Task Force for Diagnosis and Treatment of

Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary

Syndromes of European Society of Cardiology,

Bassand J.P., Hamm C., Ardissino D. et al.

Guidelines for the diagnosis and treatment of non-

ST-segment elevation acute coronary syndromes.

Eur Heart J 2007;28:1598–660.

4. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al.; ESC

Committee for Practice Guidelines (CPG).

Management of acute myocardial infarction in

patients presenting with persistent ST-segment

elevation: the Task Force on the Management

of ST-Segment Elevation Acute Myocardial

Infarction of the European Society of Cardiology.

Eur Heart J 2008;29:2909–45.

5. Ощепкова Е.В. Смертность населения от

сердечно-сосудистых заболеваний в Рос-

сийской Федерации и пути по ее снижению.

Кардиология 2009;(2):267–72.

6. The Multicenter Postinfarction Research

Group. Risk stratification after myocardial

infarction. N Engl J Med 1983;309:331–6.

7. Law M., Watt H., Wald N. The underlying risk

of death after myocardial infarction in the absence

of treatment. Arch Intern Med 2002;162:2405–10.

8. Teo K., Catellier D. Risk prediction after

myocardial infarction in the elderly. J Am Coll

Cardiol 2001;38:460–3.

9. Метелица В.И., Мазур Н.А. Эпидемиоло-

гия и профилактика ишемической болезни

сердца. М., 1976.

10. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени

участников регистра РЕКОРД. Регистр

острых коронарных синдромов РЕКОРД. Ха-

рактеристика больных и лечение до выписки

из стационара. Кардиология 2009;(7–8):4–12.

Л И Т Е Р А Т У Р А

28

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ

СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ЕГО ТЯЖЕСТИ

И ВЫРАЖЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

В.В. Щекотов, Т.И. Янкина, Е.В. ЖижилевПермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера

Контакты: Владимир Валерьевич Щекотов healthpro@mail.ru

Цель исследования — оценка характера и степени выраженности влияния метаболического синдрома (МС) и тяжести синдрома

обструктивного апноэ сна (СОАС) на структурно-функциональные изменения миокарда.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 80 пациентов обоего пола, средний возраст 49,62 ± 9,87 года. Больные были

распределены на 3 группы в зависимости от степени тяжести СОАС. Всем пациентам проводили общеклиническое обследование

с измерением антропометрических показателей, кардиореспираторное мониторирование, биохимические исследования.

Результаты. Средний показатель индекса массы тела у обследованных больных составил 34,52 ± 4,91 кг/м2. При тяжелом апноэ

отмечено достоверное увеличение абдоминального перераспределения жировой ткани (p = 0,005), повышение уровней систолического

и диастолического артериального давления, мочевой кислоты, прогрессирование нарушений липидного профиля и инсулинорезистентности

(p < 0,05). При тяжелом СОАС зарегистрированы более выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка и снижение его

систолической функции (p < 0,05). Частота встречаемости диастолической дисфункции I типа была ниже в группе легкого апноэ (30 %

пациентов) по сравнению с таковой у больных с тяжелым апноэ – 67 % обследуемых (p = 0,01).

Заключение. Выявленные структурно-функциональные изменения миокарда обусловлены степенью выраженности СОАС и влиянием

компонентов МС. В связи с недостаточной эффективностью проведенной у больных с МС антигипертензивной и гиполипидемической

терапии необходимо осуществление диагностики СОАС и определение степени его тяжести с целью коррекции.

Ключевые слова: синдром обструктивного апноэ сна, систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция, метаболический

синдром

RSTRUCTURAL AND FUNCTIONAL FEATURES OF THE HEART IN PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE SLEEP APNOEA SYNDROME DEPENDING ON

ITS SEVERITY AND THE MAGNITUDE OF METABOLIC SYNDROME

V.V. Shchekotov, T.I. Yankina, E.V. ZhizhilevAcad. E.A. Vagner Perm State Medical Academy

Objective: to assess the nature and degree of the impact of metabolic syndrome (MS) and obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) severity on myo-

cardial structural and functional changes.

Subjects and methods. The study covered 80 patients of both sexes, whose mean age was 49.62 ± 9.87 years. The patients were divided into 3 groups

according to the severity of OSAS. All the patients underwent general clinical examination with anthropometric measurements, as well as cardiorespira-

tory monitoring and biochemical studies.

Results. The mean body mass index in the examinees was 34.52 ± 4.91 kg/m2. In severe apnoea, there was a significant increase in abdominal adipose

tissue redistribution (p = 0.005), an elevation in systolic and diastolic blood pressures and uric acid levels, progression of impaired lipid profile and

insulin resistance (p < 0.05). More significant hypertrophy of the left ventricle and its reduced systolic function were recorded in severe OSAS (р < 0.05).

The frequency of type 1 diastolic dysfunction was lower in the mild apnoea group (30% of the patients) than that in the severe apnoea group (67 %)

(p = 0.01).

Conclusion. The found myocardial structural and functional changes are due to the degree of OSAS and to the impact of MS components. Due to inad-

equately effective antihypertensive and hypolipidemic therapy performed in patients with MS, it is necessary to diagnose OSAS and to define the degree

of its severity for its correction.

Key words: obstructive sleep apnoea syndrome, systolic dysfunction, diastolic dysfunction, metabolic syndrome

29

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ВведениеВ многоцентровых исследованиях показано, что

храп и синдром обструктивного апноэ сна (СОАС)

могут быть факторами риска возникновения арте-

риальной гипертензии (АГ), ишемической болезни

сердца (ИБС), нарушений сердечного ритма и про-

водимости, сердечной недостаточности и мозгового

инсульта. Механизм действия СОАС на сердечно-

сосудистую систему носит многофакторный харак-

тер, основную роль играют гипоксия, гиперкапния

и повышение активности симпатического звена веге-

тативной нервной системы [1, 2]. Согласно современ-

ным представлениям хроническая сердечная недо-

статочность (ХСН) — сложный процесс, вызванный

различными заболеваниями сердечно-сосудистой

системы, приводящими к развитию систолической

и/или диастолической дисфункции миокарда желу-

дочков. Он проявляется нарушениями гемодинамики

и нейроэндокринной регуляции.

По данным литературы, из 203 пациентов с ХСН

2–3-го класса по классификации NYHA и фракци-

ей выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) < 40 % в 88

(43 %) случаях был выявлен СОАС [3].

В связи с изложенным выше несомненный ин-

терес представляет вопрос о выраженности метабо-

лического синдрома (МС) и влиянии СОАС на фор-

мирование структурно-функциональных изменений

миокарда, являющихся основой ХСН.

Цель исследования — изучение структурно-

функциональных особенностей сердца у больных

с СОАС в зависимости от степени его тяжести и вы-

раженности МС.

Материалы и методыВ исследовании приняли участие 80 пациентов

в возрасте от 32 до 70 лет (в среднем 49,62 ± 9,87 года):

60 (75 %) мужчин и 20 (25 %) женщин.

Всем больным было проведено общеклиническое

обследование с измерением антропометрических по-

казателей. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали

по формуле Кетле. Для оценки абдоминального типа

ожирения определяли отношение объем талии / объем

бедер (ОТ/ОБ). Артериальное давление (АД) изме-

ряли при визите в клинику по методу Короткова –

офисное АД (тонометр механический AG-20 Стан-

дарт фирмы Microlife, Швейцария). Содержание

компонентов липидного спектра, глюкозы натощак,

гликированного гемоглобина (HbA1c

), С-пептида, ин-

сулина, мочевой кислоты (МК) определяли общепри-

нятыми методами. Инсулинорезистентность оцени-

вали по косвенному индексу HOMA-IR (Homeostatic

Model Assessment): HOMA-IR = глюкоза плазмы ин-

сулин плазмы натощак / 22,5. Инсулинорезистент-

ность устанавливали при значениях HOMA-IR > 2,77 .

Наличие МС оценивали в соответствии с Реко-

мендациями экспертов Всероссийского научного

общества кардиологов по диагностике и лечению

МС (2-й пересмотр) [4]. Основным признаком МС

считали центральный (абдоминальный) тип ожи-

рения: ОТ > 80 см у женщин и > 94 см — у мужчин.

К дополнительным критериям относили наличие АГ

(АД 130/85 мм рт. ст.), повышение уровня тригли-

церидов — ТГ 1,7 ммоль/л, снижение содержания

холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотно-

сти — ЛПВП (< 1 ммоль/л у мужчин, < 1,2 ммоль/л

у женщин), повышение уровня ХС липопротеидов

низкой плотности (ЛПНП) > 3 ммоль/л, гиперглике-

мию (содержание глюкозы в плазме крови натощак

6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе

(концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после

нагрузки глюкозой в пределах 7,8 и 11,1 ммоль/л).

Наличие у пациента центрального ожирения и 2 до-

полнительных критериев являлось основанием для

диагностирования МС.

Для подтверждения диагноза и уточнения степени

тяжести СОАС проводили кардиопульмональное мони-

торирование с помощью скрининговой системы Breas

SC 20 (Швеция). Рассчитывали индекс апноэ/гипопноэ

(ИАГ) — сумму событий гипопноэ и апноэ, регистриру-

емых за 1 ч сна. По современным представлениям, диа-

гноз обструктивного апноэ/гипопноэ устанавливают

при значениях ИАГ > 5. Согласно рекомендациям Аме-

риканской академии медицины сна [7] при ИАГ 5–15

выставляли диагноз легкой, 15–30 — средней, > 30 – тя-

желой степени СОАС.

Для оценки состояния функции миокарда ЛЖ

(МЛЖ) пациентам проводили эхокардиографию

(ЭхоКГ). Регистрацию изучаемых параметров вы-

полняли на приборе HITACHI EUB 5500 (Япония).

Оценку структурных и функциональных изменений

сердца осуществляли в М- и В-режимах. Рассчитыва-

ли массу МЛЖ (ММЛЖ) по формуле R.В. Devereux,

рекомендованной Американским эхокардиографиче-

ским обществом [5], индекс ММЛЖ (ИММЛЖ), от-

носительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ.

В соответствии с принципами A. Ganau et al. [6]

определяли концентрическое ремоделирование МЛЖ

(КРМЛЖ) при ОТС 0,45 ед. и ИММЛЖ > 110 г/м2,

эксцентрическую гипертрофию МЛЖ (ЭГМЛЖ) —

при ОТС < 0,45 ед. и ИММЛЖ 110 г/м2.

Для изучения диастолической функции ЛЖ при

осуществлении допплер-ЭхоКГ оценивали транс-

митральный диастолический поток по следующим

показателям: максимальная скорость быстрого диа-

столического наполнения — Е (м/с), максимальная

скорость наполнения ЛЖ в систолу левого предсер-

дия — А (м/с) и индекс Е/А. Нормальная величина

индекса Е/А — 1–2.

Статистическую обработку данных проводили

с использованием стандартного пакета программ

Microsoft Excel 2003, Biostat, Statistica 6.0. Для про-

верки значимости различий при нормальном рас-

30

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

пределении признака применяли критерий Стьюден-

та, а при отсутствии такового – непараметрические

ранговые критерии Манна–Уитни. Связь призна-

ков оценивали при помощи регрессионного анализа

с определением коэффициента ранговой корреляции

Спирмена (r). Данные представляли в виде М ± σ. Раз-

личия считали значимыми при p < 0,05.

РезультатыИМТ обследуемых пациентов был равен от

26 до 44 (в среднем 34,52 ± 4,91) кг/м2. Висцераль-

ное ожирение диагностировано у 97,5 % больных.

Офисное систолическое АД (САД) в среднем со-

ставило 156,70 ± 22,10, диастолическое (ДАД) —

98,07 ± 14,71 мм рт. ст. Средний уровень ТГ был

2,44 ± 1,54, ЛПНП — 3,63 ± 0,68 ммоль/л. Все пациен-

ты имели ИАГ >5.

В зависимости от степени тяжести СОАС обследуе-

мые пациенты были распределены на 3 группы. В 1-ю

группу вошли больные с легкой (n = 22), во 2-ю – сред-

ней (n = 22), в 3-ю – тяжелой (n = 36) степенью СОАС.

Пациенты всех групп были сопоставимы по воз-

расту, не наблюдалось достоверных различий в значе-

нии ИМТ. Однако при повышении степени тяжести

апноэ отмечали достоверное увеличение окружности

шеи (p = 0,04), ОТ (p = 0,02) и прогрессирование аб-

доминального перераспределения жировой ткани

(p = 0,005). При апноэ средней и тяжелой степени за-

фиксировано возрастание уровней САД, ДАД, МК,

нарушений липидного профиля и индекса инсулино-

резистентности (p < 0,05, табл. 1).

Данные о структуре систолической и диастоличе-

ской функций сердца представлены в табл. 2. При тя-

желой степени СОАС зарегистрировано достоверное

уменьшение основного показателя систолической

функции – ФВ с 65,27 ± 2,39 в группе легкого апноэ

до 62,13 ± 3,68% (p = 0,002) — в группе тяжелого. При

сравнении групп с легкой и тяжелой степенями СОАС

отмечено нарастание ИММЛЖ со 142,46 ± 25,74 до

165,31 ± 34,49 г/м2 (p = 0,022). Гипертрофия МЛЖ

(ГМЛЖ) в группе пациентов с легкой степенью СОАС

выявлена в 73% (n = 16) случаев, со средней и тяже-

лой степенями — в 91% (n = 20) и 100% (n = 36) соот-

ветственно (p = 0,004). КРМЛЖ в 1-й группе наблю-

далось у 36%, во 2-й – у 44%, в 3-й — у 62% больных

(p = 0,09). Наличие признаков диастолической дис-

функции I типа в 1-й группе отмечено у 30%, в 3-й —

у 67% обследованных пациентов (p = 0,014).

Проведен корреляционный анализ зависимости по-

казателей, характеризующих структурно-функциональ-

ное состояние миокарда, от степени тяжести СОАС.

Установлено, что увеличение ТМЖП и ТЗСЛЖ проис-

ходило при усугублении десатурации (r = 0,31, p = 0,007

и r = 0,35, p = 0,002 соответственно) и повышении ИАГ

(r = 0,31, p = 0,005 и r = 0,49, р < 0,001). Выявлена не-

гативная корреляция сатурации и ТЗСЛЖ (r = 0,36,

p = 0,024), ТМЖП (r = 0,29, p = 0,015), ММЛЖ

(r = 0,29, p = 0,009). Среди обследованных больных от-

мечено увеличение конечно-систолического и конечно-

диастолического объемов ЛЖ при повышении индекса

апноэ – ИА (r = 0,31, p = 0,007 и r = 0,32, p = 0,004) и ИАГ

(r = 0,30, p = 0,006 и r = 0,29, p = 0,02). При нарастании

ИА и ИАГ зафиксировано снижение основного пока-

зателя ФВ (r = 0,27, p = 0,02 и r = 0,29, p = 0,01 соответ-

ственно). Обнаружена корреляция нарушений дыхания

во сне и диастолической функции сердца: десатурации

с Е/А (r = 0,31, p = 0,03), ИА и ИАГ с Е/А (r = 0,38,

p = 0,006 и r = 0,35, p = 0,01).

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с СОАС легкой, средней и тяжелой степени

Показатель Степень тяжести СОАС p1

p2

p3

легкая(n = 22)

средняя (n = 22)

тяжелая (n = 36)

ОХС, ммоль/л 5,42 ± 0,65 5,94 ± 0,83 6,06 ± 1,10 0,04 0,92 0,02

ЛПНП, ммоль/л 3,27 ± 0,76 3,80 ± 0,54 3,82 ± 0,79 0,04 0,65 0,03

ЛПОНП, ммоль/л 0,71 ± 0,42 1,09 ± 0,47 1,23 ± 0,79 0,05 0,64 0,003

ЛПВП, ммоль/л 0,61 ± 0,55 0,99 ± 0,37 1,16 ± 0,82 0,04 0,82 0,004

ТГ, ммоль/л 1,67 ± 0,87 2,73 ± 0,95 3,00 ± 1,85 0,008 0,70 0,03

Индекс атерогенности 3,46 ± 1,39 4,54 ± 0,53 4,66 ± 0,97 0,05 0,83 0,05

Урикемия 340,10 ± 79,25 386,0 ± 82,4 454,83 ± 96,32 0,22 0,43 0,04

HOMA-IR 3,49 ± 3,77 4,32 ± 1,07 12,98 ± 14,11 0,08 0,03 0,003

Примечание. ОХС – общий ХС, ЛПОНП – липопротеиды относительно низкой плотности. Здесь и в табл. 2: р

1 – сравнение групп легкой и средней, р

2 – средней и тяжелой, р

3 – легкой и тяжелой степеней тяжести.

31

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

Аналогичные результаты получены при сравне-

нии индекса абдоминального ожирения ОТ/ОБ и раз-

мера левого предсердия (r = 0,29, p = 0,01), ТМЖП

(r = 0,53, p < 0,001), ТЗСЛЖ (r = 0,52, p < 0,001), ММЛЖ

(r = 0,56, p < 0,001), ИММЛЖ (r = 0,28, p = 0,01).

Также выявлено, что уровень базального инсули-

на и значение индекса HOMA-IR находятся в прямой

корреляционной зависимости от ТЗСЛЖ и ТМЖП

HOMA-IR и ТМЖП (r = 0,47, p = 0,0004); HOMA-IR

и ТЗСЛЖ (r = 0,50, p = 0,002).

ОбсуждениеВ последние годы накоплены многочисленные

данные клинических наблюдений и научных иссле-

дований о том, что СОАС приводит к увеличению

риска смертности от сердечно-сосудистых ослож-

нений. Ремоделирование ЛЖ негативно влияет на

продолжительность жизни пациентов, имеющих па-

тологию сердечно-сосудистой системы, а также по-

тенцирует развитие недостаточности кровообраще-

ния и может стать причиной внезапной коронарной

смерти. Формирование структурно-функциональной

основы ХСН у пациентов с СОАС в сочетании с АГ

и метаболическими нарушениями является мульти-

факторным процессом. Возможен двойной механизм

развития ГМЛЖ. Причиной возникновения ремоде-

лирования миокарда и диастолической дисфункции

ЛЖ может являться достоверно более высокое АД,

имевшее место при тяжелом апноэ. Кроме того, появ-

ление структурно-функциональных изменений мио-

карда может быть обусловлено как патологическим

действием гиперинсулинемии [8, 9], так и влиянием

избыточной массы тела [10, 11]. Кроме того, суще-

ственный вклад вносит повышение трансмурального

давления ЛЖ вследствие колебаний внутригрудного

давления, сопровождающих СОАС. J. Нedner et al.

[12] было установлено наличие ГМЛЖ у пациентов

с СОАС, не имеющих АГ и каких-либо других органи-

ческих заболеваний сердца. По мнению авторов, это

обусловлено повторными увеличениями постнагруз-

ки на ЛЖ вследствие колебаний АД в течение ночи,

что приводит к напряжению стенок ЛЖ и усилению

тонуса симпатической нервной системы и оказывает

прямое трофическое воздействие на миокард.

ГМЛЖ, формирующаяся на стадии легкого апноэ,

носит компенсаторный характер и за счет изменений

условий наполнения ЛЖ на протяжении какого-то

времени может определять сохранность ФВ. Дан-

ные об увеличении ИММЛЖ, выраженности ГМЛЖ

и частоты концентрической ГМЛЖ при прогресси-

ровании СОАС, полученные в нашем исследовании,

согласуются с результатами О.П. Ротаря и соавт. [13].

Изменения, выявленные у больных с тяжелым апноэ,

позволяют предполагать наличие независимого адди-

тивного влияния СОАС на развитие ремоделирова-

ния миокарда.

Нами установлено, что систолическая функ-

ция миокарда при СОАС по отношению к норме не

снижается при любой степени тяжести апноэ, хотя

имеется достоверное уменьшение данного показате-

ля при тяжелой степени заболевания по отношению

к легкой. В то же время диастолическая функция мио-

карда оказывается сниженной уже при СОАС средней

тяжести по отношению к апноэ легкого течения. При

Таблица 2. Показатели структуры и функции сердца у пациентов с СОАС легкой, средней и тяжелой степени

Показатель Степень тяжести СОАС p1

p2

p3

легкая(n = 22)

средняя (n = 22)

тяжелая (n = 36)

ТМЖП, см 1,15 ± 0,10 1,26 ± 0,19 1,31 ± 0,20 0,041 0,537 0,006

ТЗСЛЖ, см 1,13 ± 0,12 1,25 ± 0,20 1,33 ± 0,13 0,074 0,039 < 0,05

ФВ, % 65,27 ± 2,39 63,27 ± 6,96 62,13 ± 3,68 0,849 0,071 0,002

ММЛЖ, г 293,16 ± 60,02 340,45 ± 86,34 366,76 ± 79,85 0,424 0,230 0,002

ИММЛЖ, г/м2 142,46 ± 25,74 158,25 ± 39,66 165,31 ± 34,49 0,424 0,204 0,022

ОТС, см 0,44 ± 0,05 0,47 ± 0,08 0,49 ± 0,06 0,238 0,097 0,001

Е, м/с 0,72 ± 0,26 0,67 ± 0,16 0,65 ± 0,10 0,04 0,19 0,03

А, м/с 0,57 ± 0,11 0,64 ± 0,09 0,69 ± 0,10 0,04 0,05 < 0,05

Е/А 1,36 ± 0,57 1,10 ± 0,41 0,97 ± 0,27 0,02 0,70 0,02

Примечание. ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ – толщина задней стенки ЛЖ.

32

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

тяжелой степени СОАС отмечено снижение функций

трансмитрального кровотока по сравнению с нормой.

ЗаключениеУ больных с СОАС тяжелой степени ремодели-

рование сердца характеризуется более значимыми

изменениями: наличием высокого ИММЛЖ и уве-

личением степени выраженности ГМЛЖ, частым

КРМЛЖ, снижением систолической функции и воз-

никновением диастолической дисфункции. Возник-

новение структурно-функциональных изменений

миокарда у пациентов с СОАС обусловлено не толь-

ко степенью выраженности апноэ, но и влиянием

компонентов МС.

1. Белов А.М., Захаров В.Н.,

Горенкова М.Н., Воронин И.М. Обструк-

тивные нарушения дыхания во время сна

и нарушения сердечного ритма. Терапев-

тический архив 2004;76(3):55–9.

2. Ерошина В.А., Бузунов Р.В. Храп

и синдром обструктивного апноэ сна.

М., 2004.

3. Doherty J.U., Liang C.S. Arterial

hypoxemia in awake dogs. Role of the

sympathetic nervous system in mediating

the systemic hemodynamic and regional

blood flow responses. Lab Clin Med

1984;104:665–77.

