第第 22 章 食品毒理学基章 食品毒理学基础础

Chapter 2 Food Toxicology Chapter 2 Food Toxicology FoundationFoundation

本章内容本章内容 2.1 2.1 毒性和毒性作用毒性和毒性作用

2.2 2.2 剂量与剂量剂量与剂量 -- 反应关系反应关系

2.3 2.3 化学结构与毒性效应化学结构与毒性效应

2.4 2.4 联合作用联合作用

2.5 2.5 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值

本章学习目的与要求本章学习目的与要求 理解：理解：

食品毒理学的基本概念和常用术语，如剂量、食品毒理学的基本概念和常用术语，如剂量、效应与反应、联合作用、毒性参数和安全效应与反应、联合作用、毒性参数和安全限值等限值等

掌握：掌握：

食品毒理学的基础知识。食品毒理学的基础知识。

2.1 2.1 毒性和毒性作用毒性和毒性作用

2.1.1 2.1.1 毒物（毒物（ toxicants/poisontoxicants/poison ））定义：一般认为，一定条件下，较小剂量进入机体定义：一般认为，一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。毒物可以是固体、液体和气体。毒物可以是固体、液体和气体。瑞士医师瑞士医师 ParacelsusParacelsus （（ 14931493 ～～ 15411541 ） 指出：） 指出：�� 所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，只是剂所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质，只是剂量决定了它是毒物还是药物量决定了它是毒物还是药物 �� 。。

分类：分类：（（ 11 ）按其）按其来源来源：分天然、合成和半合成；：分天然、合成和半合成；

（（ 22 ）按其）按其用途和分布范围用途和分布范围可分为：工业化学品、可分为：工业化学品、食品中的有毒物质、环境污染物、日用化学品、食品中的有毒物质、环境污染物、日用化学品、农用化学品、医用化学品、生物毒素、军事毒物；农用化学品、医用化学品、生物毒素、军事毒物；

（（ 33 ）按其）按其毒性毒性强弱分：剧毒、高毒、中毒、低毒、强弱分：剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒。微毒。

基本特征：基本特征： 对机体不同水平的有害性，但具备有害性特征的对机体不同水平的有害性，但具备有害性特征的

并不是毒物，如单纯性粉尘；并不是毒物，如单纯性粉尘； 经过毒理学研究之后确定的；经过毒理学研究之后确定的； 必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。

具备以上具备以上 33 点才能称为毒物。点才能称为毒物。

靶器官 (target organ)

定义：定义：外源化学物进入机体后，对体内各器官的外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性毒作用并不一样，往往有选择毒性 ((selective selective

toxicitytoxicity)) ，外源化学物可以直接发挥毒作用的器，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官官或组织就称为该物质的靶器官 ((target organtarget organ)) 。。

毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身，最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划分为三个时相：

接触相 (exposure phase) 毒物动力相 (toxicologytic phase) 毒效相 (toxic effect phase)

毒物发生效应取决于机体吸收后分布全身，最后在靶器官中达到一定剂量与该器官相互作用后，才出现毒性效应。常将这一过程划分为三个时相：

接触相 (exposure phase) 毒物动力相 (toxicologytic phase) 毒效相 (toxic effect phase)

毒物

活性物质的有效剂量

活性物质的有效剂量

出现出现 效应

毒物作用的三个时相

可吸收的毒物

可吸收的毒物

毒物存在的

剂型和剂量

吸收、分布

代谢、排出

靶器官中与

受体相互作用

2.1.2 2.1.2 毒性毒性 (toxicity)(toxicity)

定义：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。可简述为外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。

影响因素：剂量、接触途径、接触期限、速率和频率等。接触途径：经口、经皮、经呼吸道等。接触期限、速率和频率：

接触期限：毒理学研究中，常按给动物染毒的时间接触期限：毒理学研究中，常按给动物染毒的时间长短分为急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。长短分为急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。