4. Всероссийское научное общество

кардиологов. Рекомендации экспертов

всероссийского научного общества

кардиологов по диагностике и лечению

метаболического синдрома (2-й пере-

смотр). М., 2009.

5. Devereux R., Reichek N.

Echocardiographic determination of

left ventricular mass in man. Anatomic

validation of the method. Circulation

1977;55:613–8.

6. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J.,

et el. Patterns of left ventricular hypertrophy

and geometric remodeling in essential

hypertension. J Am Coll Cardiol

1992;19(7):1550–8.

7. Hosselet J., Ayappa I., Norman R.G.,

et al. Classification of sleep-disordered

breathing. Am J Respir Crit Care Med

2001;163:398–405.

8. Patel M.B., Stewart J.M., Loud A.V.,

et al. Altered function and structure of

the heart in dogs with chronic elevation

in plasma norepinephrine. Circulation

1991;84(5):2091–100.

9. Kuch B., Hense H.W., Gneiting В.,

et al. Body composition and prevalence

of left ventricular hypertrophy. Circulation

2000;102(4):405–10.

10. Brands M.W., Fitzgerald S.M.

Blood pressure control early in diabetes:

a balance between angiotensin II

and nitric oxide. Clin Exp Pharmacol

Physiol 2002;29(1–2):127–31.

11. Aurigemma G.P., Silver К.Н.,

Priest M.A., Gaasch W.H. Geometric

changes allow normal ejection fraction

despite depressed myocardial shortening in

hypertensive left ventricular hypertrophy.

J Am Coll Cardiol 1995;26(1):195–202.

12. Нedner J., Ejnell H., Caidahl K. Left

ventricular hypertrophy independent of

hypertension in patients with obstructive

sleep apnoea. J Hypertens 1990;8:941–6.

13. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В.,

Звартау Н.Э. и др. Поражение

органов-мишеней у больных с арте-

риальной гипертензией с синдромом

обструктивного апноэ/гипопноэ во сне.

Бюллетень научно-исследовательского

института кардиологии

им. В.А. Алмазова 2005;1:7.

Л И Т Е Р А Т У Р А

33

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ И ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР У ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОЙ ФАЗЕ

ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

В.В. Якусевич1, С.В. Лыченко1, А.Ю. Малыгин2

1Ярославская государственная медицинская академия; 2МУЗ Клиническая больница №8, Ярославль

Контакты: Владимир Валентинович Якусевич yakusevich@yandex.ru

Цель исследования — оценка особенностей гемореологического профиля и липидного спектра у больных в острой фазе

ишемического инсульта на фоне артериальной гипертензии (АГ).

Материалы и методы. Обследованы 50 пациентов, разделенных на 2 группы. В первую группу вошли 30 больных (средний возраст

67,0 ± 10,1 года) с острым ишемическим инсультом. У всех них была диагностирована артериальная гипертензия II степени,

подтвержденная данными медицинской документации. Вторую группу составили 20 практически здоровых лиц (50 ± 4,8 года)

без АГ. У всех включенных в исследование пациентов определяли показатели гемореологического профиля и липидного спектра.

Результаты. Среди макрореологических характеристик крови отмечено увеличение вязкости плазмы в исследуемой группе, на

17 % превышавшее данный показатель в группе практически здоровых лиц (2,1 ± 0,25 и 1,80 ± 0,23 мПа с соответственно,

p < 0,01). Наиболее значимые результаты были получены в ходе изучения микрореологических характеристик крови. Все

исследуемые показатели оказались значительно повышенными у пациентов с острым ишемическим инсультом по сравнению

с группой практически здоровых лиц. Так, интенсивность образования агрегатов (0,50 ± 0,24 и 0,32 ± 0,20 отн. ед. в 1-й и 2-й

группах соответственно, p < 0,01;) и их размеры (7,30 ± 1,02 и 6,20 ± 0,63 отн. ед., p < 0,01), были более высокими в изучаемой

группе по сравнению с таковыми в группе контроля. При этом интегральный индекс агрегации в исследуемой группе на 80%

(p < 0,01) превышал данный показатель в группе контроля. Однако индекс ригидности эритроцитов был ниже у пациентов

с острым ишемическим инсультом, чем у практически здоровых лиц (0,71 ± 0,07 и 0,76 ± 0,09 отн. ед., p < 0,05). У больных

1-й группы нарушения гемореологического профиля сочетались с изменениями показателей липидного спектра. Несмотря на

то, что различий уровня общего холестерина у пациентов в изучаемых группах не зарегистрировано (4,7 ± 1,5 и 5,20 ± 1,02

ммоль/л в 1-й и 2-й группах соответственно), отмечено существенное изменение других показателей липидного спектра. Так,

уровни холестерина липопротеидов высокой плотности в группе пациентов с острым ишемическим инсультом были на 62%

(p < 0,01) ниже, чем в группе контроля, а коэффициент атерогенности оказался повышенным более чем в 1,5 раза (р<0,01)

в исследуемой группе по сравнению с группой контроля. При этом отмечено повышение показателей триглицеридов (1,33 ± 0,74

и 0,96 ± 0,55 ммоль/л в 1-й и 2-й группах соответственно, p < 0,05) и холестерина липопротеидов низкой плотности (3,10 ± 0,78

и 1,96 ± 0,60 ммоль/л, p < 0,01) в группе практически здоровых лиц по сравнению с исследуемой группой.

Заключение. Изменения показателей липидного спектра и гемореологического профиля могут способствовать получению более

детального представления о патогенетических процессах, протекающих у пациентов в острой фазе ишемического инсульта.

Ключевые слова: ишемический инсульт, атеросклероз, гемореологический профиль, липидный спектр

HEMORHEOLOGICAL PROFILE AND LIPID SPECTRUM IN PATIENTS IN THE ACUTE PHASE OF ISCHEMIC STROKE

V.V. Yakusevich1, S.V. Lychenko1, A.Yu. Malygin2

1Yaroslavl State Medical Academy; 2Clinical Hospital Eight, Yaroslavl

Objective: to assess the specific features of the hemorheological profile and lipid spectrum in patients in the acute phase of ischemic stroke in

the presence of arterial hypertension (AH).

Subjects and methods. Fifty patients divided into 2 groups were examined. Group 1 included 30 patients (mean age 67 .0± 10.1 years) with

acute ischemic stroke. They all were diagnosed as having grade 2 AH as evidenced by medical records. Group 2 comprised 20 apparently

healthy individuals (50 ± 48 years) without AH. The parameters of the hemorheological profile and lipid spectrum were determined in all

the enrolled patients.

Results. Among the blood macrorheological characteristics, there was a rise in plasma viscosity in the study group, which was 17 % greater

than in group 2 (2.10 ± 0.25 and 1.80 ± 0.23 mPas, respectively; p < 0.01). The most important results were obtained in the study of blood

microrheological characteristics. All the study parameters were considerably higher in the patients with acute ischemic stroke than those in

the apparently healthy individuals. Thus, the formation rate for aggregates (0.50 ± 0.24 and 0.32 ± 0.20 relative units in Groups 1 and 2,

respectively; p < 0.01) and their sizes (7.30 ± 1.02 and 6.20 ± 0.63 relative units, respectively; p < 0.01) were more in the study group than

those in the control one. At the same time, in the study group the integral aggregation index was 80 % higher (p < 0.01) than that in the con-

trol. However, in the patients with acute ischemic stroke, the erythrocyte rigidity index was lower than that in apparently healthy patients

34

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ВведениеСосудистые заболевания головного мозга занима-

ют 2-е место в структуре смертности от кардиоваску-

лярных болезней после ишемической болезни сердца

(ИБС) [1]. В то же время одной из основных причин

инвалидизации населения (инвалидами становят-

ся 70–80 % выживших) является инсульт. В связи

с этим данная патология представляет не только ме-

дицинскую, но и социальную проблему [2]. По дан-

ным Минздравсоцразвития РФ, несмотря на то, что

за последние годы в России наблюдается тенденция

к снижению ежегодной смертности от инсульта, ситу-

ация по-прежнему остается напряженной [3]. Среди

всех видов инсульта преобладают ишемические по-

ражения мозга (80 % случаев) [4]. Одной из основных

причин развития ишемического инсульта является

атеросклероз. С учетом этого факта необходимым

компонентом обследования пациентов, проводяще-

гося для своевременной диагностики атеросклеро-

за и оценки риска возникновения его осложнений,

служит определение липидного спектра [5]. Одно-

временно среди факторов риска развития ишемиче-

ского инсульта ведущее место занимает артериальная

гипертензия (АГ) [6].

В последние годы, наряду с атеросклерозом и АГ,

в развитии ишемического инсульта важное патоге-

нетическое значение придают гемореологическим

нарушениям [7]. Именно реологическое поведение

крови во многом определяет характер микроциркуля-

ции [8], а следовательно, и эффективность кровотока

в тканях при истощении дилатационного резерва со-

судов, пораженных атеросклерозом. Ряд исследова-

ний позволяет утверждать, что изменения гемореоло-

гического профиля являются важным звеном в цепи

нарушений, развивающихся при ишемическом ин-

сульте, АГ и других заболеваниях [9–11]. При этом

макро- и микрореологические дефекты, характер-

ные для атеросклеротического поражения сосудов,

изучены преимущественно при ИБС и атеросклерозе

нижних конечностей. В свою очередь работы по вы-

явлению гемореологических дефектов при церебро-

васкулярной патологии представлены очень скудно

[12] и касаются в основном изменений эритроцитов.

Особенностей взаимоотношений показателей липид-

ного спектра и гемореологических нарушений при

ишемическом инсульте в доступной нам литературе

не представлено. В связи с этим комплексное изуче-

ние как системы микроциркуляции, так и потокового

поведения крови в острой и последующих фазах этой

патологии представляется достаточно актуальным.

Цель исследования – оценить особенности гемо-

реологического профиля и липидного спектра у боль-

ных в острой фазе ишемического инсульта на фоне

артериальной гипертензии.

Материалы и методыПроведено обследование 50 пациентов, разде-

ленных на 2 группы. В 1-ю группу были включены

30 больных (средний возраст 67,0 ± 10,1 года), по-

ступивших в стационар в острой фазе мозгового ин-

сульта ишемического типа различной локализации.

Большинство госпитализированных пациентов на-

ходились в тяжелом состоянии. Обследование боль-

ных проходило в первые 2 сут с момента развития

острого инсульта. Критериями исключения являлись:

1) наличие у пациента геморрагического инсульта;

2) проведение тромболизиса; 3) наличие сопутствую-

щего сахарного диабета любого типа; 4) мерцательная

аритмия, требующая постоянного приема варфарина;

5) период развития острого инсульта длительностью

> 2 сут; 6) мозговая кома; 7) необходимость дыхатель-

ной поддержки (искусственная вентиляция легких).

У всех больных, включенных в 1-ю группу, была

диагностирована АГ II степени, подтвержденная дан-

ными медицинской документации. Следует отметить,

что у большинства из них на фоне терапии, прове-

денной на догоспитальном этапе и в первые часы по-

ступления в отделение, артериальное давление (АД)

на момент включения в исследование было относи-

тельно невысоким: среднее систолическое АД (САД)

составило 142 ± 17 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) —

85 ± 9 мм рт. ст. Во 2-ю (контрольную) группу вошли 20

практически здоровых лиц в возрасте 50,0 ± 4,8 года без

гипертонии (среднее САД – 122 ± 12 мм рт. ст., ДАД —

76 ± 7 мм рт. ст.). Практически всем пациентам была

назначена стандартная терапия, включавшая энала-

прил, индапамид, метопролол, аспирин, глицин, пи-

рацетам, цитафлавин и сернокислую магнезию.

(0.71 ± 0.07 and 0.76 ± 0.09 relative units, respectively; p < 0.05). In Group 1 patients, impairments of the hemorheological profile were

accompanied by changes in the lipid spectrum. Despite the fact that no differences in total cholesterol levels were recorded in the study groups

(4.7 ± 1.5 and 5.20 ± 1.02 mmole/l in Groups 1 and 2, respectively), there was a substantial change in the other parameters of the lipid spec-

trum. Thus, in the patients with acute ischemic stroke, the levels of high-density lipoprotein cholesterol were 62 % lower than in the control

group (p < 0.01) and the atherogenicity coefficient was 1.5-fold higher in the study group than in the control one (p < 0.01). At the same time,

there were increases in triglycerides in Groups 1 and 2 (1.33 ± 0.74 and 0.96 ± 0.55 mmol/l, respectively; p < 0.05) and low-density lipopro-

tein cholesterol in these groups (3.10 ± 0.78 and 1.96 ± 0.60 mmol/l, respectively; p < 0.01).

Conclusion. The changes in the lipid spectrum and hemorheological profile can provide a more detailed insight into the pathogenic processes

occurring in the patients in the acute phase of ischemic stroke.

Key words: ischemic stroke, atherosclerosis, hemorheological profile, lipid spectrum

35

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

В комплекс реологических исследований входило

определение вязкости цельной крови, вязкости суспен-

зии эритроцитов, приготовленной в изотоническом

растворе NaCl (показатель гематокрита — Hct = 40 %),

и вязкости плазмы с помощью полуавтоматического

капиллярного вискозиметра при 3 напряжениях сдви-

га (0,196, 0,98 и 1,96 Н м2) и приложенном движу-

щем давлении в капилляре 10, 50 и 100 мм вод. ст. со-

ответственно). Агрегационные свойства эритроцитов

определяли при помощи метода оптической микро-

скопии с проведением последующей видеорегистра-

ции и компьютерного анализа изображения. Данный

метод позволял рассчитать: 1) отношение числа агре-

гатов к количеству неагрегированных клеток, которое

рассматривали как показатель агрегации (ПА) эритро-

цитов; 2) число клеток, приходящихся на один агре-

гат, как отношение количества всех клеток в агрегатах

к общему числу агрегатов (ЧА); 3) интегральный ин-

декс агрегации (ИИА) как произведение ПА на ЧА,

позволяюще учесть роль интенсивности агрегации и

размер агрегационных комплексов. Для более точного

изучения агрегационных свойств эритроцитов также

использовали агрегометр Myrenne M1 с определени-

ем индекса М, отражающего способность к агрега-

тообразованию при отсутствии сдвигового течения,

а также индекс М´, указывающий на агрегабельность

эритроцитов в условиях, когда низкосдвиговое тече-

ние способствовало сближению и взаимодействию

клеток [13]. Деформируемость красных клеток оце-

нивали с помощью метода регистрации вязкости су-

спензий эритроцитов (Hct = 40%) на полуавтоматиче-

ском капиллярном вискозиметре при 3 напряжениях

сдвига (0,196, 0,98 и 1,96 Н м2). Этот метод является

косвенным для определения степени деформируемо-

сти клеток, однако достаточно точным и адекватным

[14]. Для оценки вклада в деформацию эритроцитов

концентрации клеток в крови (гематокрит) и вязко-

сти среды использовали расчет индекса их ригидности

(Tk) [15, 16] по формуле

Tk = (ВКO

0,4 – 1) / ВКO

0,4 Hсt,

где ВКO — относительная вязкость крови (вязкость

крови / вязкость плазмы); Hсt — гематокрит, взятый

в относительных величинах. Расчет этого показателя

проводили для вязкости цельной крови при нативном

гематокрите.

Определение Нсt цельной крови проводили

на специальной микрогематокритной центрифуге

СМ-70 (Латвия). Для оценки кислородотранспорт-

ной функции крови сравнивали показатели отноше-

ния гематокрита к вязкости крови при высоких ско-

ростях сдвига.

Оценку липидного спектра осуществляли с по-

мощью прибора COBAS INTEGRA 400 plus Roche

(Швейцария). При исследовании образцов крови

использовали энзиматический колориметрический

метод. Этот метод прямого определения отвечает

целевому значению общей аналитической ошибки

в 13 % измерения в соответствии с NCEP (National

Cholesterol Education Program, 1995). Анализаторы

Roche COBAS автоматически вычисляют концентра-

цию каждого образца.

Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали

по формуле

КА = (общий холестерин – ЛПВП) / ЛПВП,

где ЛПВП – липопротеиды высокой плотности.

Статистическую обработку полученных циф-

ровых материалов и все виды анализа результатов

проводили на РС IBM с использованием редактора

таблиц Microsoft Excel, программы Statistica (версия

8.0 для Windows). Проверку полученных результатов

выполняли с помощью теста на соответствие показа-

телей закону нормального распределения. В случае

если выборка подчинялась закону нормального рас-

пределения, достоверность различий в исследуемых

группах определяли посредством Т-теста (критерий

Стьюдента). В связи с тем что параметры не всегда

соответствовали критерию нормального распределе-

ния, в ряде случаев оценку статистической значимо-

сти различий в наблюдаемых группах осуществляли

с применением U-теста (критерий Манна–Уитни)

для непараметрических данных. За уровень статисти-

чески значимых изменений принимали изменения

при p < 0,05. Средние величины (М) и стандартные

отклонения этих величин (σ) приводили в скобках.

Результаты Все включенные в исследование пациенты завер-

шили его в полном объеме.

Полученные данные продемонстрировали, что

у больных с острым ишемическим инсультом имеют

место отчетливые нарушения гемореологического

профиля. Среди макрореологических характеристик

крови отмечено увеличение вязкости плазмы в иссле-

дуемой группе, на 17 % превышавшее данный показа-

тель в группе практически здоровых лиц (2,10 ± 0,25

и 1,80 ± 0,23 мПа с соответственно, p < 0,01).

Достоверных данных об изменении вязкости

цельной крови при изучаемых напряжениях сдвига

в обеих группах получено не было (табл. 1), хотя аб-

солютные значения показателей в основной группе

были несколько выше, чем в группе контроля.

При измерении уровней гематокрита и гемоглобина

также не выявлено статистически значимых изменений

данных показателей в группе пациентов с острым ише-

мическим инсультом относительно группы контроля.

Наиболее значимые результаты получены в ходе

исследования микрореологических характеристик кро-

36

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ви. Все изученные показатели оказались значительно

повышенными у пациентов с острым ишемическим

инсультом по сравнению с группой практически здо-

ровых лиц. Так, интенсивность образования агрега-

тов (0,50 ± 0,24 и 0,32±0,20 отн. ед. в 1-й и 2-й груп-

пах соответственно, p < 0,01) и их размеры (7,30 ± 1,02

и 6,20 ± 0,63 отн. ед., p < 0,01) были более высокими

в изучаемой группе по сравнению с таковыми в груп-

пе контроля. При этом зафиксировано превышение

ИИА на 80 % (p < 0,01) в основной группе по сравнению

с данным показателем в группе контроля (табл. 2).

Вместе с тем при регистрации деформируемости

эритроцитов были получены результаты, свидетельству-

ющие об умеренном повышении данного показателя

в исследуемой группе по сравнению с группой контро-

ля. Так, индекс ригидности эритроцитов был достоверно

ниже у пациентов с острым ишемическим инсультом,

чем у практически здоровых лиц, а анализ данных из-

мерения вязкости суспензии эритроцитов при разных

напряжениях сдвига показал тенденцию к незначитель-

ному снижению вышеуказанного показателя в основной

группе по сравнению с группой контроля (табл. 3).

У больных 1-й группы зарегистрировано со-

четание нарушений гемореологического профиля

с изменениями показателей липидного спектра. Не-

смотря на то что уровень общего холестерина у паци-

ентов в изучаемых группах достоверно не различал-

ся (табл. 4), другие показатели липидного спектра

были существенно изменены. Так, уровни ХС ЛПВП

в группе пациентов с острым ишемическим инсуль-

том были на 62% (p < 0,01) ниже, чем в группе кон-

троля. КА оказался повышенным более чем в 1,5 раза

(p < 0,01) в исследуемой группе по сравнению с груп-

пой контроля. При этом отмечено увеличение пока-

зателей ТГ и ХС ЛПНП в группе практически здоро-

вых лиц (см. табл. 4).

ОбсуждениеНами установлены некоторые особенности из-

менений показателей гемореологического профиля

у пациентов с острым ишемическим инсультом на

фоне АГ по сравнению с таковыми в группе практиче-

ски здоровых лиц. Результаты, полученные при изуче-

нии макрореологических характеристик крови, сви-

детельствуют о достоверном увеличении в 1-й группе

по сравнению с группой контроля только вязкости

плазмы. По остальным показателям, включающим

вязкость цельной крови при различных напряжени-

ях сдвига, статистически значимых изменений в обе-

их группах не выявлено. Таким образом, повышение

вязкости плазмы в исследуемой группе не вызывало

увеличения вязкости цельной крови, и, вероятно,

влияние последней на ее текучесть оказалось незна-

чительным. При этом некоторые исследователи ука-

зывают на то, что умеренный подъем вязкости плаз-

Таблица 1. Изменения вязкости цельной крови при различных

напряжениях сдвига (М ± σ)

Показатель 1-я группа(n = 30)

2-я группа(n = 20)

ВК10

, мПа с 5,20 ± 1,08 4,70 ± 0,56

ВК5, мПа с 5,90 ± 1,45 5,30 ± 0,64

ВК1, мПа с 8,5 ± 2,9 7,40 ± 2,04

Примечание. ВК10

– вязкость крови при напряжении сдвига 1,96, ВК

5 – при напряжении сдвига 0,98, ВК

1 – при напряжении сдвига

0,196 Н м2. Различия статистически недостоверны (р > 0,05).

Таблица 3. Показатели деформируемости эритроцитов (М±σ)

Показатель 1-я группа(n = 30)

2-я группа(n = 20)

Тk, отн. ед. 0,71 ± 0,07 0,76 ± 0,09*

ВС5, мПа с 2,60 ± 0,25 2,62 ± 0,33

ВС1, мПа с 3,50 ± 0,64 3,73 ± 0,84

Примечание. Тk – индекс ригидности эритроцитов; ВС5 – вяз-

кость суспензии эритроцитов при напряжении сдвига 0,98, ВС1 –

при напряжении сдвига 0,196 Н м2; *p < 0,05.

Таблица 4. Результаты показателей липидного спектра (М ± σ)

Показатель 1-я группа(n = 30)

2-я группа(n = 20)

Общий холестерин,

ммоль/л4,7 ± 1,5 5,20 ± 1,02

ХС ЛПВП, ммоль/л 0,95 ± 0,36 1,54 ± 0,29*

ХС ЛПНП, ммоль/л 1,96 ± 0,60 3,10 ± 0,78*

КА, ммоль/л 4,1 ± 1,2 2,50 ± 0,79*

ТГ, ммоль/л 0,96 ± 0,55 1,33 ± 0,74**

Примечание. ХС ЛПВП – уровень холестерина липопротеидов высокой, ХС ЛПНП – низкой плотности; ТГ – триглицериды; *p < 0,01; **p < 0,05.

Таблица 2. ПА эритроцитов (М ± σ)

Показатель 1-я группа(n = 30)

2-я группа(n = 20)

ПА, отн. ед. 0,50 ± 0,24 0,32 ± 0,20*

ИИА, отн. ед. 3,65 ± 2,04 2,02 ± 1,38*

ЧА, отн. ед. 7,30 ± 1,02 6,20 ± 0,63*

*p < 0,01.

37

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

мы приводит к повышенной перфузии капилляров

и снижению периферического сосудистого сопротив-

ления посредством активации эндотелия с последую-

щим выделением вазодилататорной молекулы — NO,

т. е. реологические свойства плазмы могут являться

звеном в регуляции сосудистого тонуса [17, 18]. Бо-

лее существенные нарушения были зарегистрирова-

ны среди микрореологических характеристик крови.

Так, агрегация эритроцитов была заметно повышена

в основной группе по сравнению с этим показателем

в группе контроля. По данным некоторых исследова-

телей, высокая степень агрегации приводит к ухудше-

нию транспорта кислорода кровью [19] посредством

снижения выделения кислорода эритроцитами, про-

ходящими по микрососудам [20]. Результаты других

работ показали, что около половины всех случаев

венозного сопротивления определяется агрегацией

эритроцитов [21]. Помимо агрегации, другая важная

микрореологическая характеристика эритроцитов —

способность их к деформации. Именно деформируе-

мость красных клеток является важнейшим свой-

ством, обусловливающим их способность выполнять

транспортные функции, особенно на уровне микро-

циркуляции [22]. В ходе исследования была отмечена

тенденция к незначительному повышению вязкости

суспензии эритроцитов, приготовленной в изотони-

ческом буферном растворе при стандартном гемато-

крите (например, 40 %), в группе практически здо-

ровых лиц по сравнению с основной группой. Кроме

того, после расчета индекса ригидности эритроцитов

также зарегистрировано достоверное его увеличе-

ние в группе контроля в отличие от группы больных

с острым ишемическим инсультом, где данный по-

казатель был более низким. Полученные результаты,

вероятно, могут свидетельствовать о снижении де-

формируемости клеток у пациентов группы контроля

и о возможном ухудшении деформации эритроцитов

как результате действия внешних деформирующих

сил и собственной способности клеток к деформа-

ции. В свою очередь, деформируемость красных кле-

ток в исследуемой группе оказалась достаточно вы-

сокой. Однако необходимо принимать во внимание

тот факт, что конечный эффект деформации зависит

от баланса внешних и внутренних деформирующих

факторов [23]. К внешним факторам относят прило-

женное к клеткам напряжение сдвига, вязкость среды

и гематокрит [24]. В связи с тем что у больных с острым

ишемическим инсультом наблюдалось повышение ха-

рактеристик, относящихся к внутренним факторам де-

формации, выявленная в данной группе более высокая

вязкость плазмы, очевидно, могла выступать в качестве

компенсирующего фактора в реализации конечной

цели — изменения деформации эритроцитов в потоке.

Таким образом, повышенная вязкость плазмы крови

у больных 1-й группы может быть рассмотрена как ком-

пенсаторный механизм, направленный на обеспечение

пассажа эритроцитов через микрососудистое русло [25].

Полученные в ходе работы результаты показате-

лей липидного спектра имели ряд особенностей. Если

фракция ХС ЛПВП была более низкой при, соответ-

ственно, повышенном коэффициенте атерогенно-

сти в 1-й группе по сравнению с группой контроля, то

остальные показатели липидного спектра имели диа-

метрально противоположные значения. У пациентов

с острым ишемическим инсультом фракции ХС ЛПНП

и ТГ оказались достоверно более низкими, чем в группе

контроля. По мнению некоторых авторов, такие изме-

нения могут возникать в острый период течения цере-

броваскулярных заболеваний. В этих случаях на фоне

стресса в организме происходит увеличение выработки

катехоламинов и кортикостероидов, что обусловливает

повышение активности липазы жировой ткани и уси-

ление липолиза, в результате чего наблюдается сниже-

ние фракций липидного спектра [26].

ЗаключениеТаким образом, выявленные в ходе настоящей

работы изменения показателей липидного спектра

и гемореологического профиля могут способствовать

получению более детального представления о пато-

генетических процессах, протекающих у пациентов

в острую фазу ишемического инсульта.

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И.,

Крылов В.В. Снижение смертности

и инвалидности от сосудистой патологии

мозга в РФ. Неврологический вестник

2007;XXXIX (1):128–33.

2. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В.

Сосудистая катастрофа. Справочник по-

ликлинического врача 2007;2:74–7.

3. Скворцова В.И. Снижение заболе-

ваемости, смертности и инвалидности

от инсультов в Российской Федерации.

Сборник методических рекомендаций,

программ, алгоритмов. М., 2008; с. 192.

4. Суслина З.А. Сосудистые заболевания

головного мозга в России: достижения

и нерешенные вопросы. Труды 1 На-

ционального Конгресса «Кардионевро-

логия». Под ред. М.А. Пирадова,

А.В. Фонякина. М., 2008.

5. Липовецкий Б.М. Атеросклероз и его

осложнения со стороны сердца, мозга

и аорты: Руководство для врачей. СПб.:

СпецЛит, 2008.

6. Виленский Б.С., Яхно Н.Н. Ише-

мический инсульт. Справочник. СПб.:

Фолиант, 2007.

7. Ионова В.Г., Суслина З.А. Реологиче-

ские свойства крови при ишемических

нарушениях мозгового кровообращения.

Неврологический журнал 2002;(3):4–8.

8. Петроченко Е.П., Тихомирова И.А.

Михайлова С.Г. и др. Микроциркуляция

и реологические свойства крови при из-

менениях сосудистого тонуса. Материа-

лы VII международной конференции

«Гемореология и микроциркуляция

(от функциональных механизмов в прак-

тику)». Ярославль, 2009; с 36.

9. Муравьев А.В., Якусевич В.В. Параме-

Л И Т Е Р А Т У Р А

38

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

тры гемореологического профиля у боль-

ных эссенциальной артериальной гипер-

тонией и их изменения под действием

основных классов антигипертензивных

средств. Регионарное кровообращение

и микроциркуляция 2004;3(4):25–32.

10. Широков Е.А., Леонова Ф.М. На-

рушения гемостаза и реологических

свойств крови у больных с высоким

риском инсульта. Журнал невроло-

гии и психиатрии им. С.С. Корсакова

2003;(9):140.

11. Танашян М.М., Ионова В.Г. Малые

ишемические инсульты: гемореология

и гемостаз. Журнал неврологии и пси-

хиатрии им. С.С. Корсакова 2003;(9):138.

12. Якусевич В.В., Семёнова Н.В,

Тихомирова И.А. и др. Эффективность

и безопасность препарата Гинкго билоба

у пожилых пациентов с контролируемой

артериальной гипертонией и дисцир-

куляторной энцефалопатией. Рацио-

нальная фармакотерапия в кардиологии

2008;(4):59–64.

13. Baskurt O.K., Hardeman M.R.

Handbook of hemorheology and

hemodynamics. Amsterdam: IOS Press,

2007.

14. Pfafferott C., Nash G.B., Meiselman

H.J. Red blood cell deformation in shear

flow. Effects of internal and external phase

viscosity and of in vivo aging. Biophys J

1985;47:695–704.

15. Dintenfass L. Red cell aggregation in

cardiovascular diseases and crucial role

of inversion phenomenon. Angiology

1985;36:315–26.

16. Brun J.F., Micallef J.F., Supparo I. et

al. Maximal oxygen uptake and lactate

thresholds during exercise are related to

blood viscosity and erythrocyte aggregation

in professional football players. Clin

Hemorheol 1995;15(2):201–12.

17. Martini J., Carpentier B., Cha�vez

Negrete A., et al. Beneficial effects due to

increasing blood and plasma viscosity. Clin

Hemorheol Microcirc 2006;35(1–2):51–7.

18. Cabrales M., Tsai A.G. Plasma viscosity

regulates systemic and microvascular

perfusion during extreme anemic

conditions. Am J Physiol Heart Circ Physiol

2006;291(5):2445–52.

19. Ehrly A.M., Bauersachs R. Role

of erythrocyte aggregation in the

pathophysiology of vascular diseases. Clin

Hemorheol 1995;15(3):429.

20. Maeda N., Cicha I., Tateishi N.,

Suzuki Y. Triglyceride in plasma: Prospective

effects on microcirculatory functions. Clin

Hemorheol Microcirc 2006;34(1–2):341–6.

21. Bishop J.J., Popel A.S., Intaglietta M.,

Johnson P.C. Effect of aggregation and shear

rate on the dispersion of red blood cells

flowing in venules. Am J Physiol Heart Circ

Physiol 2002;283:1985–96.

22. Secomb T.W. Flow-dependent

rheological properties of blood in capillaries.

Microvasc Res 1987;34(1):46–58.

23. Stoltz J.F., Donner M., Muller S.,

Larcan A. Hemorheology in clinical

practice. Introduction to the notion

of hemorheologic profile. J Mal Vasc

1991;16:261–70.

24. Kon K., Maeda N., Shiga T. Erythrocyte

deformation in shear flow: influences of

internal viscosity, membrane stiffness, and

hematocrit. Blood 1987;69:727–34.

25. Муравьев А.В., Чепоров С.В.

Гемореология (экспериментальные

и клинические аспекты реологии крови).

Ярославль, 2009.

26. Габинский Я.Л., Гофман Е.А., Антро-

пова И.П., Мелкозерова Н.Ю. Изучение

липидного спектра у больных острым

инфарктом миокарда на фоне современ-

ных методов лечения. Уральский кардио-

логический журнал 2000;(1):3–5.

39

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ле

кц

ия

ВведениеХроническая сердечная недостаточность (ХСН)

является одной из серьезнейших проблем современ-

ной медицины. Как показали исследования, рас-

пространенность ХСН имеет прямую зависимость

от возраста. Если в возрастной группе от 20 до 29 че-

ловек встречаемость ХСН составляет всего 0,3 %, то

в возрастной группе старше 90 лет — уже около 70 %.

При этом более 65 % всех пациентов с ХСН относятся

именно к возрастной группе от 60 до 80 лет [1].

Интересны гендерные различия по встречаемости

ХСН в разных возрастных группах. Так, в группе до 60

лет распространенность ХСН у мужчин значительно

выше, чем у женщин [1, 2]. Вероятнее всего этот факт

связан с более ранней заболеваемостью артериальной

гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца

(ИБС) у мужчин. В то же время в группе от 60 до 80 лет

картина резко меняется – в этой возрастной группе

встречаемость ХСН у женщин в 2,6 раза превосходит

таковую у представителей мужского пола (72% против

28 %), что, по-видимому, связано с меньшей продолжи-

тельностью жизни у мужчин. В возрастной группе стар-

ше 80 лет встречаемость ХСН у обоих полов постепенно

выравнивается, и достоверных гендерных различий по

этому показателю уже получить не удается [1, 2].

Наиболее частыми причинами возникновения

ХСН как в России, так и в Европе являются различные

формы ИБС, в том числе острый инфаркт миокарда

(ОИМ), которые встречаются примерно у 70% стаци-

онарных больных. Роль этих форм наиболее велика

в возрастной группе до 60 лет, и они, как правило, ас-

социируются с нарушением систолической функции

левого желудочка (ЛЖ). Что же касается возрастной

группы старше 60 лет, то в ней, наряду с ИБС, весьма

существенную роль в развитии ХСН начинают играть

АГ и сахарный диабет (СД) 2-го типа [3]. Для таких

больных наиболее характерно развитие изолирован-

ной систолической гипертензии, обусловленное сни-

жением эластичности крупных артерий и потерей ими

амортизационной функции. Связанная с этим гипер-

трофия миокарда приводит к нарушению диастоли-

ческого наполнения ЛЖ и развитию диастолической

дисфункции. Для таких больных характерно развитие

ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

Этому также способствуют прогрессирующие

с возрастом фиброзные изменения миокарда и разви-

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

А.С. Поскребышева1, Н.А. Шостак1, Е.С. Трофимов2

1ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; 2ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, Москва

Контакты: Александра Сергеевна Поскребышева alsp3@yandex.ru

Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов в возрасте старше 60 лет может представлять серьезную

проблему для врача общей практики. Физиологические особенности пожилого организма и значительная коморбидность нередко

оказывают существенное влияние на действие лекарственных средств и выраженность побочных эффектов. Снижение

автоматизма синусового узла, выраженный атеросклероз аорты и магистральных сосудов, нарушение функции почек —

все это необходимо учитывать при выборе лекарственного препарата и режима его дозирования. В статье рассмотрены

методы немедикаментозного лечения, а также особенности назначения отдельных групп лекарственных средств и терапии

сопутствующих заболеваний у больных с ХСН пожилого возраста.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, лечение, пожилой возраст

TREATMENT FOR CHRONIC HEART FAILURE IN ELDERLY SUBJECTS

A.S. Poskrebysheva1, N.A. Shostak1, E.S. Trofimov2

1Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care; 2N.I. Pirogov City Clinical Hospital One, Moscow

The treatment of chronic heart failure (CHF) in patients over 60 years of age may be a challenge to a general practitioner. The physiological

features of the elderly and significant comorbidity frequently have a considerable impact on the effects of drugs and the magnitude of side

effects. Reduced sinus node automatism, significant atherosclerosis of the aorta and great vessels, and renal dysfunction - all should be borne

in mind when choosing a drug and its dosage regimen. The paper considers non-drug treatment modalities, as well as the specific features of

use of some groups of drugs and therapy for concomitant diseases in elderly patients with CHF.

Key words: chronic heart failure, treatment, elderly age

40

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Л

ек

ци

я

тие кардиосклероза. Для пожилых пациентов обыч-

но характерно наличие диастолической дисфункции

1-го типа с «замедленным» расслаблением миокарда,

что характеризуется снижением максимальной ско-

рости раннего трансмитрального диастолического

кровотока (Е), компенсаторным увеличением мак-

симальной скорости трансмитрального кровотока во

время систолы предсердий (А) и соответствующим

уменьшением соотношения Е/А, отмечающимся при

выполнении эхокардиографии (ЭхоКГ).

Также в пожилом возрасте к снижению автома-

тизма синусового узла приводит прогрессирование

склеротических процессов в проводящей системе

сердца. С этим во многом связана тенденция к бради-

кардии, которая наблюдается у таких пациентов.

В редких случаях возникновение ХСН может

быть вызвано наличием кардиомиопатии (в том числе

токсической, связанной со злоупотреблением алко-

голя), ревматической болезни сердца и врожденных

клапанных пороков сердца, миокардитов, инфекци-

онного эндокардита и др.

Все эти особенности диктуют необходимость

применения дифференцированного подхода к ле-

чению ХСН у лиц пожилого и старческого возраста

(старше 60 лет). Это касается не только подбора дози-

ровки того или иного лекарственного средства. Вни-

мания требует весь комплекс лечебных мероприятий,

включая диету, режим физических нагрузок, медика-

ментозную терапию.

Особенности немедикаментозного лечения ХСН у лиц пожилого возраста

ДиетаПитание больных с ХСН должно быть полноцен-

ным, калорийным и включать легкоусвояемые про-

дукты с достаточным содержанием белка и витаминов.

Это особенно важно с учетом лежащих в основе забо-

левания дегенеративных процессов, выраженность

которых значительно усиливается при недостаточном

поступлении в организм необходимых питательных

веществ. Данный факт подтвержден целым рядом ис-

следований, посвященных использованию нутритив-

ной поддержки при лечении пациентов с ХСН, имею-

щих более поздние стадии заболевания [4, 5].

С другой стороны, важно помнить о том, что небла-

гоприятным фактором течения ХСН также является

ожирение. Согласно рекомендациям Всероссийского

научного общества кардиологов (ВНОК) и Общества

специалистов по сердечной недостаточности (ОССН)

увеличение индекса массы тела (ИМТ) >25 кг/м2 во

всех случаях требует использования специальных мер

по ограничению калорийности питания [6].

Кроме того, большое значение имеет режим упо-

требления соли и жидкости. Так, суточная норма соли

в пересчете на натрий составляет 2000–3000 мг, т. е.

1,0–1,5 чайной ложки поваренной соли в сутки при

ХСН I функционального класса (ФК), 1200–1800 мг —

при ХСН II–III ФК и < 1000 мг — для пациентов с ХСН

IV ФК. Ограничение употребления жидкости вводят

лишь в особых случаях (прогрессирующая ХСН, тре-

бующая внутривенного введения диуретиков), тогда

как в обычных ситуациях суточная норма потребляе-

мой жидкости составляет 1,5–2,0 л/сут.

Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН употре-

бление алкоголя строго запрещено больным с алко-

гольной кардиопатией [6]. У пациентов с ишемиче-

ским генезом ХСН употребление до 20 мл этанола в

сутки может способствовать улучшению прогноза.

Для всех остальных больных с ХСН ограничение при-

ема алкоголя (в том числе пива) имеет вид обычных

рекомендаций, хотя по возможности следует ограни-

чивать применение его в большом объеме.

Особых клинических рекомендаций по подбору

диеты для пожилых пациентов с ХСН не существует.

В этом случае нужно следовать общим рекомендаци-

ям, приведенным выше.

Физические нагрузкиИспользование физических нагрузок считается

необходимым для всех больных с ХСН вне зависимо-

сти от ФК. Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН

пациентам с I и II ФК ХСН показаны упражнения

для мелких и крупных групп мышц с дополнитель-

ным весом, ходьба, бег на месте, плавание, выполне-

ние упражнений на велоэргометре (ВЭМ) и тредмиле

с нулевой нагрузкой. Больным с III ФК рекоменду-

ются упражнения для мелких и крупных групп мышц

без утяжеления, ходьба, выполнение упражнений на

ВЭМ и тредмиле, большое значение также приоб-

ретают дыхательные упражнения. При IV ФК, когда

одышка у пациентов возникает даже без дополни-

тельного физического напряжения, ключевую роль

играют дыхательные упражнения, а также упражне-

ния с нагрузкой на мелкие группы мышц [6]. Един-

ственным условием для назначения физических тре-

нировок является стабильное течение ХСН.

Как показывают исследования, применение ре-

гулярных физических нагрузок в течение > 3 мес по-

зволяет увеличить максимальное потребление кис-

лорода до 33 %. Кроме того, немаловажным является

положительное влияние физических упражнений на

функцию и состояние дыхательной и скелетной му-

скулатуры больных с ХСН. Установлено положи-

тельное влияние физических нагрузок на эффектив-

ность медикаментозной терапии и прогноз пациентов

с ХСН [7].

Доказанных рекомендаций по назначению физи-

ческих нагрузок лицам пожилого возраста нет. Одна-

ко в клинической практике следует учитывать то, что

у данного контингента пациентов назначение и под-

бор адекватной физической реабилитации может со-

провождаться рядом существенных проблем. В первую

41

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ле

кц

ия

очередь это наличие сопутствующей патологии, в том

числе патологии опорно-двигательного аппарата, де-

лающей невозможным выполнение многих упражне-

ний. Существенную роль также может играть хрониче-

ская ишемия головного мозга, приводящая к развитию

дисциркуляторной энцефалопатии и неспособности

пациента адекватно оценивать свое состояние.

В первом случае выходом из ситуации может слу-

жить назначение комплекса упражнений на мелкие

и крупные группы мышц (без выраженной нагрузки

на крупные суставы), которые пациент мог бы вы-

полнять регулярно. Также в этом случае велика роль

дыхательной гимнастики, возможно, с применением

специальных аппаратов (тренажеры Threshold IMT

и Threshold PEP, дыхательный тренажер Фролова

и т. д.). Кроме того, необходимо рассматривать воз-

можность проведения оперативного лечения гонар-

троза или коксартроза.

Во втором случае, когда пациент не способен

сам оценивать свое состояние и придерживаться на-

значенного режима нагрузок, значительно возраста-

ет роль родственников и сиделки, в задачи которых

входило бы следить за выполнением больным не-

обходимых упражнений. Упражнения должны быть

понятными, конкретными и простыми для выполне-

ния, в противном случае пациент просто не сможет

выполнить их правильно, и положительный эффект

не будет достигнут.

Особенности медикаментозной терапии ХСН у лиц по-жилого возраста

Если немедикаментозная терапия у лиц пожилого

возраста во многом соответствует таковой в генераль-

ной популяции, то назначение лекарственных препа-

ратов пожилым пациентам нередко требует значитель-

ной коррекции с учетом анатомо-физиологических

особенностей пожилого организма. Первое и самое

важное — коррекция дозы. Прогрессирующее наруше-

ние функции печени и почек у лиц пожилого возраста

приводит к замедлению метаболизма лекарственных

средств и вывода их из организма. Это обусловлива-

ет необходимость уменьшения дозировки препаратов

с учетом особенностей их метаболизма. Кроме того,

важную роль играет выбор как фармакологической

группы, так и конкретного лекарственного препарата.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего ферментаИнгибиторы ангиотензинпревращающего фер-

мента (АПФ) составляют первую и важнейшую груп-

пу лекарственных средств, занимающую ведущую

позицию во всех рекомендациях по лечению ХСН.

Широкое применение ингибиторов АПФ, в том чис-

ле у лиц пожилого возраста, связано не столько с их

способностью снижать артериальное давление (АД),

сколько с положительным влиянием на частоту обо-

стрений и смертность пациентов с ХСН.

При этом, хотя согласно общепринятой точке

зрения в отношении ингибиторов АПФ имеет ме-

сто так называемый класс-эффект, проведенные ис-

следования показывают, что разные лекарственные

препараты оказывают различное действие на течение

и прогрессирование ХСН. Так, наиболее доказанным

является положительный эффект «классических» ин-

гибиторов АПФ – эналаприла и каптоприла, которые

хорошо зарекомендовали себя при лечении любой

стадии ХСН [8–13]. Также подтверждена эффектив-

ность фозиноприла и лизиноприла, при применении

которых, по данным канадских ученых, наблюдается

наименьший относительный риск смертности среди

всех ингибиторов АПФ [14].

В исследовании PRE-AMI, проведенном у по-

жилых пациентов, продемонстрирована способность

периндоприла достоверно блокировать процессы

постинфарктного ремоделирования ЛЖ, что позво-

ляет активно использовать этот препарат у пациентов

в постинфарктном периоде [15]. Помимо этого, уста-

новлено, что применение периндоприла способствует

снижению риска повторной госпитализации из-за де-

компенсации ХСН, а также повышению толерантно-

сти к физической нагрузке и замедлению прироста ФК

ХСН у пожилых больных с диастолической сердечной

недостаточностью. Однако наиболее доказанным все

же является эффективность использования периндо-

прила для профилактики ХСН, а не для ее лечения.