急性毒性试验 24 小时内一次或多次染毒 亚急性毒性试验 在 1 个月或短于 1 个月的重复染毒 亚慢性毒性试验 在 1 个月至 3 个月的重复染毒 慢性毒性试验 在 3 个月以上的重复染毒

接触频率：接触频率：

对于具体外源化学物而言，接触间隔时间短于其生物半衰期时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。反之则反

毒性作用毒性作用 定义：也叫毒性反应，外源化学物引起机

体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。

有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能，导致贫血；强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等

毒性作用分类：

(1) 过敏反应 (hypersensitivity) 或变态反应 (allergic

reaction)

(2) 特异体质反应 (idiosyncratic reaction)

(3) 速发与迟发性作用 (immediate versus delayed

toxicity)

(4) 局部与全身作用 (local versus systemic toxicity)

(5) 可逆与不可逆作用 (reversible versus irreversible

toxic effect)

(6) 功能、形态损伤作用

过敏性反应：过敏性反应：

过敏反应过敏反应 ((hypersensitivity)hypersensitivity) 也称变态反应也称变态反应((a11ergic reaction)a11ergic reaction) ，，是机体对外源化学物是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。高敏感性不同于过产生的一种病理性免疫反应。高敏感性不同于过敏性反应。敏性反应。

特异体质反应：特异体质反应： 特异体质反应特异体质反应 ((idiosyncratic reaction) idiosyncratic reaction) 通通

常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。

速发或迟发性作用：速发或迟发性作用： 速发性毒作用速发性毒作用 ((immediate immediate

effect) effect) 是指某些外源化学物是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。起的即刻毒性作用。

迟发性毒作用迟发性毒作用 ((delayed delayed

effect)effect) 是指在一次或多次接是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。时间间隔才出现的毒性作用。

局部与全身作用：局部与全身作用： 局部毒性作用局部毒性作用 ((local effect)local effect) 是指某些外源化学物是指某些外源化学物

在机体接触部位在机体接触部位直接造成的损害作用。直接造成的损害作用。 全身毒性作用全身毒性作用 ((systemic effect)systemic effect) 是指外源化学是指外源化学

物被机体吸收并分布至物被机体吸收并分布至靶器官或全身靶器官或全身后所产生的损后所产生的损害作用。 害作用。

可逆与不可逆作用：可逆与不可逆作用： 可逆作用可逆作用 ((reversible effect)reversible effect) 是指停止接触外源是指停止接触外源

化学物后可逐渐消失的毒性作用。化学物后可逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用不可逆作用 ((irreversible effect)irreversible effect) 是指在停止接是指在停止接

触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。造成的损害作用可进一步发展。

功能、形态损伤作用：功能、形态损伤作用： 功能损伤作用通常指靶器官或组织的可逆性异常改变。功能损伤作用通常指靶器官或组织的可逆性异常改变。

形态损伤作用指的是肉眼和显微镜下所观察到的组织形态损伤作用指的是肉眼和显微镜下所观察到的组织形态学异常改变，其中有许多改变通常是不可逆的，形态学异常改变，其中有许多改变通常是不可逆的，如坏死、肿瘤等。如坏死、肿瘤等。

2.1.3 2.1.3 损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用外源化学物在机体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。损害作用是外来化合物毒性的具体表现。损害作用具有以下特点：

机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。

机体功能容量降低。 机体维持稳态的能力下降和机体对额外应激的代偿能力降低。 机体对其他某些环境因素不利影响和易感性增高。

损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用

损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对对损害作用与非损害作用判断的损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性相对性和发展性。。

2.1.4 2.1.4 毒作用生物学标志毒作用生物学标志 生物学标志 (biomarker, biological marker) ：是指针对通过生

物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。

生物学标志分为： 接触生物学标志 (biomarker of exposure ） 效应生物学标志 (biomarker of effect) 易感性生物学标志 (biomarker of susceptibility)

接触生物学标志 (biomarker of exposure)

是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，作为吸收剂量和靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。

包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。

体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。

生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。

效应生物学标志效应生物学标志 (biomarker of effect)(biomarker of effect)