Так, препарат не продемонстрировал достоверного

снижения общей и сердечно-сосудистой смертности

у пациентов с клинически выраженной ХСН [16].

Основным ограничением для назначения пре-

паратов этой группы в пожилом возрасте является

прогрессирующее с возрастом нарушение почечной

функции. Исключениями могут быть современные

ингибиторы АПФ, имеющие несколько путей вы-

ведения. К ним относят фозиноприл, имеющий 2

взаимно компенсирующих пути выведения – через

почки и через желудочно-кишечный тракт – ЖКТ

(50:50), что позволяет рекомендовать его пожилым

пациентам с ХСН и сниженной клубочковой филь-

трацией [17]. Препаратом, обладающим двойным

путем выведения (70:30), также является рамиприл.

Однако эффективность применения последнего для

лечения клинически выраженной ХСН не была дока-

зана крупными многоцентровыми исследованиями.

Все это позволяет рекомендовать применение инги-

биторов АПФ у пожилых пациентов, в том числе имею-

щих ХСН с сохраненной систолической функцией.

Антагонисты рецепторов ангиотензина IIАнтагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) —

новое поколение лекарственных средств, изначально

созданных для лечения АГ, но, наряду с ингибито-

рами АПФ, с успехом применяющихся и у больных

с ХСН. В настоящее время препараты данной группы

42

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Л

ек

ци

я

уже получили широкое распространение в клини-

ческой практике, в многочисленных исследованиях

подтверждена эффективность использования их при

различных сердечно-сосудистых заболеваниях.

На сегодняшний день наиболее широко применя-

ют 3 препарата из этой группы – лозартан, валсартан

и кандесартан. Из них единственным препаратом,

достоверно снижающим риск смертности у пациен-

тов с ХСН и сниженной или сохраненной функцией

ЛЖ, является кандесартан. Как показало исследова-

ние CHARM, при использовании кандесартана риск

смертности снижался до 33 % после первого, 20 % —

после второго и 12 % — после третьего года наблюде-

ния, что сопоставимо с данными, полученными для

ингибиторов АПФ [18].

В исследовании Val–HeFT, проводившемся с ис-

пользованием валсартана, не выявлено достовер-

ных различий показателей общей смертности между

группами валсартана и плацебо, однако наблюдалось

снижение комбинированной конечной точки (смерт-

ность + заболеваемость) на 13,2 и уменьшение часто-

ты госпитализации вследствие обострения ХСН —

на 27,5 % в группе валсартана [19].

В исследовании ELITE было продемонстрирова-

но, что применение лозартана у пожилых пациентов

переносилось лучше и сопровождалось достоверно

меньшей частотой смертности (4,8 % против 8,7 %)

по сравнению с использованием каптоприла. При

этом не отмечено различий в частоте возникновения

нарушения функции почек по сравнению с данным

показателем в группе каптоприла. В исследовании

ELITE II не было выявлено достоверных различий

при лечении ингибиторами АПФ и АРА в отноше-

нии показателей общей смертности и частоты го-

спитализаций [13].

β-адреноблокаторыПрепараты группы блокаторов β-адренорецеп-

торов являются важным звеном медикаментозной

терапии ХСН. По данным исследования OPTIMIZE-

HF, назначение β-адреноблокаторов госпитализиро-

ванным пациентам пожилого возраста со сниженной

функцией ЛЖ ассоциируется с достоверным умень-

шением риска смерти и повторной госпитализации,

что позволяет рекомендовать препараты данной

группы к активному использованию у пациентов

с ХСН, в особенности страдающих ИБС и перенес-

ших ОИМ в анамнезе [20]. При этом далеко не все

препараты этой группы показаны к применению.

Как минимум 3 из них доказали свою высокую эф-

фективность и безопасность, способность улучшать

прогноз заболевания и уменьшать число госпитали-

заций из-за обострения заболевания и могут быть ре-

комендованы для лечения пациентов с ХСН. Это кар-

диоселективные бисопролол и метопролола сукцинат

(в форме с замедленным высвобождением препарата)

и некардиоселективный препарат с дополнительны-

ми свойствами α1-адреноблокатора, антиоксиданта

и антипролиферативного средства – карведилол (см.

таблицу) [6].

Кроме 3 рекомендованных β-адреноблокаторов,

в настоящее время активное испытание проходит но-

вый селективный препарат небиволол. В исследова-

нии SENIORS, проводившемся в возрастной группе

старше 70 лет, он не показал достоверного сниже-

ния смертности, однако при его применении на 14 %

снижалась комбинированная конечная точка (сумма

госпитализаций и смертей). Это не позволяет полно-

стью приравнять небиволол к 3 рекомендованным

β-адреноблокаторам, вопрос о его назначении оста-

ется на усмотрение врача [21].

Другие β-адреноблокаторы, в том числе атенолол,

метопролола тартрат, не продемонстрировали спо-

собность улучшать прогноз больных с ХСН. Исполь-

зование атенолола и метопролола тартрата для лече-

ния пациентов с ХСН противопоказано [6].

Необходимо отметить, что в пожилом возрасте мо-

жет ухудшаться переносимость β-адреноблокаторов.

Подход к титрованию дозы β-адреноблокаторов

у таких пациентов должен быть максимально осто-

рожным. Следует начинать с минимальной дозы пре-

парата и титровать его до целевой дозы с периодами

не менее 15 дней под контролем пульса и АД. При

Препараты, рекомендованные к применению у пожилых пациентов

с ХСН, и режим их дозирования (мг)

Группа препаратов Доза

стартовая терапевтическая максимальная

Ингибиторы АПФ:

каптоприл 3,125 3 25 3 50 3

эналаприл 1,25 2 10 2 20 2

лизиноприл 1,25 1 10 1 20 1

фозиноприл 2,5 2 10 2 20 2

периндоприл 1,25 1 5 1 10 1

рамиприл 1,25 2 5 2 5 2

АРА II:

лозартан 25 1 100 1 150 1

кандесартан 2 1 16 1 32 1

валсартан 20 2 80 2 160 2

β-адреноблокаторы:

бисопролол 1,25 1 10 1 10 1

метопролола

сукцинат12,5 1 100 1 200 1

карведилол 3,125 2 25 2 25 2

43

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ле

кц

ия

этом достичь целевой дозы удается далеко не всегда –

следует остановиться на максимально переносимой

дозе [22].

Сердечные гликозидыНа сегодняшний день единственным препара-

том данной группы, официально рекомендованным

к применению, является дигоксин. При наличии

у пациента мерцательной аритмии дигоксин можно

использовать в качестве средства 1-й линии благодаря

его способности снижать частоту сердечных сокраще-

ний и тем самым облегчать симптомы. Именно это,

а не положительный инотропный эффект, является

показанием для назначения сердечных гликозидов.

При синусовом ритме дигоксин является

лишь 5-м препаратом после ингибиторов АПФ,

β-адреноблокаторов, спиронолактона и мочегонных

средств. Рекомендуемая доза дигоксина, при которой

риск развития осложнений, в том числе у пациентов

с выраженной коронарной недостаточностью, мини-

мален, составляет 0,125–0,250 мг, т. е. 0,5–1 таблетка

в сутки. Согласно данным исследований, примене-

ние малых доз дигоксина способствует достоверному

снижению риска смерти больных с ХСН и синусовым

ритмом на 6 % и риска возникновения обострений

заболевания — на 30 %, что не позволяет полностью

отказаться от использования данного препарата в ле-

чении этой категории пациентов. Назначение дигок-

сина больным с ХСН и синусовым ритмом наиболее

обосновано в следующих случаях: при низкой фрак-

ции выброса (ФВ) ЛЖ (< 25 %), больших размерах

сердца (кардиоторакальный индекс > 55 %) и неише-

мической этиологии ХСН [6].

В исследовании DIG было показано, что при

применении сердечных гликозидов у женщин чаще,

чем у мужчин, возникает интоксикация и выше риск

развития жизнеопасных желудочковых аритмий, что

связано с более высокими концентрациями дигокси-

на, создающимися в крови при приеме одинаковых

доз. В связи с этим женщинам рекомендуется назна-

чать более низкие дозы и контролировать уровень ди-

гоксина в крови [23].

Тяжелым побочным эффектом терапии дигокси-

ном является гликозидная интоксикация. К факторам

риска ее развития относят гипокалиемию, нарушение

функции почек, пожилой и старческий возраст боль-

ного, обширный постинфарктный кардиосклероз,

воспаление сердечной мышцы, сопутствующее при-

менение хинидина, верапамила или амиодарона. При

этом характерно наличие таких симптомов, как тош-

нота, рвота, заторможенность, апатия, двоение в гла-

зах, появление ободка вокруг светящихся предметов,

прокрашивание изображений в желто-зеленые оттен-

ки, усугубление нарушений сердечного ритма, прово-

димости. Побочные эффекты, как правило, проявля-

ются на 5–6-й день терапии.

Во избежание этого у пациентов пожилого возрас-

та со сниженной скоростью клубочковой фильтрации

рекомендуемая доза дигоксина должна быть снижена

в 2 раза и составлять 0,125–0,0625 мг, т. е. ¼–½ таблетки

в сутки. Кроме того, необходимо осуществление регу-

лярного контроля у этих больных содержания дигокси-

на в крови.

Антагонисты альдостеронаСпиронолактон является антагонистом рецепторов

альдостерона в дистальных отделах нефрона и обладает

диуретическим свойством, зависящим от концентра-

ции альдостерона в крови. Применение спиронолакто-

на у пациентов с ХСН согласно рекомендациям ВНОК

и ОССН считается абсолютно необходимым, особенно

у больных с III–IV ФК. При этом, как показало ис-

следование RALES (Randomized Aldactone Evaluation

Study), использование спиронолактона при тяжелой

ХСН (ФВЛЖ < 35%) приводит к достоверному сниже-

нию смертности от всех причин и замедляет прогресси-

рование заболевания [24].

При декомпенсации ХСН рекомендуется примене-

ние спиронолактона в высоких дозах (100–300 мг одно-

кратно или в 2 приема) в течение 1–3 нед до достижения

компенсации. Далее переходят на поддерживающую

дозу, которая составляет обычно 25–50 мг/сут в составе

комплексной терапии, что способствует более полному

блокированию ренин-ангиотензин-альдостероновой

системы, улучшению течения и прогноза больных

с ХСН.

Использование спиронолактона в рекомендован-

ном режиме может способствовать улучшению диа-

столической функции у пациентов пожилого возраста,

страдающих ХСН [25]. В то же время применение пре-

парата у данной категории больных может ассоцииро-

ваться с риском развития гиперкалиемии и требует про-

ведения регулярного контроля уровня калия в крови.

В настоящее время в России появился еще один

представитель группы антагонистов альдостеро-

на — эплеренон. Согласно результатам исследования

EPHESUS использование данного препарата у пожи-

лых больных с ХСН сопровождается значимым сниже-

нием показателей общей смертности и хорошей пере-

носимостью [26].

На сегодняшний день существует тенденция

к расширению показаний к применению спиронолак-

тона и эплеренона у пациентов с ХСН с низкой систо-

лической функцией и более активному использованию

их при I и II ФК ХСН.

ДиуретикиДиуретики – одни из основных лекарственных

средств, используемых при лечении ХСН. Их приме-

нение основано на способности уменьшать реабсорб-

цию натрия и воды в почечных канальцах и тем самым

обусловливать вывод из организма лишней жидкости,

44

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Л

ек

ци

я

уменьшение отечного синдрома и застойных явле-

ний, характерных для поздних стадий заболевания.

В то же время использование диуретиков не при-

водит к замедлению прогрессирования ХСН и не

способствует улучшению прогноза. Именно поэтому

лечение диуретиками начинают лишь при наличии

клинических признаков отечного синдрома или за-

стоя жидкости в легких, при этом в первую очередь

назначают препараты, оказывающие более мягкое

действие (гидрохлортиазид), в малых дозах с посте-

пенным повышением дозы до эффективной или пе-

реходом к более сильным препаратам (фуросемид,

этакриновая кислота) [6].

В группе пациентов пожилого возраста терапия

диуретиками может сопровождаться возникновени-

ем водно-электролитных нарушений, в связи с чем

проведение ее рекомендуется начинать с минимально

возможных доз. У таких больных необходимо более

тщательно следить за показателями водно-солевого

обмена и концентрацией электролитов в крови.

Особенности лечения сопутствующих заболеванийСовременный взгляд на развитие и прогрессиро-

вание ХСН неразрывно связан с понятием сердечно-

сосудистого континуума. Эта теория, впервые пред-

ложенная в 1991 г. V. Dzau и E. Braunwald [27], лежит

в основе концепции развития и прогрессирования

важнейших сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистый континуум представляет со-

бой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений,

происходящих в сердечно-сосудистой системе, — от

воздействия факторов риска, через постепенное воз-

никновение и прогрессирование заболевания, до

развития терминального поражения сердца и смер-

тельного исхода [28]. Именно поэтому комплексное

лечение ХСН невозможно без осуществления кор-

рекции факторов риска и лечения сопутствующих

заболеваний. К заболеваниям, непосредственно свя-

занным с развитием и прогрессированием ХСН, мож-

но отнести ИБС, АГ и СД. Частично нами уже были

затронуты вопросы их лечения, поэтому отметим

лишь отдельные факторы, не упомянутые выше.

Мерцательная аритмияПациенты пожилого возраста входят в группу

высокого риска как по частоте развития тромбоэм-

болий, так и по вероятности возникновения повтор-

ных срывов ритма и рецидивирования мерцательной

аритмии. В связи с этим у пожилых больных с ХСН

и мерцательной аритмией часто бывает невозможно

восстановить синусовый ритм, и им показан прием

оральных непрямых антикоагулянтов (варфарин) или

низкомолекулярных гепаринов.

Ограничениями для назначения варфарина паци-

ентам пожилого возраста могут служить такие факто-

ры, как невозможность осуществления регулярного

контроля показателей свертываемости крови (между-

народное нормализованное отношение), дисцирку-

ляторная энцефалопатия и развитие старческой де-

менции (больной не способен адекватно оценивать

необходимость приема варфарина и не воспринимает

связанные с этим требования и ограничения), а так-

же наличие сопутствующих заболеваний (в том числе

нарушений функции печени и почек). Вопрос о необ-

ходимости назначения варфарина больным пожилого

возраста должен решаться индивидуально с учетом

имеющихся показаний и возможных ограничений.

СДСД является одним из факторов, приводящих

к ухудшению течения ХСН и, в частности, к разви-

тию диастолической сердечной недостаточности.

Кроме того, наличие СД 2-го типа может оказывать

значительное влияние на медикаментозную терапию

ХСН, что особенно характерно для пожилых пациен-

тов, у которых эти два заболевания часто соседствуют.

В случае сочетания ХСН с СД 2-го типа выбор

должен быть сделан в пользу карведилола, снижаю-

щего резистентность тканей к инсулину [29].

Метаанализы последних лет демонстрируют до-

стоверное преимущество применения метформина

в профилактике ХСН у пациентов с СД или сочета-

нием ХСН и СД перед другими сахароснижающими

средствами. Не было отмечено и достоверного роста

случаев лактоацидоза, что привело в США к отмене

ограничений по использованию метформина у боль-

ных с ХСН [30].

АтеросклерозКак известно, атеросклероз и ИБС являются од-

ними из самых важных этиологических факторов

ХСН, в особенности у пациентов пожилого возраста.

Как уже было отмечено выше, около 70 % стационар-

ных пациентов с ХСН имеют в анамнезе ту или иную

форму ИБС или ОИМ. В связи с этим важнейшую

роль в профилактике прогрессирования ХСН у боль-

ных с различными формами ИБС должны играть

препараты группы статинов. Их применение реко-

мендовано для профилактики ХСН у пациентов с ко-

ронарной болезнью сердца [6].

АГНаиболее ярким обоснованием успешной про-

филактики ХСН у пациентов с повышенным АД даже

в самых старших (> 80 лет) возрастных группах можно

считать результаты исследования HYVET, в котором

лечение тиазидоподобным диуретиком индапамидом

и его комбинацией с ингибитором АПФ периндопри-

лом снижало риск развития ХСН на 64 % [31]. Полу-

ченные данные позволяют рекомендовать использо-

вание комбинации этих двух препаратов у пожилых

пациентов, страдающих ХСН и АГ.

45

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Ле

кц

ия

ЗаключениеЛечение ХСН в группе больных пожилого и стар-

ческого возраста (> 60 лет) может представлять се-

рьезную проблему для практикующего врача. С уче-

том изложенного выше приводим несколько простых

практических рекомендаций, которые могли бы ока-

заться полезными в решении этой непростой задачи.

1. Немедикаментозное лечение. Диета и режим фи-

зических нагрузок часто являются не менее важными

элементами лечения, чем лекарственная терапия. Са-

мому больному или его родственникам необходимо

четко объяснить цели и задачи, которые перед ними

ставит врач, и добиться правильного выполнения

рекомендаций. Следует учитывать, что чрезмерное

усердие в физических упражнениях может пойти во

вред пациенту, а отсутствие ограничений в употребле-

нии соли и жидкости нередко сводит на нет эффект

диуретической терапии.

2. Выбор лекарственного средства. Необходимо

помнить о том, что препаратами 1-й линии в лечении

ХСН, в том числе и у больных пожилого возраста, были

и остаются ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы

и АРА. При этом выбор врача должен быть сделан

в пользу препаратов, эффективность и безопасность

применения которых у данной группы пациентов яв-

ляются доказанными. Так, в случае ингибиторов АПФ

предпочтение стоит отдавать препаратам с двойным

путем выведения (например, фозиноприлу). Кроме

того, доказана эффективность использования лизино-

прила, эналаприла и каптоприла, однако последний не

может служить препаратом выбора из-за малой про-

должительности действия. Эффективность примене-

ния периндоприла является доказанной для профи-

лактики, но не для лечения ХСН. Из АРА выбор стоит

остановить на кандесартане — единственном препа-

рате данной группы, для которого доказано снижение

уровня общей смертности у больных с ХСН. В случае

β-адреноблокаторов следует помнить о том, что исполь-

зование атенолола и метопролола тартрата у пациентов

с ХСН противопоказано. Данным препаратам стоит

предпочесть применение в адекватной дозе одного из

3 рекомендованных β-адреноблокаторов (карведилол,

бисопролот или метопролол сукцинат).

3. Дозировка. Необходимо принимать во внимание

склонность к гипотонии и брадикардии, которая всег-

да присутствует у пожилых больных. Именно поэто-

му достижение терапевтической дозы лекарственного

препарата у этих пациентов должно быть максимально

осторожным. Начинать следует с минимальной дозы,

которую в дальнейшем рекомендуется титровать под

контролем пульса и АД с шагом не менее 2 нед. Иде-

альным является достижение терапевтической дозы,

однако на практике стоит ограничиться максимально

переносимой дозой препарата. Рекомендуемые дози-

ровки основных лекарственных препаратов 1-й линии

приведены в таблице.

4. Особенности назначения отдельных групп лекар-ственных средств. Диуретики следует назначать лишь

пациентам, имеющим признаки задержки жидкости.

При этом необходимо учитывать тот факт, что время

дробного назначения ударных доз фуросемида давно

прошло. Применение диуретиков должно быть ежеднев-

ным. Стоит отдавать предпочтение препаратам с более

мягким действием, таким как гидрохлортиазид, и лишь

при отсутствии эффекта переходить на более мощные

диуретики. При этом, несмотря на необходимость осу-

ществления контроля уровня калия в крови таких боль-

ных, боязнь развития гипокалиемии не должна служить

поводом для отказа от регулярного назначения диурети-

ков. Ингибиторы АПФ, а также спиронолактон, кото-

рый получают большинство пациентов, принимающих

диуретики, обладают способностью задерживать калий,

что способствует компенсированию его потери. Исполь-

зование спиронолактона, в свою очередь, также строго

рекомендовано только у пациентов с выраженной ХСН

(III–IV ФК). При обострении и декомпенсации ХСН

препарат назначают в ударной дозе, которая постепенно

снижается до поддерживающей, как было подробно опи-

сано выше. Сердечные гликозиды абсолютно показаны

лишь пациентам с наличием признаков ХСН и постоян-

ной формы мерцательной аритмии, при этом у пожилых

больных со сниженной скоростью клубочковой филь-

трации следует вдвойне опасаться возникновения гли-

козидной интоксикации, поэтому рекомендуемая доза

дигоксина составляет 0,1250–0,0625 мг, т. е. ¼–½ таблет-

ки в сутки. Назначение дигоксина при синусовом ритме

является оправданным лишь при наличии выраженной

сердечной недостаточности с низкой ФВЛЖ, дилатации

камер сердца и неишемической этиологии ХСН.

5. Комплексная терапия. Только благодаря приме-

нению комплексной терапии можно достичь положи-

тельного результата при лечении больных с ХСН. При

отсутствии противопоказаний всем пациентам в мак-

симально переносимой дозе должны быть назначе-

ны ингибиторы АПФ или АРА и β-адреноблокаторы.

Кроме того, при наличии признаков задержки жидко-

сти и отечно-асцитического синдрома рекомендованы

подбор терапии диуретиками и назначение спироно-

лактона. Пациентам с постоянной формой мерцатель-

ной аритмии либо больным с низкой ФВЛЖ (крите-

рии приведены в соответствующем разделе) показано

также назначение дигоксина. Лишь применение ком-

бинации всех перечисленных препаратов при условии

осторожного титрования их доз, подбора диеты и ре-

жима физических нагрузок, а также адекватного ле-

чения сопутствующих заболеваний позволит достичь

положительного результата, который будет виден не

только врачу, но и самому пациенту.

46

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Л

ек

ци

я

1. Беленков Ю.Н., Фомин И.В.,

Мареев В.Ю. и др. Распространенность

хронической сердечной недостаточности

в Европейской части Российской Феде-

рации – данные ЭПОХА–ХСН

(ч. 2). Журнал Сердечная недостаточ-

ность 2006;7(3):3–7.

2. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В.

и др. Распространенность хронической

сердечной недостаточности в Европей-

ской части Российской Федерации –

данные ЭПОХА–ХСН. Журнал Сердеч-

ная недостаточность 2006;7(1):112–5.

3. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Бе-

ленков Ю.Н. от имени рабочей груп-

пы исследования ЭПОХА–О–ХСН.

Сравнительная характеристика больных

с ХСН в зависимости от величины ФВ

по результатам Российского многоцен-

трового исследования ЭПОХА–О–ХСН.

Журнал Сердечная Недостаточность

2006;7(4):164–71.

4. Pasini E., Aquilani R., Gheorghiade M.,

Dioguardi F.S. Malnutrition, muscle

wasting and cachexia in chronic heart

failure: the nutritional approach. Ital Heart J

2003;4(4):232–5.

5. Арутюнов Г.П., Костюкевич О.И. Пи-

тание больных с хронической сердечной

недостаточностью, проблемы нутритив-

ной поддержки, решенные и нерешен-

ные аспекты. Журнал Сердечная Недо-

статочность 2002;3(5):245–8.

6. Национальные рекомендации ВНОК

И ОССН по диагностике и лечению

ХСН (3-й пересмотр). Журнал Сердечная

недостаточность 2010;11(1):1–57.

7. Осипова И.В., Ефремушкин Г.Г.,

Березенко Е.А. Длительные физические

тренировки в комплексном лечении по-

жилых больных с хронической сердечной

недостаточностью. Журнал Сердечная

недостаточность 2002;3 (5):218–21.

8. Effect of enalapril on mortality and

the development of heart failure m

asymptomatic patients with reduced left

ventricular ejection fractions.

The SOLVD Investigators. N Engl J Med

1992;327(10):685–91.

9. Effect of enalapril on survival in patients

with reduced left ventricular ejection

fractions and congestive heart failure.

The SOLVD Investigators. N Engl J Med

1991;325(5):293–302.

10. Effects of enalapril on mortality

in severe congestive heart failure: results

of the Cooperative North Scandinavian

Enalapril Survival Study (CONSENSUS).

The CONSENSUS Trial Study Group.

N Engl J Med 1987;316(23):1429–35.

11. Dickstein K., Kjekshus J.; OPTIMAAL

Steering Committee of the OPTIMAAL

Study Group. Effects of losartan and

captopril on mortality and morbidity in

high-risk patients after acute myocardial

infarction: the OPTIMAAL randomised

trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction

with Angiotensin II Antagonist Losartan.

Lancet 2002;360(9335):752–60.

12. Kleber F.X., Doering W. Prognosis of

mild chronic heart failure: effects of the ACE

inhibitor captopril (in German).

Herz 1991;16(1):283–93.

13. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R.,

et al. Effect of losartan compared with

captopril on mortality in patients with

symptomatic heart failure: randomised trial:

the Losartan Heart Failure Survival Study

ELITE II. Lancet 2000;355(9215):1582–7.

14. Pilote L., Abrahamowicz M., Eisenberg M.,

et al. Effect of different angiotensin-converting-

enzyme inhibitors on mortality among elderly

patients with congestive heart failure. CMAJ

2008;178(10):1303–11.

15. Ferrari R.; Perindopril and Remodeling

in Elderly with Acute Myocardial Infarction

Investigators. Effects of angiotensin-

converting enzyme inhibition with

perindopril on left ventricular remodeling

and clinical outcome: results of the

randomized Perindopril and Remodeling in

Elderly with Acute Myocardial Infarction

(PREAMI) Study. Arch Intern Med

2006;166(6):659–66.

16. Cleland J.G., Tendera M.,

Adamus J., et al.; PEP-CHF Investigators.

The perindopril in elderly people with

chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur

Heart J 2006;27(19):2338–45.

17. Greenbaum R., Zucchelli P., Caspi A.,

et al. Comparison of the pharmacokinetics

of fosinopril with enalaprilat and lisinopril

in patients with congestive heart failure

and chronic renal insufficiency. Br J Clin

Pharmacol 2000;49(1):23–31.

18. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S.,

et al. Effects of candesartan in patients with

chronic heart failure and reduced left-

ventricular systolic function intolerant to

angiotensin-converting-enzyme inhibitors:

the CHARM-Alternative trial. Lancet

2003;362(9386):772–6.

19. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized

trial of the angiotensin – receptor blocker

valsartan in chronic heart failure. N Engl J

Med 2001;345(23):1667–75.

20. Fonarow G.C., Abraham W.T.,

Albert N.M., et al. Organized Program to

Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized

Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-

HF): rationale and design. Am Heart J

2004;148:43–51.

21. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.,

et al. Randomized trial to determine

the effect of nebivolol on mortality and

cardiovascular hospital admission in elderly

patients with heart failure (SENIORS). Eur

Heart J 2005;26(3):215–25.

22. Galinier M., Emeriau J.P.

Prescribing beta blockers in elderly

patients with heart failure. Presse Med

2008;37(6 Pt 2):1047–54.

23. The effect of digoxin on mortality and

morbidity in patients with heart failure.

The Digitalis Investigation Group.

N Engl J Med 1997;336(8):525–33.

24. Pitt B., Zannad F., Remme W.J., et al.

The effect of spironolactone on morbidity

and mortality in patients with severe heart

failure. Randomized Aldactone Evaluation

Study Investigators. N Engl J Med

1999;341(10):709–17.

25. Roongsritong C., Sutthiwan P.,

Bradley J., et al. Spironolactone improves

diastolic function in the elderly.

Clin Cardiol 2005;28(10):484–7.

26. Pitt B., Remme W., Zannad F., et al.

Eplerenone, a selective aldosterone blocker,

in patients with left ventricular dysfunction

after myocardial infarction. N Engl J Med

2003;348(14):1309–21.

27. Dzau V., Braunwald E. Resolved and

unresolved issues in the prevention and

treatment of coronary artery disease: a

workshop consensus statement.

Am Heart J 1991;121(4 Pt 1):1244–63.

28. Dzau V.J., Antman E.M., Black H.R.,

et al. The cardiovascular disease continuum

validated: clinical evidence of improved

patient outcomes: part I: Pathophysiology

and clinical trial evidence (risk factors

through stable coronary artery disease).

Circulation 2006;114(25):2850–70.

29. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E.,

et al. Differential effects of beta blockers on

albuminuria in patients with type 2 diabetes.

Hypertension 2005;46(6):1309–15.

30. Effect of intensive blood glucose

control with metformin on complications

in overweight patients with type 2

diabetes (UKPDS 34). UK Prospective

Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet

1998;352(9131):854–65.

31. Beckett N.S., Peters R., Fletchers A.E.,

et al.; HYVET Study Group. Treatment of

Hypertension in Patients 80 Years of Age or

Older. N Engl J Med 2008;358(18):1887–98.

Л И Т Е Р А Т У Р А

47

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ВведениеНесмотря на успехи современной медицины, рев-

матоидный артрит (РА) остается одним из самых рас-

пространенных и прогностически неблагоприятных

заболеваний суставов. Данные эпидемиологических

исследований свидетельствуют о более высокой ча-

стоте сердечно-сосудистой заболеваемости и смерт-

ности у больных РА, чем в общей популяции [1]. На-

копленные к настоящему времени данные позволяют

утверждать, что причиной возникновения данной

ситуации у больных РА является ускоренное развитие

атеросклероза [2].

Для замедления атеросклеротического поражения

сосудов и улучшения прогноза используют широкий

спектр гиполипидемических препаратов [3], среди

которых наиболее эффективными в настоящее время

признаны статины [4]. Результаты отдельных клини-

ческих исследований демонстрируют благоприятные

ЭФФЕКТЫ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

Н.М. Никитина, А.П. РебровКафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава

Контакты: Наталья Михайловна Никитина nikina02@yandex.ru

Цель исследования — оценка основного и плейотропных эффектов аторвастатина у больных ревматоидным артритом (РА)

с дислипидемией (ДЛП).

Материалы и методы. Изучен липидный профиль крови у 204 больных РА. При выявлении липидных нарушений пациенты

были рандомизированы в 2 группы. Основную группу составили 30 больных, получающих в составе комбинированной терапии

генерический аторвастатин в дозе 10 мг/сут. В группу сравнения вошли 20 пациентов с РА, сопоставимых по клиническим

характеристикам и исходному уровню липидов, но не принимающих статины. В динамике исследовали липидные показатели

крови, маркеры воспаления и повреждения сосудистой стенки, показатели жесткости артерий.

Результаты. Дислипидемия (ДЛП) обнаружена у 58,3 % больных РА. Применение аторвастатина в комплексной терапии

пациентов привело не только к уменьшению уровня атерогенных фракций холестерина, но и к существенному снижению уровня

маркеров системного воспаления и повреждения эндотелия, активности заболевания. Показано положительное влияние

6-месячной терапии аторвастатином на эластические свойства артерий больных РА.

Заключение. Аторвастатин у больных РА с ДЛП оказывает позитивное влияние не только на липидный профиль крови, но и на

выраженность воспаления и эластические свойства сосудов, активность заболевания.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, аторвастатин, дислипидемия, воспаление, жесткость артерий

EFFECTS OF ATORVASTATIN IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AND DYSLIPIDEMIA

N.M. Nikitina, A.P. RebrovDepartment of Hospital Therapy, Therapeutic Faculty,

V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Russian Agency for Health Care

Objective: to evaluate the basic and pleiotropic effects of atorvastatin in patients with rheumatoid arthritis (RA) and dyslipidemia (DLP).

Subjects and methods. The blood lipid profile was studied in 204 patients with RA. According to the found lipid disturbances, the patients

were randomized into 2 groups. A study group comprised 30 patients receiving generic atorvastatin 10 mg/day as part of combination therapy.

A comparison group included 20 RA patients matched for clinical characteristics and baseline lipid levels, who took no statins. Blood lipid

parameters and the markers of inflammation, vascular wall damage, and artery rigidity were examined over time.

Results. DLP was found in 58.3 % of the patients with RA. The use of atorvastatin in combination therapy resulted in not only a decrease in

atherogenic cholesterol fractions, but also in a considerable reduction in the level of the markers of systemic inflammation and endothelial

damage, and in disease activity. Six-month atorvastatin therapy showed a positive impact on the elastic properties of vessels in RA patients.

Conclusion. In RA patients with DLP, atorvastatin exerted a beneficial effect not only on the blood lipid profile, but also on the magnitude of

inflammation and the elastic properties of vessels, and disease activity.

Key words: rheumatoid arthritis, atorvastatin, dyslipidemia, inflammation, arterial stiffness

48

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

эффекты статинов при РА [5, 6], в то же время све-

дения о применении статинов у данной категории

больных остаются немногочисленными. Необходимо

отметить, что в реальной клинической практике в ле-

чении больных РА статины практически не использу-

ют в отличие от пациентов с сердечно-сосудистыми

заболеваниями. По-видимому, это связано как с не-

достаточным опытом применения их у больных рев-

матологического профиля, так и с наличием опреде-

ленных организационных вопросов ведения этих

пациентов. Как назначать статины пациентам РА,

получающим активную, а порой и агрессивную ком-

бинированную терапию? Возможно ли проведение

у них эскалационной терапии статинами? На эти во-

просы пока нет однозначных ответов.

В то же время согласно полученным данным

можно ожидать, что у больных РА эффект от исполь-

зования статинов будет даже более выраженным за

счет их противовоспалительных свойств в условиях

хронического воспаления. Сегодня существует гипо-

теза о способности статинов снижать риск развития

РА у больных с дислипидемией (ДЛП) благодаря их

влиянию на процессы системного воспаления [7, 8].

Аторвастатин — синтетический статин III поколе-

ния — в настоящее время является одним из хорошо

изученных в контролируемых клинических исследо-

ваниях препаратов у пациентов с ишемической болез-

нью сердца (ИБС) [9, 10], артериальной гипертензией

(АГ) [11], сахарным диабетом 2-го типа [12]. Суще-

ствуют доказательства регрессии коронарного атеро-

склероза на фоне применения высоких доз аторваста-

тина [13]. В литературе широко обсуждается вопрос

о влиянии различных доз аторвастатина на уровни

С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, некоторых

факторов гемостаза, структурно-функциональные

показатели сосудистой стенки у пациентов с ИБС

и ДЛП [6, 14, 15]. В связи с появлением данных о более

эффективном снижении концентрации СРБ в плазме

крови на фоне проведения терапии аторвастатином у

больных РА по сравнению с этим показателем у па-

циентов с ИБС можно ожидать открытия и других

позитивных эффектов статинов у больных РА [16].

Это обусловливает интерес к изучению функции эн-

дотелия и эластических свойств сосудистой стенки

у пациентов с РА на фоне проведения у них терапии

статинами [17].

Цель исследования – оценка основного и плейо-

тропных эффектов аторвастатина у больных РА с ДЛП.

Материалы и методы На I этапе исследования для определения частоты

встречаемости ДЛП был изучен липидный профиль

крови у 204 больных с достоверным диагнозом РА,

установленным в соответствии с критериями AСR [18],

находившихся на лечении в ревматологическом отделе-

нии Саратовской областной клинической больницы.

Оценку активности РА осуществляли с использо-

ванием индекса DAS28 (Disease Activity Score), вклю-

чающего 4 параметра: число болезненных и припухших

суставов (из 28 оцениваемых), общую активность забо-

левания (по мнению пациента), измеряемую с помощью

визуально-аналоговой шкалы от 0 до 100 мм, и показа-

тель скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [19].

Все пациенты получали противовоспалительную те-

рапию по поводу РА: преднизолон в дозе, не превышаю-

щей 10 мг/сут, метотрексат в дозе 5–15 мг/нед (продол-

жительность приема – не менее 6 мес на момент начала

исследования) в сочетании с фолиевой кислотой — 5 мг/

нед. Терапия оставалась стабильной в течение всего пе-

риода наблюдения.

В случае выявления липидных нарушений (повы-

шение уровней общего холестерина — ОХ > 5 ммоль/л,

холестерина в составе липопротеидов низкой плот-

ности – ХС ЛПНП > 3 ммоль/л, триглицеридов —

ТГ > 1,77 ммоль/л), сохраняющихся на фоне не менее

3-месячного периода проведения диетических меро-

приятий, больные РА были рандомизированы в 2 груп-

пы. В основную группу вошли 30 пациентов (10 муж-

чин и 20 женщин), средний возраст которых составил

55,3 ± 6,3 года (от 44 до 74 лет), продолжительность РА –

6,6 ± 7,4 года (от 6 мес до 32 лет). Наряду с противовос-

палительной терапией по поводу РА в течение 24 нед

больные получали также генерический аторвастатин,

назначаемый в дозе 10 мг/сут однократно в вечернее

время после ужина. Из 30 пациентов 26 завершили ис-

следование, 4 – получали аторвастатин в течение 12 нед

и самостоятельно прекратили прием препарата. В группу

сравнения были включены 20 больных РА (4 мужчины

и 16 женщин), не получавших статины и сопоставимых

по возрасту (57,9 ± 8,9 года), средней продолжительно-

сти заболевания (6,4 ± 5,9 года) и применяемой по по-

воду РА противовоспалительной терапии с пациентами

основной группы. Таким образом, пациенты основной

группы и группы сравнения имели сходные клинические

характеристики заболевания. У большинства больных

отмечены умеренная и высокая активность заболевания:

в основной группе показатель активности DAS28 соста-

вил 5,40 [3,75; 6,76], в группе сравнения – 5,54 [4,66; 6,38]

(p = 0,24). Системные проявления РА выявлены у 6 боль-

ных в основной группе и у 4 – в группе контроля.

Критериями исключения из участия во II этапе

исследования являлось наличие у пациентов различ-

ных форм ИБС, нарушений мозгового кровообраще-

ния, сахарного диабета, тяжелой неконтролируемой

АГ. В исследование также не были включены больные,

имеющие другие тяжелые сопутствующие заболевания,

непереносимость статинов.

Всем пациентам проводили общеклиническое об-

следование, осуществляли контроль уровней печеноч-

ных трансаминаз (аланин- — АЛТ и аспартат- — АСТ

аминотрансферазы), креатинина. Определение в сы-

воротке крови содержания ОХ, холестерина в составе

49

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), ТГ,

аполипопротеинов (апо-В и апо-А1), высокочувстви-

тельного СРБ (вчСРБ) проводили иммунотурбидиме-

трическим методом на анализаторе Hitachi с исполь-

зованием реактивов фирм DDS и Diasis. Содержание

ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwalds [20].

Забор крови осуществляли после 12-часового голодания

пациента.

Исследовали уровень фибриногена, маркеры по-

вреждения эндотелия — активность фактора Вилле-

бранда с применением наборов реагентов НПО «Ренам»

и число циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК)

по методике J. Hladovec (1978) [21]. Определение пока-

зателей жесткости артерий на основе анализа пульсовой

волны, регистрируемой при проведении осциллометрии

с использованием артериографа TensioClinic (Венгрия),

выполняли с помощью оригинальной компьютерной

программы TensioMed. Оценивали основные характе-

ристики жесткости артерий: скорость распростране-

ния пульсовой волны в аорте (СПВА), а также индекс

аугментации (ИА) как процентное отношение разницы

между 2 пиками пульсовых волн (прямой и отраженной

от периферии) и пульсового давления.

Лабораторные показатели и параметры жесткости

артерий в основной группе исследовали исходно, за-

тем через 4, 12 и 24 нед, а в группе сравнения — исходно

и через 24 нед наблюдения.

Все пациенты подписывали форму информирован-

ного согласия на участие в исследовании. Проведение

работы было одобрено этическим комитетом Саратов-

ского ГМУ им. В.И. Разумовского.

Обработку результатов осуществляли с помощью

пакета прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft

Excel с использованием описательных методов ста-

тистики и Т-теста для независимых выборок. Для по-

казателей с нормальным распределением признака

результаты представляли в виде средних значений

и стандартного отклонения (M ± σ). Значения признака

при отсутствии нормального распределения были пред-

ставлены в виде медианы и интерквартильного размаха

[25%; 75 %]. При нормальном распределении применя-

ли критерий t: парный – при изучении динамики по-

казателей внутри группы, непарный – при сравнении

независимых выборок (между исследовавшимися груп-

пами). При исследовании показателей с распределени-

ем, отличавшимся от нормального, использовали кри-

терии Вилкоксона и Манна–Уитни.

Результаты ДЛП была выявлена у 119 (58,3 %) больных РА.

Следовательно, более половины пациентов с РА, го-

спитализированных в стационар, имеют нарушения

липидного профиля крови, что делает актуальным при-

менение у них статинов.

Характеристика больных основной группы и груп-

пы сравнения по липидным показателям, маркерам

воспаления, повреждения эндотелия и жесткости арте-

рий представлены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных (исходные и конечные показатели)

Показатель Основная группа Группа сравнения

исходно через 24 нед исходно через 24 нед

Липидные:

ОХ, ммоль/л 6,06 ± 1,10 5,04 ± 1,01*** 6,10 ± 0,66 5,76 ± 0,63

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,28 ± 0,34 1,40 ± 0,35 1,23 ± 0,43 0,85 ± 0,21**

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,43 ± 1,49 2,98 ± 0,80 3,89 ± 0,90 4,50 ± 1,41

ТГ, ммоль/л 1,76 ± 0,77 1,20 ± 0,41**## 1,41 ± 0,69 1,61 ± 0,86##

апо-А1, мг/дл 147,3 ± 27,2## 169,9 ± 41,6 178,3 ± 30,6 145,09 ± 46,70**

апо-В, мг/дл 112,5 ± 23,5 84,3 ± 12,2*** 94,46 ± 21,60 106,3 ± 18,8

Маркеры воспаления:

вчСРБ, мг/л 5,6 [1,8; 7,9] 3,35 [1,2; 9,9] 4 [3,5; 5,5] 4 [3; 4,5]

фибриноген, г/л 6,1 ± 2,6 3,78 ± 1,80 *** 5,7 ± 1,8 5,09 ± 2,00

Маркеры повреждения эндотелия:

активность фактора Виллебранда, %160

[132; 264]133,5

[122; 135]112

[112; 124]112

[112; 124]

ЦЭК, 104/л 7,98 ± 7,41 3,86 ± 2,80* 4,8 ± 1,6 6,20 ± 1,33**

Эластичности артерий:

ИА, % 0,98 ± 24,10 18,25 ± 25,40** 0,53 ± 28,75 6,39 ± 30,46

СПВА, м/с 12,3 ± 2,7 10,80 ± 3,31 12,69 ± 2,60 12,28 ± 3,12

Примечание. Здесь и далее: достоверность изменений показателей в процессе динамического наблюдения – *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001. Достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения: #p < 0,05; ##p < 0,01.

50

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

По исходным показателям OX, ХС ЛПНП, ТГ,

ХС ЛПВП больные основной группы и группы срав-

нения достоверно не различались. Динамика липид-

ных показателей крови у больных РА на фоне терапии

аторвастатином представлена в табл. 2.

Через 1 мес с момента начала терапии зарегистри-

ровано значимое снижение уровня ОХ в среднем на

16,2%, а через 12 нед – на 17% по сравнению с ис-

ходным его уровнем (p < 0,05). К 24-й неделе наблю-

дения дополнительного снижения уровня ОХ не от-

мечено. Содержание ХС ЛПНП через 1 мес терапии

снизилось более значимо, в среднем на 29,7% (p < 0,01)

и оставалось на том же уровне в течение всего време-

ни наблюдения. Уровень ТГ к 12-й неделе терапии

также уменьшился более чем на 20%, к 24-й неделе

наблюдения содержание его достигло статистически

значимого снижения и составило 1,20 ± 0,41 ммоль/л

(p < 0,01). При этом следует отметить, что в настоя-

щем исследовании уровень ТГ превышал норму

только у 2 пациентов основной группы и у 1 – груп-

пы сравнения. Таким образом, наличие клинически

выраженного влияния статинов на уровень ТГ крови

остается недоказанным. В то же время при сопоста-

вимых исходных уровнях ТГ у больных обеих групп

содержание ТГ к 24-й неделе наблюдения в основной

группе было значимо ниже, чем в группе сравнения

(см. табл. 1). Уровень ХС ЛПВП имел тенденцию

к повышению (с исходного значения 1,28 ± 0,34 до

1,40 ± 0,35 ммоль/л на 24-й неделе) на фоне приема

аторвастатина (p > 0,05). Отмечены снижение уров-

ня апо-В (со 112,5±23,2 до 84,3 ± 12,2 мг/дл, p < 0,05)

к 24-й неделе наблюдения и тенденция к повышению

уровня апо-А1 (со 147,3 ± 27,2 до 151,1 ± 36,4 мг/дл на

12-й и 169,9 ± 41,6 мг/дл – на 24-й неделе терапии,

p > 0,05) по сравнению с исходными показателями.

У лиц группы сравнения тенденции были обратными.

Наряду с вполне ожидаемыми изменениями, про-

исходящими в липидном профиле крови, наблюда-

лось снижение активности РА в группе пациентов,

получающих в составе комбинированной терапии

аторвастатин. Так, показатель DAS28 у пациентов

основной группы снизился с 5,4 [3,75; 6,76] до 4,36

[2,43; 5,72] (p < 0,01). У больных группы сравнения

к 24-й неделе наблюдения DAS28, напротив, ока-

зался существенно выше и составил 6,00 [5,45; 6,61]

(p < 0,001).