指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

包括反映早期生物效应 (early biological effect) 、结构和／或功能改变 (altered structure ／function) 及疾病 (disease)三类标志物。

易感性生物学标志 (biomarker of susceptibility)

是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。

易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。

生物学标志生物学标志

接触标志 效应标志

暴露 吸收剂量 靶剂量 生物学效应 健康效应

易感性标志

从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

2.2 2.2 剂量与剂量剂量与剂量 -- 反应关系反应关系

2.2.1 2.2.1 剂量剂量 (dose)

定义：既可指机体接触化学物的量，或在实验中给予机体受试物的量，又可指化学毒物被吸收的量或在体液和靶器官中的量。

单位：通常以单位体重接触的外源化学物数量(mg/kg 体重 ) 或环境中的浓度 (mg/m3 空气，mg/L 水 ) 表示。

2.2.2 2.2.2 效应、反应和剂量效应、反应和剂量 -- 反应关系反应关系 效应效应 ((effecteffect)/)/ 量反应：机体接触一定剂量化学物后引起量反应：机体接触一定剂量化学物后引起

的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，如毫的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，如毫克、单位等。克、单位等。

反应反应 ((responseresponse)/)/ 质反应：机体接触一定剂量化学物后，质反应：机体接触一定剂量化学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体((populationpopulation)) 中所占的比例。一般以百分率或比值来表中所占的比例。一般以百分率或比值来表示。如死亡率、肿瘤发生率等。示。如死亡率、肿瘤发生率等。

剂量剂量 -- 反应关系反应关系 ((dosedose--response relationshipresponse relationship)) ：：随着外源化学物剂量的增加，对机体毒效应的程度增加，随着外源化学物剂量的增加，对机体毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

剂量 - 反应曲线的形式：以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。

1 、直线 2 、 S 形曲线 3 、抛物线

A 、 B两外源化学物的 LD50 相同，但其曲线斜率不同。 A 物质的曲线斜率小，需要有较大的剂量变化才能引起明显的死亡率改变；而 B 物质的曲线斜率大，相对小的剂量变化即可引起明显的死亡率改变。在较低剂量时， A 物质的危险性较大，而在较高剂量时， B 物质的危险性较大

2.3 2.3 化学结构与毒性效应化学结构与毒性效应

2.3.1 2.3.1 结构与毒性关系概述结构与毒性关系概述 各种外源化学物的毒性与其结构有关，同一类化合物，由

于结构（包括取代基）不同，其毒性也有很大差异。

2.3.1.1 有机化合物与毒性的关系 官能团与毒性的关系

烃类、卤代烃类、醇酚和醚、醛酮和醌、羧酸和酯类、磺酸亚磺酸、砜和亚砜、硝基和亚硝基化合物、氨基化合物、偶氮化合物、羟基和巯基、有机磷化合物

电负性基团与毒性的关系 电负性基团多，可与机体中带正电荷的基团相互吸收，

毒性大 亲电物与亲核物与毒性的关系 旋光异构与毒性的关系

动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性。

官能团与毒性的关系 烃类毒性：碳原子数↑，毒性↑；但当碳原子数超过烃类毒性：碳原子数↑，毒性↑；但当碳原子数超过 7~97~9 时，时，

毒性反而↓。毒性反而↓。 直链直链 >> 支链；成环支链；成环 >> 不成环；不饱和不成环；不饱和 >> 饱和饱和 芳烃毒性较强，但若苯环上带有侧链烷基，因侧链易氧化生成芳烃毒性较强，但若苯环上带有侧链烷基，因侧链易氧化生成

苯甲酸，故毒性较小。苯甲酸，故毒性较小。 卤素有强烈的吸电子效应，在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。