В табл. 3 отражена динамика маркеров системно-

го воспаления и повреждения эндотелия у больных

РА. Вопреки ожиданию, изменение уровня вчСРБ на

фоне терапии аторвастатином статистически было

незначимым, хотя и отчетливо положительным. Это

может быть связано с исходно невысоким (<10 мг/л)

содержанием вчСРБ у большинства обследованных

пациентов.

Таблица 3. Показатели воспаления и повреждения эндотелия крови у больных РА на фоне терапии аторвастатином

Показатель Период наблюдения

исходно 4 нед 12 нед 24 нед

ВчСРБ, мл/л 5,6 [1,8; 7,9] 6,1 [2,0; 8,9] 4,7 [1,4; 7,8] 3,35 [1,2; 9,9]

Фибриноген, г/л 6,1 ± 2,6 5,4 ± 2,2 4,7 ± 2,2* 3,78 ± 1,80 ***

Активность фактора Виллебранда, % 186,0 ± 91,5 179,2 ± 52,3 151,3 ± 51,1 144,7 ± 82,2

ЦЭК, 104/л 7,98 ± 7,41 6,00 ± 3,71 5,86 ± 4,20 3,86±2,80*

Таблица 2. Изменение липидных показателей крови у больных РА на фоне терапии аторвастатином

Показатель Период наблюдения

исходно 4 нед 12 нед 24 нед

ОХ, ммоль/л 6,06 ± 1,1 5,08 ± 0,80*** 5,03 ± 1,01*** 5,04 ± 0,86***

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,28 ± 0,34 1,19 ± 0,55 1,40 ± 0,30 1,40 ± 0,35

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,43 ± 1,49 2,41 ± 1,42** 2,63 ± 1,15* 2,39 ± 1,21**

ТГ, ммоль/л 1,76 ± 0,77 1,77 ± 0,90 1,27 ± 0,44 1,20 ± 0,41*

Апо-А1, мг/дл 147,3 ± 27,2 – 151,1 ± 36,4 169,9 ± 41,6

Апо-В, мг/дл 112,5 ± 23,5 – 97,8 ± 15,2 84,3 ± 12,2*

51

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Вместе с тем, начиная уже с 12-й недели тера-

пии, зафиксировано уменьшение содержания в крови

другого маркера воспаления – фибриногена. К 24-й

неделе наблюдения изменения стали более отчетли-

выми. В то же время на 24-й неделе лечения у паци-

ентов основной группы число ЦЭК в крови снизилось

с 7,98 ± 7,14 до 3,86 ± 2,80 104/л (p < 0,05) и наметилась

тенденция к уменьшению активности фактора Вилле-

бранда cо 160 [132; 264] до 133,5 [122; 135] % (p > 0,05).

В группе сравнения существенных изменений уров-

ней фибриногена, вчСРБ, активности фактора Вилле-

бранда не наблюдалось, а количество ЦЭК, напротив,

возрастало к 24-й неделе наблюдения.

Таким образом, на фоне проведения 24-недель-

ной комбинированной терапии, включающей аторва-

статин, у больных РА, наряду со снижением выражен-

ности атерогенных сдвигов, отмечено уменьшение

уровней маркеров повреждения эндотелия и систем-

ного воспаления, активности заболевания.

У пациентов, получающих стандартную терапию

(группа сравнения), при повторном исследовании

показателей жесткости артерий, проведенном че-

рез 24 нед, существенных изменений не выявлено.

У больных, получающих противовоспалительную

терапию в комбинации с аторвастатином (основная

группа), напротив, зарегистрированы статистиче-

ски значимые сдвиги (табл. 4). Установлены при-

рост ИА — в среднем на 17,6 % (p < 0,01), уменьшение

СПВА — на 12 % (p > 0,05).

Переносимость аторвастатина была хорошей,

клинически значимого изменения уровней трансами-

наз и креатинина крови за время наблюдения не вы-

явлено. У 3 пациентов основной группы через 1 мес

терапии аторвастатином зафиксировано повышение

уровня АСТ, однако превышения верхней границы

нормы в 1,5 раза не было, поэтому отмены препарата

не потребовалось. К 6 мес лечения показатели норма-

лизовались. У 1 больного в день приема метотрекса-

та отмечено возникновение тошноты. В связи с этим

в день приема метотрексата больной исключил при-

ем статина, после чего диспептические явления были

полностью купированы.

Обсуждение Данные нашего исследования подтверждают до-

статочно высокую распространенность ДЛП среди

больных РА. В последние годы в литературе большое

внимание уделено обсуждению перспектив примене-

ния статинов для коррекции липидных нарушений

у больных РА. В 2005 г. опубликованы результаты пер-

вого рандомизированного плацебо-контролируемого

исследования TARA (Trial of Atorvastatin in Rheumatoid

Arthritis) [5], в котором было показано, что примене-

ние аторвастатина у больных РА, наряду с липидсни-

жающим действием, приводит к уменьшению СОЭ,

уровня СРБ и индекса активности заболевания, что

может являться важным шагом к снижению кардио-

васкулярного риска у данной категории пациентов.

В то же время до настоящего момента у ревматологов

не сложилось единого мнения в отношении показаний,

рекомендуемых доз статинов у больных РА. При при-

нятии решения о включении в комплексную терапию

больного РА еще одного лекарственного средства сле-

дует учитывать высокую частоту встречаемости при РА

коморбидных состояний, а также необходимость в по-

стоянном приеме препаратов для купирования систем-

ного воспаления (глюкокортикоиды, цитостатические

средства, биологические агенты), способных повлиять

на переносимость терапии статинами.

На основании результатов многоцентровых ис-

следований, проведенных у больных кардиологиче-

ского профиля, был сделан вывод о том, что только

«агрессивное» снижение уровня атерогенных фрак-

ций липопротеидов позволяет достигнуть стабили-

зации, а в ряде случаев – и регресса атеросклероти-

ческих изменений [13, 22, 23]. Возможен ли такой

подход у больных РА? В исследовании TARA положи-

тельные противовоспалительные эффекты аторваста-

тина были продемонстрированы при использовании

его в дозе 40 мг/сут [5]. На наш взгляд, применение

высоких доз статинов у больных РА может быть огра-

ничено повышенным риском развития побочных

эффектов на фоне проведения базисной противовос-

палительной терапии по поводу РА. Несмотря на ис-

пользование в нашей работе низких (10 мг) суточных

доз аторвастатина, выявлены отчетливые изменения

как липидных показателей, так и маркеров воспа-

лительной активности заболевания, что согласуется

с данными рандомизированных исследований, про-

веденных у больных ИБС [6].

Кроме того, на фоне комплексной терапии, вклю-

чающей аторвастатин, у больных РА было зарегистри-

Таблица 4. Динамика параметров жесткости артерий на фоне терапии аторвастатином

Показатель Период наблюдения

исходно 4 нед 12 нед 24 нед

ИА, % 0,98 ± 24,10 1,01 ± 22,60 5,61 ± 23,80 18,25 ± 25,40**

СПВА, м/с 12,3 ± 2,7 12,7 ± 3,4 11,35 ± 3,30 10,80 ± 3,31

52

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ровано снижение числа ЦЭК, что может косвенно

свидетельствовать об уменьшении выраженности по-

вреждения эндотелия, его дисфункции, считающейся

наиболее ранним «предиктором» атеросклеротиче-

ского поражения сосудов [24]. Другим маркером дис-

функции эндотелия и независимым фактором риска

развития кардиоваскулярных заболеваний является

артериальная жесткость [25, 26]. По данным ряда ис-

следований, длительная (12 мес) терапия статинами

приводит к снижению СПВА у больных ИБС и АГ,

имеющих ДЛП [27, 28]. Авторы связывают уменьшение

жесткости аорты с оказываемым статинами противо-

воспалительным действием. В то же время в работе

S. van Doornum et al. [29], результаты которой были

опубликованы в 2004 г., показано, что при применении

аторвастатина у пациентов с РА происходит улучшение

эластических свойств артерий и снижение содержа-

ния ОХ и ХСЛПНП, однако эти изменения не сопро-

вождаются достоверной динамикой уровня СРБ. По

нашим данным, 6-месячная терапия аторвастатином

приводит к снижению жесткости артерий независимо

от снижения уровня СРБ. По-видимому, у больных РА

целесообразным в настоящее время представляется на-

значение статинов в низких дозах в расчете не только на

липидснижающее их действие, но и на плейотропные,

в частности противовоспалительные эффекты. В осно-

ве снижения кардиоваскулярного риска у больных РА

может лежать улучшение функции эндотелия и эласти-

ческих свойств артерий на фоне приема статинов.

Проведенное исследование продемонстрирова-

ло хорошую переносимость и клиническую эффек-

тивность применения аторвастатина у больных РА

с ДЛП. При этом не было выявлено серьезных побоч-

ных эффектов, что совпадает с имеющимися в лите-

ратуре данными [6, 30, 31].

В настоящее время не вызывает сомнения не-

обходимость проведения ежегодной оценки уровня

кардиоваскулярного риска у больных РА [32]. Вме-

сте с тем вопрос о целесоообразности обязательного

применения статинов у данной категории пациентов

не может считаться окончательно решенным до по-

лучения результатов крупных рандомизированных

плацебо-контролируемых исследований, в которых

оценивали бы эффекты влияния статинов на «жест-

кие» конечные точки (выживаемость, смертность),

а также влияние их на рентгенологическое прогрес-

сирование РА.

ЗаключениеВключение в комплексную терапию больных РА

аторвастатина не только приводит к значимому сни-

жению уровней ОХ, ХСЛПНП, ТГ, апо-В, но и ока-

зывает положительное влияние на уровень воспали-

тельной активности заболевания благодаря снижению

содержания белков острой фазы (СРБ и фибриногена).

Использование аторвастатина в течение 6 мес способ-

ствует уменьшению признаков повреждения эндоте-

лия и улучшению эластических свойств артерий.

Таким образом, аторвастатин представляет эф-

фективное и безопасное липидснижающее средство,

обладающее дополнительными свойствами у больных

РА, что делает оправданным применение препарата

не только с точки зрения его антиатерогенного дей-

ствия, но и с позиции вероятности положительного

влияния на течение самого РА за счет наличия плейо-

тропных эффектов.

1. Maradit-Kremers H., Nicola P.J.,

Crowson C.S., et al. Cardiovascular death

in rheumatoid arthritis: A population-based

study. Arthritis Rheum 2005;52:722–32.

2. Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-

Juanatey C., Martin J. Rheumatoid arthritis:

the disease associated with accelerated

atherogenesis. Semin Arthritis Rheum

2005;35:8–17.

3. Vaughan C.J., Gotto A.M.,

Basson C.T. The evolving role of statins in

the management of atherosclerosis.

J Am Col Cardiol 2000;35:1–10.

4. Шевченко О.П., Шевченко А.О.

Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА редук-

тазы. М.: Реафарм, 2002.

5. McCarey D.W., McInnes I.B.,

Madhok R., et al. Trial of atorvastatin in

rheumatoid arthritis (TARA): double-blind,

randomized placebo-controlled trial.

Ann Rheum Dis 2004;63(12):1571–5.

6. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю.,

Трипотень М.М. и др. Рандомизирован-

ное исследование ФАРВАТЕР. Часть 1.

Влияние аторвастатина 10 и 20 мг/сут на

уровень липидов, С-реактивного белка

и фибриногена у больных ишемической

болезнью сердца и дислипидемией. Кар-

диология 2006;(9):4–10.

7. Jick S.S., Choi H., Li L., et al.

Hyperlipidaemia, statin use and the risk

of developing rheumatoid arthritis.

Ann Rheum Dis 2009;68:546–51.

8. Nurmohamed M.T., Dijkmans B.A.

Dyslipidaemia, statins and rheumatoid

arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68(4):453–5.

9. Schwartz G.G., Ollson A.G.,

Ezekowitz M.D., et al.; Myocardial

Ischemia Reduction with Aggressive

Cholesterol Lowering (MIRACLE) Study

Investigators. Effects of Atorvastatin on

early recurrent ischemic events in acute

coronary syndromes: the MIRACLE study:

a randomised controlled trial. JAMA

2001;285(13):1711–8.

10. LaRosa J.C., Grundy S.M.,

Waters D.D., et al.; Treating to New

Targets (TNT) Investigators. Intensive

lipid lowering with atorvastatin in patients

with stable coronary disease. N Engl J Med

2005;352(14):1425–35.

11. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R.,

et al.; ASCOT investigators. Prevention

of coronary and stroke events with

atorvastatin in hypertensive patients

who have average or lower-than-average

cholesterol concentrations, in the Anglo–

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial –

Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA):

a multicentre randomised controlled trial.

Lancet 2003;361:1149–58.

12. Collhoun H.M., Betteringe D.J.,

Durrington P.N., et al.; CARDS

investigators. Primary prevention

of cardiovascular disease with atorvastatin

in type 2 diabetes in the Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS):

multicentre randomised placebo-controlled

trial. Lancet 2004;364:685–96.

Л И Т Е Р А Т У Р А

53

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

13. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P.,

et al.; REVERSAL Investigators. Effect of

intensive compared with moderate lipid-

lowering therapy on progression of coronary

atherosclerosis: a randomized controlled trial.

JAMA 2004;291(9):1071–80.

14. Кухарчук В.В., Каминный А.И.

Оценка гиполипидемической эфек-

тивности и безопасности различ-

ных доз аторвастатин. Кардиология

2007;47(10):51–3.

15. Самойленко Е.Ю., Наумов В.Г.,

Творогова М. Г. и др. Влияние терапии

аторвастатином на показатели постпран-

диальной липемии и факторы воспаления

у больных ишемической болезнью сердца.

Кардиология 2007;(2):4–8.

16. Татунов В.С., Попкова Т.В.,

Новикова Д.С. и др. Сравнительная

оценка противовоспалительного действия

низко- и высокодозовых вариантов при-

менения аторвастатина при ишемической

болезни сердца и ревматоидном артрите.

Кардиоваскулярная терапия и профилак-

тика 2008;7(5):43–8.

17. Hermann F., Forster A.,

Chenevard R., et al. Simvastatin improves

endothelial function in patients with

rheumatoid arthritis. J Am Coll Cardiol

2005;45(3):461–4.

18. Arnett F.C., Edworthy S.M.,

Bloch D.A., et al. The American

Rheumatism Association 1987 revised

criteria for the classification of rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315–24.

19. Клинические рекомендации: Ревма-

тология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.:

ГЭОТАР-Медиа, 2005.

20. Thompson G.R. Handbook of

hyperlipidemia. London: Current Science

Ltd, 1990.

21. Hladovec J. Circulating endothelial

cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol

Bohemoslov 1978;27:140–4.

22. Cannon C.P., Braunwald E.,

McCabe C.H., et al.; Pravastatin or

Atorvastatin Evaluation and Infection

Therapy-Thrombolysis in Myocardial

Infarction 22 Investigators. Intensive versus

moderate lipid lowering with statins after

acute coronary syndromes. N Engl J Med

2004;350(15):1495–504.

23. Khush K.K., Waters D. Lessons from

the PROVE-IT trial. Higher dose of potent

statin better for high-risk patients. Cleve

Clin J Med 2004;1(8):609–16.

24. Иванова О.В., Соболева Г.Н.,

Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфунк-

ция – важный этап развития атероскле-

ротического поражения сосудов (обзор

литературы). Терапевтический архив

1997;(6):75–8.

25. Van Doornum S., McColl G.,

Jenkins A., et al. Screening for

atherosclerosis in patients with rheumatoid

arthritis: comparison of two in vivo tests

of vascular function. Arthritis Rheum

2003;48(9):72–80.

26. Arnett D.K., Evans G.W., Riley

W.A. Arterial stiffness: a new cardiovascular

risk factor? Am J Epidemiol 1994;

140:669–82.

27. Hongo M., Tsutsui H., Mawatari E.,

et al. Fluvastatin improves arterial stiffness

in patients with coronary artery disease and

hyperlipidemia : a 5-year follow-up study.

Circ J 2008;72(5):722–8.

28. Ichihara A., Hayashi M., Koura Y.,

et al. Long-term effects of statins on arterial

pressure and stiffness of hypertensives.

J Hum Hypertens 2005;19(2):103–9.

29. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P.

Atorvastatin reduces arterial stiffness in

patients with rheumatoid arthritis.

Ann Rheum Dis 2004;63:1571–5.

30. Улубиева Е.А., Хетагурова З.В.,

Габараева Л.Н. Статины в комплексном

лечении ревматоидного артрита. Акту-

альные проблемы современной ревмато-

логии: Сборник научных работ. Выпуск

XXIII. Вологоград, 2006.

31. Дядык А.И., Багрий А.Э.,

Стуликова Е.Л. и др. Применение

аторвастатина у больных ревматоидным

артритом. Украинский ревматологиче-

ский журнал 2006;3(25):38–41.

32.Peters M.J., Symmons D.P.,

McCarey D., et al. EULAR evidence-based

recommendations for cardiovascular risk

management in patients with rheumatoid

arthritis and other forms of inflammatory

arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325–31.

54

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

РОЛЬ ПРОЛОНГИРОВАННОГО АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ (АМЛОДИПИНА МАЛЕАТ)

В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Н.А. Кароли, А.А. Рощина, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им В.И. Разумовского Росздрава

Контакты: Андрей Петрович Ребров rebrov@sgu.ru

Цель исследования — оценка эффективности, вазопротективных свойств и безопасности использования амлодипина малеата

у больных бронхиальной астмой (БА) с сопутствующей артериальной гипертензией (АГ).

Материалы и методы. Проведено обследование 20 больных БА с АГ I–II степени, находящихся в периоде ремиссии. С антигипер-

тензивной целью пациентам назначали амлодипина малеат (Стамло®-М, «Д-р Реддис») в суточной дозе 5–10 мг. Исходно и после

6-месячного курса терапии у больных проводили оценку функции внешнего дыхания, суточное мониторирование артериального давле-

ния, исследование сосудодвигательной функции эндотелия и упругоэластических свойств артерий.

Результаты. Установлены хорошая переносимость и безопасность использования амлодипина малеата у больных БА

с сопутствующей АГ независимо от выраженности бронхообструктивного синдрома и степени контролируемости БА. Данные

исследования демонстрируют не только очевидные гипотензивные эффекты амлодипина малеата, но и его вазопротективные

свойства: позитивное влияние на вазорегулирующую функцию эндотелия и жесткость сосудистой стенки.

Заключение. Полученные данные подтверждают целесообразность применения Стамло®-М у пациентов с БА и сопутствующей АГ.

Ключевые слова: бронхиальная астма, артериальная гипертензия, амлодипина малеат, Стамло®-М, суточное мониторирование

артериального давления, эндотелиальная дисфункция, артериальная ригидность

ROLE OF SUSTAINED-RELEASE CALCIUM ANTAGONIST (AMLODIPINE MALEATE) IN THE TREATMENT OF ESSENTIAL HYPERTENSION IN PATIENTS WITH ASTHMA

N.A. Karoli, A.A. Roshchina, A.P. RebrovDepartment of Hospital Therapy, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, Russian Agency for Health Care

Objective: to evaluate the efficacy, vasoprotective properties, and safety of amlodipine maleate used in patients with asthma concurrent with

essential hypertension (EH).

Subjects and methods. Twenty asthmatic patients in remission with grade I–II EH were examined. The patients were given amlodipine

maleate (Stamlo® M, Dr. Reddy’s Laboratories) in a daily dose of 5–10 mg for an antihypertensive purpose. External respiration tests, 24-

hour blood pressure monitoring, and studies of endothelial vasomotor function and arterial elastic properties were performed in patients at

baseline and after a 6-month course of therapy.

Results. The good tolerability and safety of amlodipine maleate were ascertained in patients with asthma concurrent with EH, irrespective of

the severity of bronchoobstructive syndrome and the degree of asthma control. These trials demonstrate not only the obvious antihypertensive

effects of amlodipine maleate, but also its vasoprotective properties: its beneficial effect on endothelial vasoregulatory function and vascular

wall rigidity.

Conclusion. The findings confirm that it is expedient to use Stamlo® M in patients with asthma concurrent with EH.

Key words: asthma, essential hypertension, amlodipine maleate, Stamlo® M, 24-hour blood pressure monitoring, endothelial dysfunction,

arterial rigidity

ВведениеСочетание артериальной гипертензии (АГ)

с бронхиальной астмой (БА) – яркий пример комор-

бидности в терапевтической клинике. У лиц, стра-

дающих БА, частота обнаружения гипертонической

болезни составляет в среднем 36,6–46,3 % [1–3]. Ис-

следователями выявлено существенное превышение

распространенности системной АГ у больных БА по

сравнению с популяционными показателями в со-

ответствующих возрастных группах [3]. Подобная

полиморбидность характеризуется взаимным отя-

гощением заболеваний и ухудшением прогноза, что

требует повышенного внимания к вопросу сочетае-

мости лекарственных средств. Некоторые из препа-

55

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ратов, составляющих основу терапии АГ (например,

β-блокаторы), имеют ограничения к применению

или противопоказаны при БА. Кроме того, высокая

вероятность сосудистого повреждения, возникаю-

щего на фоне гипоксии, наличие хронического вос-

паления и оксидативного стресса у данной категории

пациентов диктуют необходимость подбора анти-

гипертензивных препаратов, оказывающих плейо-

тропное действие (коррекция оксидативного стресса,

противовоспалительные эффекты, эндотелийрегули-

рующие свойства) [4]. Препаратами выбора в лечении

АГ у пациентов с БА считают антагонисты кальция,

поскольку наряду со способностью расширять арте-

рии большого круга они оказывают дилатирующее

действие на сосуды малого круга кровообращения

и обладают свойствами бронходилататоров [5, 6].

В настоящее время обсуждается способность анта-

гонистов кальция воздействовать на такие патоге-

нетические звенья бронхиальной обструкции, как

бронхоспазм, гиперкриния, отек слизистой оболочки

бронхов [4]. В качестве периферических вазодила-

таторов антагонисты кальция оказывают непосред-

ственное действие при гипоксической вазоконстрик-

ции, опосредованной ионами кальция, у больных БА

и увеличивают доставку кислорода тканям. Их вазо-

дилатирующий эффект, проявляющийся в отноше-

нии сосудов малого круга, способствует осуществле-

нию коррекции нарушений легочной гемодинамики,

уменьшению легочной гипертензии и дисфункции

правых отделов сердца [7, 8]. Важной особенностью

органопротективного действия антагонистов кальция

является предупреждение или замедление ремоде-

лирования сосудов (снижение жесткости сосудистой

стенки, улучшение эндотелийзависимой вазодилата-

ции – ЭЗВД) [9], в том числе за счет увеличения про-

дукции NO [10, 11]. Однако если позитивное влияние

на функцию эндотелия ингибиторов ангиотензин-

превращающего фермента можно считать доказан-

ным [12], то для антагонистов кальция однозначных

данных в этом отношении не получено [13, 14]. Ам-

лодипин – наиболее изученный в контролируемых

клинических испытаниях последних лет представи-

тель данной группы антигипертензивных средств.

Факт наличия у амлодипина гипотензивного эффекта

является очевидным и доказанным, однако пока не-

достаточно данных о влиянии препаратов группы

амлодипина на вазорегулирующую функцию эндо-

телия, ригидность артериальной стенки и процессы

ее ремоделирования. Исследования относительно

применения амлодипина малеата, проводившиеся

в антигипертензивных и органопротективных целях

у больных БА, и вовсе единичны.

Цель исследования — оценка эффективности, ва-

зопротективных свойств и безопасности использова-

ния амлодипина малеата (Стамло®-М) у больных БА

с сопутствующей АГ.

Материалы и методыОбследованы 20 больных БА с сопутствующей АГ

I–II степени (средний возраст 59,58 ± 5,63 года). Все

пациенты находились в периоде ремиссии. Диагноз

БА устанавливали согласно международным стан-

дартам лечения астмы – GINA (Global Initiative for

Astma, 2006) [15], наличие и степень АГ определяли

по общепринятым нормативам с учетом классифика-

ции уровней артериального давления (АД) [16]. Про-

ведение исследовательской работы было одобрено

этическим комитетом ГОУ ВПО Саратовский ГМУ

им. В.И. Разумовского Росздрава. Все больные под-

писывали форму информированного согласия на уча-

стие в исследовании. Критериями исключения были

наличие в анамнезе симптоматической АГ, тяжелой

патологии миокарда, нарушений ритма, острого на-

рушения мозгового кровообращения, тяжелой сер-

дечной недостаточности (III–IV функциональный

класс по классификации NYHA – New York Heart

Association), а также непереносимость амлодипина.

Клиническая характеристика пациентов представле-

на в табл. 1.

Среди обследованных больных преобладали

женщины среднего возраста с избыточной мас-

сой тела с преимущественно тяжелым течением БА

и низким уровнем контроля над симптомами за-

болевания. Все пациенты получали базисную те-

Показатель Характеристика больных (n = 20)

Возраст, годы 59,58 ± 5,63

Число женщин, % 73

Индекс массы тела, кг/м2 30,93 ± 7,56

Площадь поверхности тела, м2 1,93 ± 0,24

Длительность заболевания, годы:

БА 3 [2; 8]

АГ 10 [5; 20]

Течение заболевания, %:

средней тяжести 25

тяжелое 75

АСТ, баллы 10,5 [7; 15]

Офисное АД, мм рт. ст.:

САД 141,34 ± 25,14

ДАД 90,95 ± 17,20

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с БА и АГ

(M ± σ или Me [Q25

; Q75

])

Примечание. АСТ (Asthma Control Test) – тест по контролю над аст-

мой, рекомендованный к использованию GINA (2006), САД – систоли-

ческое, ДАД – диастолическое АД.

56

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

рапию соответственно тяжести БА. Среднесуточ-

ная доза ингаляционных глюкокортикостероидов

(ГКС) составила 1350,50 ± 142,56, пролонгированных

β2-агонистов — 18,61 ± 7,86 мкг, потребность в корот-

кодействующих β2-агонистах варьировала от 0 до 4

раз в сутки (250,50 ± 40,45 мкг). Системные ГКС об-

следуемые больные не получали.

Длительность АГ превышала длительность БА.

Регулярной антигипертензивной терапии до по-

ступления в стационар включенные в исследование

больные не получали.

Для проведения антигипертензивной терапии ис-

пользовали препарат амлодипина малеат (Стамло®-М,

«Д-р Реддис»). Продолжительность терапии составила

6 мес. Суточную дозу Стамло®-М подбирали индиви-

дуально. Стартовая доза составляла 5 мг/сут в 1 прием,

через 5–7 дней, при удовлетворительной переносимо-

сти и уровне офисного САД 110 мм рт. ст. дозу пре-

парата удваивали. При необходимости для усиления

гипотензивного действия и устранения отеков допуска-

лось назначение гипотиазида в дозе 12,5 мг/сут. Такая

необходимость возникла лишь у 3 пациентов. Средняя

суточная доза Стамло®-М через 2 нед с момента на-

значения препарата составила 6,07 ± 2,31, а к концу

6-месячного курса — 8,23 ± 2,46 мг/сут.

Суточное мониторирование АД (СМАД) осу-

ществляли с использованием аппарата МДП-НС-01

(Москва). Исследование АД и других параметров про-

водили в течение 24 ч, начиная с 9–10 ч утра с интер-

валом в дневное время (с 8 до 23 ч) каждые 15 мин

и каждые 30 мин ночью (с 23 до 08 ч). Пациенты вели

подробные дневники самонаблюдения. Для количе-

ственной оценки применяли общепринятые величины:

средние значения измерений АД, частоты сердечных

сокращений (ЧСС) в течение дня, ночи, суток. Для ко-

личественной оценки величины «нагрузки давлением»,

оказываемой на органы-мишени при повышенном АД,

были предложены соответствующие индексы: индекс

времени (процент времени, в течение которого вели-

чины АД превышают критический уровень) и индекс

площади (величина площади, ограниченной сверху

графиком функции зависимости давления от времени,

а снизу — кривой пороговых значений). При расчете

показателей нагрузки давлением в качестве критиче-

ского дневного АД использовали значение 140 и 90,

ночного — 120 и 80 мм рт. ст. Для анализа суточного

ритма применяли оценку его амплитуды на основании

показателя степени ночного снижения АД (СНСАД).

Оптимальной была признана СНСАД от 10 до 20 %.

Определение вариабельности предполагает оценку от-

клонений АД от кривой суточного ритма. Мы исполь-

зовали показатель стандартного отклонения от средне-

го значения АД за сутки.

Сосудодвигательную функцию эндотелия иссле-

довали линейным датчиком с фазированной решеткой

и частотой сканирования 7 МГц на плечевой артерии

(ПА) с помощью ультразвукового аппарата ACUSON

128XP/10 по методике, основанной на измерении диа-

метра сосуда и скорости кровотока в периферических

сосудах и описанной D.S. Celermaier et al. [17]. Артерию

лоцировали в продольном сечении на 2–15 см выше

локтевого сгиба. Исследование осуществляли в три-

плексном режиме (В-режим, цветное допплеровское

картирование потока, спектральный анализ доппле-

ровского сдвига частот) и дополняли проведением проб

с реактивной гиперемией (ЭЗВД) и нитроглицерином

(эндотелийнезависимая вазодилатация – ЭНВД).

Измерение жесткости артерий осуществляли

осциллографическим методом неинвазивной артерио-

графии на артериографе TensioСlinic (Tensiomed, Вен-

грия) после 10-минутного отдыха в положении лежа

в утренние часы на ПА доминантной руки. Анализ

пульсовой волны выполняли при помощи оригиналь-

ной компьютерной программы Tensiomed. Опреде-

ляли стандартные параметры артериальной ригидно-

сти: брахиальный и аортальный индексы аугментации

(ИА), скорость пульсовой волны в аорте (СПВА).

Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали при

помощи спирометрии с целью исключения отрицатель-

ного влияния проводимой антигипертензивной терапии

и проводили исходно и спустя 6 мес от начала лечения.

При осуществлении статистического анализа ис-

пользовали пакет программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc.,

США). Методы обработки включали описательную

статистику, t-критерий Стьюдента, критерий Ман-

на–Уитни, частотный критерий Пирсона (χ2). Данные,

имеющие нормальное распределение, представляли

в виде среднеарифметических значений и стандартного

отклонения (M ± σ). Для признаков с распределением,

отличным от нормального, результаты были пред-

ставлены в виде Ме [Q25

; Q75

], где Ме – медиана, Q25

и Q75

– первый (25%) и третий (75%) квартили соот-

ветственно. Различия между изучаемыми параметра-

ми признавали достоверными при достигнутом уров-

не значимости p < 0,05.

Результаты и обсуждениеНа фоне терапии Стамло®-М негативного влия-

ния на показатели ФВД не выявлено (табл. 2), напро-

тив, отмечены достоверное повышение форсированной

жизненной емкости легких и тенденции к повыше-

нию объема форсированного выдоха за первую секунду

и уменьшению суточных разбросов пиковой скорости

выдоха в результате снижения гиперреактивности дыха-

тельных путей.

В процессе 6-месячного динамического наблюде-

ния изменения базисной терапии БА не происходило. За

время наблюдения доза продленных бронходилататоров

и ингаляционных ГКС оставалась стабильной, потреб-

ность в применении короткодействующих β2-агонистов

существенно не изменялась. Обострений заболевания за

6 мес наблюдения ни у одного больного не было.

57

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Только в 1 случае имело место нежелательное явление

в виде нарастания отечного синдрома, однако на фоне

дополнительного назначения тиазидовых диуретиков

(гипотиазид в дозе 12,5 мг) отечный синдром был купи-

рован, после чего проведение комбинированной терапии

было продолжено. Возникновения побочных эффектов,

потребовавших отмены препарата, не зарегистрировано.

Таким образом, продемонстрированы хорошая пе-

реносимость и безопасность применения Стамло®-М

у больных БА с сопутствующей АГ вне зависимости от

степени выраженности бронхообструктивного синдрома

и контролируемости симптомов заболевания. Контроль

эффективности антигипертензивной терапии осущест-

вляли посредством офисного измерения АД в днев-

ное время и проведения СМАД. Динамика параметров

СМАД представлена в табл. 3.

Наше исследование подтвердило высокую антиги-

пертензивную эффективность использования амлоди-

пина малеата у больных БА. Зафиксировано достоверное

снижение показателей среднесуточного, среднедневного

и средненочного САД и ДАД. В среднем снижение сред-

несуточного САД составило 13,5 (от 2,5 до 24,5), а ДАД –

10 (от 4 до 14) мм рт. ст. При анализе суточного профи-

ля АД до терапии установлено преобладание больных

с недостаточным ночным снижением САД (non-dippers,

n = 15; 75%), у 9 (45%) пациентов имело место недоста-

точное снижение ДАД. Вероятно, это связано с усугу-

блением бронхиальной обструкции при недостаточной

степени контроля над БА в ночные часы и активаци-

ей нейрогуморальных систем (симпатикоадреналовой

и ренин-ангиотензин-альдостероновой). На фоне непре-

рывной терапии Стамло®-М в течение 6 мес произошла

коррекция суточного профиля АД: с 25 до 65 % (более чем

Таблица 2. Показатели ФВД и АСТ у больных БА и АГ в динамике

на фоне терапии амлодипином малеатом

Показатель Исходно Через 6 мес

ОФВ1, % 77,88 ± 23,14 84,47 ± 23,09

ПСВ, % 78,52 ± 21,94 78,50 ± 20,18

ФЖЕЛ, % 73,52 ± 18,72 83,41 ± 17,50*

Обратимость бронхообструкции, %

14 [5; 29] 14 [7; 20]

Суточная вариабельность ПСВ, %

14 [8; 22] 12,00 [9; 16]

АСТ, баллы 10,50 [7; 15] 12,46 [8,5; 17,6]

Число дневных приступов одышки

1,2 [0; 3] 0,5 [0; 2]

Число ночных приступов одышки

0,5 [0; 1,5] 0,15 [0; 0,5]

Доза ингаляционных ГКС, мкг/сут

1350,50 ± 142,56 1305,70 ± 150,50

Доза пролонгированных β

2-агонистов, мкг/сут

18,61 ± 7,86 16,40 ± 8,05

Доза β2-агонистов

короткого действия, мкг/сут

250,50 ± 40,45 200,00 ± 50,30

Примечание. ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую се-

кунду, ПСВ – пиковая скорость выдоха, ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких; * p < 0,05.

Таблица 3. Показатели СМАД у больных БА на фоне терапии

амлодипином малеатом

Показатель Исходно Через 6 мес

САД, мм рт. ст.:

суточное 135,05 ± 13,15 119,81 ± 10,14***

дневное 136,47 ± 12,21 121,93 ± 11,11**

ночное 128,11 ± 8,55 112,31 ± 11,76***

ДАД, мм рт. ст.:

суточное 83,88 ± 10,71 75,50 ± 7,42*

дневное 85,17 ± 9,51 70,37 ± 7,00**

ночное 78,58 ± 10,61 69,75 ± 9,07*

СНС, %:

САД6,06

[3,30; 7,04]11,25 [4,52;

12,90]*

ДАД8,64

[5,20; 10,20]12,84 [4,66;

14,08]*

Вариабельность, сут, мм рт. ст:

САД 9,96 ± 3,30 9,76 ± 1,53

ДАД 13,28 ± 3,72 9,33 ± 2,65*

Пульсовое АД, сут, мм рт. ст. 48,64 ± 10,67 44,93 ± 9,10

Вариабельность пульсового АД, сут, мм рт. ст.

9,61 ± 2,34 8,11 ± 2,29

ЧСС, сут, уд/мин 72,23 ± 10,07 72,75 ± 6,39

Индекс времени, сут, %:

САД43,70

[25,65; 59,95]12,25

[4,85; 25,70]**

ДАД31,70

[21,80; 58,35]10,50

[4,30; 24,95]*

Индекс площади, сут, мм рт. ст. х ч/сут:

САД57,50

[19,85; 110,20]11,50

[0,10; 19,90]**

ДАД45,95

[26,20; 67,25]10,40

[9,70; 24,40]**

ВУП, мм рт. ст.:

САД8,60

[0,10; 21,00]6,40

[7,35; 16,60]

ДАД9,20

[4,10; 16,60]4,60

[1,40; 3,45]

СУП, мм рт. ст./ч:

САД1,85

[-0,05; 5,65]0,45

[3,30; 14,00]

ДАД1,85

[0,75; 4,55]1,35

[0,55; 3,75]

Примечание. СНС – степень ночного снижения, ВУП – время утреннего подъема, СУП – скорость утреннего подъема; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

58

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

в 2 раза, χ2 = 6,46, p < 0,05) увеличилось число пациентов

с физиологическим ночным снижением САД и с 55 до

70 % — ДАД.

Установлена определенная закономерность вариа-

бельности: при исходно повышенных значениях ва-

риабельности АД происходило снижение ее на фоне

терапии Стамло®-М, при этом препарат не оказывал

воздействия на исходно нормальную вариабельность АД.

Значимой динамики ЧСС у больных до назначения тера-

пии Стамло®-М и после ее проведения не наблюдалось

(72,23 ± 10,07 и 72,75 ± 6,39 уд/мин).

Выявлено достоверное снижение показателей на-

грузки давлением. Нагрузочное время за сутки (индекс

времени), отражающее процент времени, в течение ко-

торого величины АД превышают критический (безопас-

ный) уровень, уменьшилось с 43,70 до 12,25 % для САД

и с 31,70 до 10,50 % для ДАД — практически в 3 раза

(p < 0,01 и p < 0,05 соответственно). Также большую дина-

мику претерпели показатели нагрузочной площади САД

и ДАД, зависимые как от степени повышения критиче-

ского уровня, так и от длительности превышения. На

фоне терапии происходило снижение индекса площади

с 57,5 до 11,5 мм рт. ст. для САД и с 45,95 до 10,40 — для

ДАД — практически в 4 раза (p < 0,01).

Нами не зафиксировано статистически достоверного

изменения показателей утреннего подъема АД, что обу-

словлено, вероятно, большим разбросом показателей,

однако на фоне терапии Стамло®-М в течение 6 мес оче-

видной была тенденция к снижению утреннего подъема

с преобладанием отрицательных значений.

Таким образом, на фоне неизмененной базисной

и симптоматической терапии БА отмечены высокая

антигипертензивная активность амлодипина малеа-

та относительно САД и ДАД, способность препара-

та улучшать характеристики исходно измененного

суточного профиля АД без нарушения нормального

двухфазного ритма, оказания воздействия на нор-

мальную вариабельность АД и снижения повышен-

ной вариабельности, а также обеспечивать адекват-

ный контроль в течение суток без ухудшения при

этом проходимости воздушных путей. Следователь-

но, Стамло®-М отвечает всем основным требовани-

ям, предъявляемым к антигипертензивному препа-

рату пролонгированного действия для лечения АГ

у больных БА.

В последние годы к факторам риска развития

кардиоваскулярной патологии относят нарушения

сосудодвигательной функции эндотелия и повыше-

ние жесткости сосудистой стенки [18]. Если гипо-

тензивная эффективность применения амлодипина

сомнений не вызывает, то плейотропные эндотелий-

и вазопротективные эффекты препаратов этой груп-

пы продолжают изучаться. Несомненный интерес

представляют характер и выраженность изменений

жесткости артерий у больных БА в сочетании с АГ на

фоне длительной терапии. Мы изучили параметры

эндотелиальной дисфункции и жесткости сосудистой

стенки (ИА, СПВА) на фоне терапии Стамло®-М.

У пациентов с БА установлено улучшение эндоте-

лийзависимой функции сосудистой стенки, выражаю-

щееся значимым увеличением ЭЗВД (p < 0,05 с исходным

значением), прирост составил 9,09 % [4,34; 13,95] (см. ри-

сунок). Существенных изменений сосудодвигательной

активности эндотелия, индуцированной нитроглицери-

ном, не зафиксировано, соответственно, индекс соотно-

шения ЭНВД/ЭЗВД у пациентов с БА на фоне терапии

Стамло®-М имел тенденцию к снижению.

На фоне терапии амлодипином малеатом у боль-

ных БА с АГ также установлено улучшение упругоэ-

ластических свойств артериальной стенки (табл. 4).

Отмечено достоверное уменьшение основного мар-

кера кардиоваскулярного риска – СПВА (p < 0,05).

ИА имели тенденцию к снижению, а отсутствие ста-

тистически значимой достоверности различий, по-

видимому, объясняется недостаточным сроком на-

блюдения для реализации данных эффектов.

ЗаключениеПодбор адекватной антигипертензивной терапии на

этапе сформировавшейся коморбидности заболеваний

является актуальной задачей практических врачей. Не

вызывает сомнений тот факт, что при лечении АГ у боль-

ных БА важную роль играет поиск препаратов, не только

эффективно снижающих АД, но и обладающих эндоте-

лий- и вазопротективными свойствами, способных по-

Таблица 4. Показатели артериальной ригидности у больных БА

и АГ на фоне терапии амлодипином малеатом

Показатель Исходно Через 6 мес

ИА, %:

брахиальный 3,32 [14,77; 31,66] 4,83 [-13,75; 8,92]

аортальный 32,20 [25,00; 40,00] 29,80 [24,48; 35,47]

СПВА, м/с 12,97 ± 1,46 10,02 ± 2,76*

*p < 0,05.

Вазорегулирующая функция эндотелия у больных БА и АГ

на фоне терапии амлодипином малеатом (*p < 0,05)

10.76

16.41

1.87

14,14*16.85

1.25

0

5

10

15

20

59

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ложительно влиять на конечные сердечно-сосудистые

точки и не оказывать отрицательного влияния на брон-

хиальную проходимость и ФВД в целом. Результаты на-

шего исследования продемонстрировали не только нали-

чие антигипертензивного эффекта Стамло®-М, но и его

воздействие на сосудодвигательную функцию эндоте-

лия, жесткость артерий, которые являются прогности-

чески неблагоприятными факторами риска возникнове-

ния различных сердечно-сосудистых осложнений. Таким

образом, применение пролонгированных антагонистов

кальция (амлодипина малеат) в лечении АГ у больных БА

является целесообразным.

1. Шепеленко А.Ф., Мешков А.В.,

Мешков В.В. Патология сердечно-

сосудистой системы у больных хрониче-

скими обструктивными заболеваниями

легких. XVI национальный конгресс по

болезням органов дыхания. Пульмоноло-

гия 2006; сборник резюме: 160.

2. Федосеев Г.Б., Ровкина Е.И.,

Рудинский К.А., Филиппов А.А. Коррек-

ция повышенного артериального давле-

ния антагонистами кальция у пациентов

с бронхиальной астмой и хроническим

бронхитом. Новые Санкт-Петербургские

врачебные ведомости 2002;4(4):35–7.

3. Жданов В.Ф., Козырев А.Г. Системная

артериальная гипертензия у больных

бронхиальной астмой – актуальная

проблема. Новые Санкт-Петербургские

врачебные ведомости 2002;1:38–40.

4. Адашева Т.В., Задионченко В.С.,

Павлов С.В. Органопротективные

и плейотропные эффекты амлодипина

у больных артериальной гипертонией

и хронической обструктивной болезнью

легких. Сердце: журнал для практикую-

щих врачей 2010;3:165–71.

5. Карпов Ю.А. Артериальная гипер-

тензия у больных с сопутствующими

состояниями и заболеваниями: как

выбрать оптимальное лечение. РМЖ

2008;16(21):1445–57.

6. Латышева Е.А., Гендлин Г.Е., Стор-

жоков Г.И. и др. Гипотензивная терапия

у больных с сочетанием гипертонической

болезни и бронхиальной астмы. Артери-

альная гипертензия 2009;15(1):71–7.

7. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Осо-

бенности лечения артериальной

гипертензии при хронических обструк-

тивных заболеваниях легких. РМЖ

2003;11(19):1048–51.

8. Задионченко В.С., Адашева Т.В.,

Погонченкова И.В. и др. Артериальная

гипертензия у больных хроническими

обструктивными болезнями легких.

Клинико-функциональные особенности,

выбор терапии. Кардиоваскулярная тера-

пия и профилактика 2004;5(3):33–42.

9. Кароли Н.А., Ребров А.П. Эндотели-

альная дисфункция и ее клиническое

значение у больных хронической об-

структивной болезнью легких. Клиниче-

ская медицина 2005;(9):10–6.

10. Schiffrin B., Kichuk M.R., Mital S., et

al. Amlodipine promotes kinin-mediated

nitric oxide production in coronary

microvessels of falling human hearts. Am J

Cardiol 1999;84:27–33.

11. Schiffrin B., Pu Q., Park J.B. Effect of

amlodipine compared to atenolol on small

arteries of previously untreated essential

hypertensive patients. Am J Hypertens

2002;15(2 Pt 1):105–10.

12. Romero J.C., Reckelhoff J.F. State-of-

the-Art lecture. Role of angiotensin and

oxidative stress in essential hypertension.

Hypertension 1999;34(Pt 2):943–9.

13. Lusher T.F., Barton M. Biology

of the endothelium. Clin Cardiol

1997;10(Suppl 2):3–10.

14. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D.

et al. Different effect of antihypertensive

drugs on conduit artery endothelial function.

Hypertension 2003;41:1281–6.

15. Global Initiative for Asthma. Workshop

report, 2006. Available from:

http://www.ginasthma.com

16. Диагностика и лечение артериальной

гипертензии. Рекомендации российского

медицинского общества по артериальной

гипертензии Всероссийского научного

общества кардиологов. Кардиоваску-

лярная терапия и профилактика 2008;7(6

прил. 2):3–32.

17. Celermajer D.S., Sorensen K.E.,

Gooch V.M., et аl. Non-invasive detection

of endothelial dysfunction in children and

adults at risk of atherosclerosis. Lancet

1992;340:1111–5.

18. Laurent S., Cockroft J., Van Bortel L.,

et al.; European Network for Non-invasive

Investigation of Large Arteries. Expert

consensus document on arterial stiffness:

methodological issues and clinical

applications. Eur Heart J 2006;27(21):

2588–605.

Л И Т Е Р А Т У Р А

60

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Б

уд

ущ

ем

у

кл

ин

иц

ис

ту

ВведениеКлиника внутренних болезней включает множество

заболеваний, синдромов и симптомов, носящих авторские

названия в честь ученых, давших им подробные описания,

или больных, у которых они впервые были выявлены.

Особенно богата эпонимами гематология. В данной ста-

тье приведено описание некоторых заболеваний, сопро-

вождающихся нарушением сосудисто-тромбоцитарного

гемостаза и носящих авторские названия.

Нарушения тромбоцитарного звена гемостазаБолезнь Верльгофа (аутоиммунная тромбоцитопе-

ния, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпу-

ра) — заболевание, обусловленное уменьшением про-

должительности жизни тромбоцитов и их повышенным

разрушением в связи с воздействием антитромбоцитар-

ных аутоантител. Болезнь Верльгофа является наиболее

распространенной формой тромбоцитопении и встре-

чается с частотой 5 случаев на 100 тыс. населения в год.

Заболевание возникает преимущественно у женщин мо-

лодого и среднего возраста. Основное звено патогенеза

болезни Верльгофа – выработка антитромбоцитарных

антител – IgG (в большинстве случаев) и IgA, связываю-

щихся с мембранными антигенами тромбоцитов. Такие

тромбоциты подвергаются фагоцитозу в ретикулоэндо-

телиальной системе, главным образом в селезенке.

Клиническая картина. Заболевание проявляется уже

на поздней стадии и характеризуется развитием гемор-

рагического синдрома, обусловленного уменьшением

количества тромбоцитов крови: кровоизлияния в коже

(петехиальные, синячковые), носовые кровотечения,

меноррагии у женщин. При большом числе кровоизлия-

ний кожа приобретает характерный вид «шкуры леопар-

да». Нередко кровотечение возникает при выполнении

инъекций, манипуляций, небольших оперативных вме-

шательств. При большом объеме кровотечения может

возникнуть анемический синдром. Увеличения печени,

селезенки, лимфатических узлов, как правило, не наблю-

дается. Течение заболевания характеризуется периодами

обострения и ремиссии.

Лабораторная диагностика. В клиническом анализе

крови при болезни Верльгофа отмечают снижение ко-

личества тромбоцитов, при этом содержание остальных

элементов остается в пределах нормы (при обильной

кровопотере возможно возникновение признаков пост-

геморрагической анемии). При исследовании аспирата

костного мозга выявлена гиперплазия мегакариоци-

тарного ростка при нормальном числе клеток и соот-

ношении миелобластов и эритробластов. Однако при

длительном течении заболевания возможно уменьшение

количества мегакариоцитов. В этом случае необходимо

выполнить трепанобиопсию для исключения развития

апластической анемии, онкогематологических заболева-

ний, метастазов солидных опухолей.

Болезнь Виллебранда (наследственная псевдогемо-

филия, атромбопеническая пурпура) — заболевание,

характеризующееся наследственным поражением ге-

ЭПОНИМЫ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ: НАРУШЕНИЯ ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОГО

ГЕМОСТАЗА

Д.В. Бухтояров, А.А. КондрашовКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Контакты: Артем Александрович Кондрашов kaartem@mail.com

В статье рассмотрены нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, дано описание клиники и диагностики

основных нозологических форм, а также приведены их эпонимические названия.

Ключевые слова: гемостаз, тромбоцитопения, тромбоцитопатия, дисплазия соединительной ткани

EPONYMS IN INTERNAL MEDICINE: PLATELET-VASCULAR HEMOSTATIC DISORDERS

D.V. Bukhtoyarov, A.A. KondrashovAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow

The paper considers platelet-vascular hemostatic disorders, describes the clinical presentation and diagnosis of major nosological entities,

and gives their eponymic names.

Key words: hemostasis, thrombocytopenia, thrombocytopathy, connective tissue dysplasia

61

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Бу

ду

ще

му

к

ли

ни

ци

ст

у

мостаза с аутосомно-доминантным (реже аутосомно-

рецессивным) типом наследования, обнаруженное

в 1926 г. E.A. Von Willebrand у жителей Аландских остро-

вов. Фактор Виллебранда (ФВ) представляет собой белок

с молекулярной массой 1000–20 000 кДа, содержащий-

ся в эндотелиальных клетках и тромбоцитах. При вы-

свобождении ФВ соединяется с фактором VIII (ФVIII)

и образует комплекс ФВ–ФVIII, или ристоцетиновый

фактор. ФВ принимает участие в процессах адгезии

и агрегации тромбоцитов путем соединения гликопро-

теида (ГП) Ib мембраны тромбоцита и комплекса ФВ–

ФVIII. При уменьшении количества ФВ, соответствен-

но, снижается содержание ФVIII в крови, что приводит

к возникновению нарушений как тромбоцитарного, так

и коагуляционного звеньев гемостаза.

Клиническая картина. Болезнь Виллебранда характе-

ризуется нарушением обоих звеньев гемостаза (в большей

степени тромбоцитарного) и проявляется геморрагиче-

ским синдромом со смешанным типом кровоточивости.

Характерные признаки – образование петехий (в основ-

ном на конечностях, слизистых), а также возникновение

синяков и гематом. Обычно геморрагический синдром

выражен умеренно. Особую угрозу жизни представля-

ют внутренние кровотечения (например, желудочно-

кишечное кровотечение, кровоизлияния в органы, ге-

моррагический инсульт).

Лабораторная диагностика. Выявляют нарушения

сосудисто-тромбоцитарного (увеличение длительно-

сти кровотечения, нарушение агрегации тромбоцитов,

уменьшение активности и содержания ФВ) и коагуляци-

онного (увеличение времени свертывания крови, повы-

шение активированного частичного тромбопластиново-

го времени, уменьшение содержания ФVIII) гемостаза.

Болезнь Бернара–Сулье (макроцитарная тромбо-

цитодистрофия) – редкое заболевание с аутосомно-

рецессивным механизмом наследования, описан-

ное в 1948 г. французскими гематологами J. Bernard

и J.P. Soulier. Заболевание связано с отсутствием на

мембране тромбоцитов ГП Ib. Данный гликопроте-

ин играет роль рецептора для ФВ, взаимодействует с

факторами IX и V.

Клиническая картина зависит от тяжести прояв-

ления заболевания. При легких и умеренных формах

возникают небольшие подкожные кровоизлияния,

у женщин – меноррагии. При более тяжелых формах

развиваются обильные носовые, десневые, желудочно-

кишечные кровотечения.

Лабораторная диагностика. При исследовании пе-

риферической крови обнаруживают наличие умерен-

ной тромбоцитопении, при этом размеры тромбоцитов

достаточно крупные (до 8 мкм в диаметре). При иссле-

довании гемостаза отмечают увеличение времени кро-

вотечения, агрегационной способности тромбоцитов

(снижение ристоцетин-индуцированной агрегации,

агрегации тромбоцитов с добавлением аденозиндифос-

форной кислоты – АДФ, адреналина в норме). При дан-

ной патологии требуется проведение дифференциальной

диагностики с болезнью Виллебранда (в некоторых ис-

точниках данное заболевание называют «псевдоболез-

нью Виллебранда»).

Тромбастения Гланцмана (тромбастения Гланцмана–

Негели) – тромбоцитопатия с аутосомно-рецессивным

типом наследования, возникновение которой свя-

зано с нарушением агрегации. Заболевание описано

Е. Glanzmann в 1918 г. Тромбастения Гланцмана в рав-

ной степени встречается как у мужчин, так и у женщин.

В основе патогенеза заболевания лежит дефицит ГП IIb

и IIIa на поверхности мембран тромбоцитов, являю-

щихся рецепторами фибриногена. Число тромбоцитов,

размер, форма и время жизни их при этом заболевании

находятся в пределах нормы. Дефицит ГП IIb и IIIa при-

водит к нарушению агрегации тромбоцитов.

Клиническая картина характеризуется развитием

кровоточивости: носовые и десневые кровотечения,

меноррагии. При тяжелом течении заболевания воз-

можно возникновение жизнеопасных кровотечений

(желудочно-кишечные, внутричерепные).

Лабораторная диагностика. В клиническом анали-

зе крови не выявлено уменьшения количества тромбо-

цитов, однако при обильных кровотечениях возможно

развитие анемии (уменьшение числа эритроцитов и со-

держания гемоглобина по типу постгеморрагической

анемии). При исследовании гемостаза отмечают удли-

нение времени кровотечения, отсутствие АДФ-, адрена-

лин-, тромбин- и коллаген-индуцированной агрегации

тромбоцитов; наличие ристоцетин-индуцированной

агрегации; отсутствие или значительное уменьшение ре-

тракции кровяного сгустка.

Нарушения сосудистого звена гемостазаБолезнь Мошковица (тромботическая тромбоцито-

пеническая пурпура) – впервые была описана в 1925 г.

Е. Maschcowitz как заболевание со злокачественным тече-

нием, сопровождающееся лихорадкой, быстро нарастаю-

щей симптоматикой нарушения функций центральной

нервной системы, плейохромной (гемолитической) ане-

мией, тромбогеморрагиями различной локализации и при-

водящее к развитию летального исхода. Основное место

в патогенезе заболевания принадлежит чрезмерному сни-

жению очаговой тромборезистентности эндотелия в соче-

тании с гиперактивацией тромбоцитарного звена гемоста-

за, сопровождающимися диссеминированной закупоркой

мелких артерий и артериол пластинчатыми тромбами, что

приводит к развитию вторичного неиммунного гемолиза,

тромбоцитопении потребления, возникновению ишеми-

ческих поражений кожи и внутренних органов.

Клиническая картина. Дебют заболевания характе-

ризуется появлением лихорадки, астенических и дис-

пептических синдромов. Продром быстро переходит

в развернутую клиническую стадию: поражение почек

с олигурией или глобулинурией, боли в животе, мелена,

гепатоспленомегалия, атаксия, заторможенность речи,

62

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011Б

уд

ущ

ем

у

кл

ин

иц

ис

ту

гемипарезы или гемиплегии, а в более тяжелых случаях –

развитие комы, летального исхода.

Лабораторная диагностика. В анализе крови обна-

руживают наличие тромбоцитопении, нарушение ре-

тракции кровяного сгустка и удлинение времени кро-

вотечения. Характерными признаками нормохромной

гемолитической анемии являются высокий ретикулоци-

тоз, анизоцитоз, пойкилоцитоз, а также лейкоцитоз со

сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Болезнь Рандю–Ослера (болезнь Ослера–Вебера–

Рандю, наследственная геморрагическая телеангиэкта-

зия) – заболевание, относящееся к врожденным ангио-

патиям и характеризующееся аутосомно-доминантным

типом наследования, очаговым истончением стенок

сосудов мелкого калибра и аневризматическим рас-

ширением их просвета. Частота встречаемости болезни

Рандю–Ослера составляет 1–2 случая на 1 млн. Крово-

точивость обусловлена легкой ранимостью сосудистой

стенки в местах ее ангиэктазии и нарушением локально-

го гемостаза – процессов адгезии и агрегации тромбоци-

тов и локального свертывания крови. Несмотря на то что

заболевание генетически детерминировано, возникнове-

ние сосудистых высыпаний в раннем возрасте встреча-

ется редко, однако их численность быстро увеличивает-

ся к 10 годам и в период полового созревания; наиболее

отчетливо они проявляются в возрасте 40–50 лет. Вы-

сыпания имеют вид небольших плоских непульсирую-

щих пурпурно-фиолетового цвета образований, которые

чаще локализуются на поверхности кожи или слизистых

оболочек, особенно носа, губ и языка, но могут появить-

ся и в любом органе (легких, печени, головном мозге).

Клиническая картина. Заболевание в большинстве

случаев начинается с обильных и рецидивирующих но-

совых кровотечений, которые возникают спонтанно или

после небольшой механической травмы. Реже отмечены

кровотечения из желудочно-кишечного тракта, легоч-

ные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в голов-

ной и спинной мозг, его оболочки, сетчатку глаза. Наибо-

лее частым осложнением заболевания является развитие

гипохромной железодефицитной анемии, а после обиль-

ных кровотечений – гиперплазии эритроидных элемен-

тов костного мозга, ретикулоцитоза, тромбоцитоза.

Лабораторная диагностика. Тесты, отражающие

состояние коагуляционного и тромбоцитарного гемо-

стаза, не изменены. Сочетание болезни Рандю–Ослера

с недостаточностью ФВ усугубляет кровоточивость

(синдром Квика).

Синдром Казабаха–Мерритта – болезнь неясной

этиологии, характеризующаяся сочетанием крупных ге-

мангиом с проявлениями тромбоцитопенической пур-

пуры и анемией. Впервые синдром был описан в 1940 г.

H.H. Kasabach и K.K. Merritt.

Клиническая картина. Заболевание возникает в ран-

нем детском возрасте. Ангиомы могут иметь различную

локализацию, чаще они возникают в области конеч-

ностей, на ягодицах, туловище, реже – на слизистых

оболочках внутренних органов. Опухоль, как правило,

малоболезненна, периодически возникающие геморра-

гические кризы с кровоизлияниями в гемангиому вы-

зывают ее увеличение и напряжение. Пораженная кожа

приобретает темно-фиолетовый цвет, блестит, поверх ге-

мангиомы или рядом с ней обычно наблюдаются петехии

и кровоподтеки.

Лабораторная диагностика. В анализе крови вы-

являют тромбоцитопению, часто имеет место анемия.

В пунктате костного мозга обнаруживают мегакариоци-

тоз с нарушением созревания тромбоцитов.

Синдром Элерса–Данло (синдром Черногубова–

Элерса–Данло, несовершенный десмогенез) — гетеро-

генная группа наследственных заболеваний соедини-

тельной ткани, развитие которых обусловлено наличием

дефекта в синтезе коллагена. Синдром был назван в честь

двух дерматологов – E. Ehlers и F. Danlos, описавших

его в начале XX в. Синдром Элерса–Данло относят

к моногенным заболеваниям с различным типом на-

следования — аутосомно-рециссивным, аутосомно-

доминантным или Х-сцепленным.

Клиническая картина. В зависимости от разновид-

ности заболевания симптомы его сильно варьируют, од-

нако общим проявлением является поражение опорно-

двигательного аппарата, кожи. Сосудистая патология

характеризуется аневризмами сосудов различной лока-

лизации, разрывом сосудов крупного, среднего и мел-

кого калибра, варикозным расширением вен. У больных

легко возникают экхимозы, кровоподтеки, гематомы.

Возможно развитие желудочно-кишечных и маточных

кровотечений, кровотечений из десен.

Лабораторная диагностика. Показатели свертывае-

мости крови, как правило, не изменены. Сосудистый

тип синдрома Элерса–Данло встречается приблизитель-

но у 1 человека на 100 тыс., возникновение его связано

с аутосомно-доминантным типом наследования дефекта

в синтезе коллагена типа III. Данный тип относят к наи-

более опасным разновидностям синдрома.

1. Руководство по гематологии. Том 1–3

(с приложениями). Под ред. А.И. Воробьева.

4-е изд. М.: Ньюдиамед, 2007.

2. Клиническая гематология. Руководство для

врачей. Под ред. А.Н. Богданова

и В.И. Мазурова. СПб.: Фолиант, 2008.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика

и контролируемая терапия нарушений гемо-

стаза. 3-е изд. М.: Ньюдиамед, 2008.

4. Лазовский И.Р. Клинические симптомы

и синдромы. Эпонимы. Рига: Звайгзне, 1971.

5. Пантелеев М.А., Васильев С.А.,

Синауридзе Е.И. и др. Практическая

коагулология. Под ред. А.И. Воробьева. М.:

Практическая медицина, 2011.

6. Протоколы ведения больных: Болезнь Вил-

лебранда (ГОСТ Р 52600.1-2008). Гемофилия

(ГОСТ Р 52600.3-2008). М.: Ньюдиамед, 2009.

Р Е К О М Е Н Д У Е М А Я Л И Т Е Р А Т У Р А

63

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011

Со

бы

ти

я

Т Е М А Т И К А К О Н Г Р Е С С А• Совершенствование организации кардиологической службы• Диспансеризация кардиологических больных • Фундаментальные исследования в кардиологии• Новые медицинские технологии в кардиологии• Новые подходы к терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний• Интервенционная кардиология• Хирургические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний• Проблемы реабилитации кардиологических больных• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Научная программа конгресса включает лекции, пленарные заседания, научные симпозиумы, секционные заседания, стендовые доклады, конкурс молодых ученых, школы для практикующих врачей.Полная научная программа размещается на сайте www.scardio.ru за 1,5–2 мес до начала конгресса.

Т Е М А Т И К А К О Н Г Р Е С С А• Фундаментальные исследования в кардиологии• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний• Совершенствование организации кардиологической помощи• Диспансеризация кардиологических больных • Новые медицинские технологии в кардиологии• Новые подходы к терапии основных сердечно-сосудистых заболеваний• Интервенционная кардиология• Хирургические методы лечения сердечно-сосудистых заболеваний• Проблемы реабилитации кардиологических больных

Научная программа конгресса включает лекции, пленарные заседания, научные симпозиумы, секционные заседания, стендовые доклады, конкурс молодых ученых, школы для практикующих врачей.Полная научная программа размещается на сайте www.scardio.ru за 3 мес до начала конгресса.

Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Всероссийское научное общество кардиологов,Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Государственный научно-исследовательский

центр профилактической медицины

1 1 – 1 3 о к т я б р я 2 0 1 1 г . , М о с к в а

1 4 – 1 5 с е н т я б р я 2 0 1 1 г . , Н а л ь ч и к

Р О С С И Й С К И Й Н А Ц И О Н А Л Ь Н Ы Й К О Н Г Р Е С С К А Р Д И О Л О Г О В

К О Н Г Р Е С С К А Р Д И О Л О Г О В К А В К А З А с м е ж д у н а р о д н ы м у ч а с т и е м

Уважаемые коллеги!

Приглашаем вас принять участие в Российском национальном конгрессе кардиологов, который состоится 11–13 октября 2011 г. в Москве в новом здании Президиума Российской академии наук по адресу: Ленинский проспект, д. 32А; проезд: ст. метро «Ленинский проспект».

Уважаемые коллеги!

Приглашаем вас принять участие в Конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием, который состоится 14–15 сентября 2011 г. в Нальчике.

Адрес оргкомитета:101990, г. Москва, Петроверигский пер., д. 10, каб. 261 (ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий»). Оргкомитет конгресса кардиологов. Ответственный секретарь — д.м.н. Мамедов Мехман Ниязиевич. Тел./факс (495) 624-45-93, тел. (495) 627-03-95. E-mail: mmamedov@gnicpm.ru

Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Всероссийское научное общество кардиологов при поддержке Всероссийской политической партии «Единая Россия», Администрации Президента

Российской Федерации, Правительства Кабардино-Балкарской Республики

64

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2011С

об

ыт

ия

Всероссийская образовательная интернет-программа для врачей

«Виртуозы кардиологии и молодые ученые – преемственность поколений российской медицины»

Приглашаем вас принять участие в первой Школе молодого кардиолога «Профилактическая кардио-логия: снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений в ежедневной клинической практике», которая состоится в 9:00 по московскому времени в формате интернет-конференции.В конференции примут участие академик РАМН Р.Г. Оганов, профессор О.М. Драпкина, к.м.н. А.В. Концевая.

марта2011 г.

15

Актуальность создания интернет-формата для Школы молодого кардиолога, реализуемой в рамках мероприятий Рабочей группы молодых кардиологов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), обусловлена географи-ческими масштабами нашей страны и сложностью посещения научно-практических конференций молодыми врачами.

Цель Школы молодого кардиолога — обучение молодых специалистов (кардиологов, терапевтов и др.) решению актуальных проблем в области кардиологии, терапии и других смежных специальностей с использованием современных интернет-технологий и привлечением ведущих отечественных и зарубежных экспертов для содействия наиболее полно-му и всестороннему развитию отечественного здравоохранения, медицинской науки, образованию и профессиональному росту медицинских специалистов, ведущих научно-исследовательскую, преподавательскую и практическую работу.

В качестве лекторов Школы выступят эксперты ВНОК, международные эксперты из Европейского общества кардио-логов, Американского колледжа кардиологов и др.

Школа молодого кардиолога будет проводиться в формате интернет-конференций 4 раза в год: в сентябре, декабре, марте и июне.

Время проведения Школы молодого кардиолога, а также ее программа будут заранее размещены в разделе Мероприятия на сайтах www.internist.ru и www.scardio.ru

Во время онлайн-трансляции Школы молодого кардиолога у зрителей будет возможность задать выступающим свои во-просы по бесплатному телефону прямого эфира 8-800-250-85-34, в чате или по электронной почте vopros@internist.ru. Лекторы Школы ответят на все вопросы, заданные участниками. Кроме того, при наличии специального оборудования возможно прямое включение из разных городов России.

Для полноценного участия в Школе молодого кардиолога з а р е г и с т р и р у й т е с ь н а с а й т е www.internist.ru или по адресу internist@internist.ru. Благодаря регистрации вы сможете активно участвовать в дискуссиях в режиме прямого эфира, а также задавать вопросы на страницах нашего форума http://www.internist.ru/forum/ и получать на них ответы, в том числе и в прямом эфире во время проведения Школы. Регистрация дает вам возможность полу-чения Сертификата участника Школы и быть в курсе других мероприятий, проводимых как в России, так и за рубежом.

С уважением и наилучшими пожеланиями,

Президент ВНОК, академик РАМН Р.Г. Оганов

125009, Россия, Москва, ул. Моховая, д. 9 “В”Тел.: (495) 697-0308, 697-0358, факс: (495) 697-1067www.si-medical.ru, e-mail: info@si-medical.ru

Здор

овый

сон –

это п

росто

!С - И н с т р у м е н т с М е д и к а лпредлагает широкий спектр качественного, сертифицированного диагностического и лечебного оборудования от ведущих мировых производителейдля оснащения сомнологических центров, центровреспираторного мониторинга и кабинетов функцио-нальной диагностики

www.supersleep.ru