醇类中，甲醇、丁醇、戊醇毒性较强，卤代醇毒性很强。 硝基化合物毒性很强，氨基化合物毒性大小为：伯胺、仲胺、叔胺。

2.3.1.2 无机化合物与毒性的关系 金属毒物

无机化合物的毒性与溶解度有关，难溶于水的金属单质及盐类毒性较低；

金属的有机物比无机物易吸收，故毒性较大； 同一金属低价态毒性高于高价态，但铬例外。

氧化还原剂和酸碱 活泼的化学物质毒性较大； 强酸强碱离解度大，毒性大于弱酸弱碱。强酸强碱离解度大，毒性大于弱酸弱碱。

2.3.1.3 毒物的理化性质与毒性效应（ 1 ）脂水分配系数

定义：化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率。脂水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；

脂水分配系数小：离子化基团，水溶性强，不容易通过生物膜，易随尿排出体外。

（ 2 ）电离度

即化合物的 pka值， pka值不同的化合物在不同的 pH 环境中电离度不同，影响其跨膜转运；

化合物在一定 pH 条件下呈现离子型的比例越高，易溶于水，难以吸收，易随尿排出。

（ 3 ）挥发度和蒸气压 常温下易挥发的化合物，易形成较大蒸气压，易

于经呼吸道吸收； 经皮吸收的液态化合物，挥发性大的较挥发性小、

粘稠不易去除的危害性小。

（ 4 ）分散度

分散度越大颗粒越小，表面积越大，生物活性也越强

大于 10μm 的颗粒在上呼吸道被阻； 5μm 以下的颗粒可达呼吸道深部； 小于 0.5μm 的颗粒易经呼吸道再排出； 小于 0.1μm 的颗粒易沉积于肺泡壁。

2.3.2 代表性化学物的化学结构与毒性关系2.3.2.1 苯并 (a)芘

简称 B(a)P ，又名 3,4- 苯并芘，分子式 C20H12 ；

无色至淡黄色、针状、晶体 ( 纯品 ) ；高熔点高沸点化合物； 不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、二甲苯、氯仿、乙醚、丙酮等有机溶剂；

碱性介质中稳定，酸性介质中不稳定；烟熏、烧烤易产生； 一种高活性间接致癌物，而非直接致癌物，必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶激活才具有致癌性；

具有致畸、致突变作用，还可损害中枢神经、血液等。

2.3.2.2 六六六和 DDT

（ 1 ）六六六 /666 又叫六氯环己烷、六氯化苯 ，是环己烷每个碳原子上的一

个氢原子被氯原子取代形成的饱和化合物。结构式因分子中含碳、氢、氯原子各 6 个，可以看作是苯的六个氯原子加成产物。

分子式 C6H6Cl6 ，英文简称 BHC （ benzene hexachloride ）。

白色晶体，有 8 种同分异构体。 对酸稳定，在碱性溶液中易分解，长期受潮或日晒会失效。 进入机体后主要蓄积于中枢神经和脂肪组织中，为神经及实

质脏器毒物；在食物链中不易降解，易发生富集。 α-六六六具有很高的致癌性，无明显的致突变性。

Cl H

ClCl

H

H

H

HH

ClCl

Cl

Cl H

ClH

Cl

H

H

HCl

ClH

Cl

Cl H

ClH

Cl

H

H

HH

ClCl

Cl

¦Á-ÁùÁùÁù ¦Â-ÁùÁùÁù ¦Ã-ÁùÁùÁù

六六六的化学名称是 1、 2、 3、 4、 5、 6-六氯环己烷（六氯化苯），六六六的杀虫活性取决于其中 γ-六六六的含量。

（ 2 ） DDT

又叫滴滴涕，化学名为双对氯苯基三氯乙烷(Dichlorodiphenyltrichloroethane) ；

化学式 (ClC6H4)2CH(CCl3) ，有多种同分异构体。

白色晶体，不溶于水，溶于煤油，可制成乳剂，是有效的杀虫剂。

对酸稳定，在环境中非常难降解，并可在动物脂肪内蓄积，从 70年代后滴滴涕逐渐被世界各国明令禁止生产和使用。

DDT 一般毒性与六六六相同，属神经及实质脏器毒物，对人和大多数其它生物体具有中等强度的急性毒性。它能经皮肤吸收，是接触中毒的典型代表。

2.3.2.3 2.3.2.3 苏丹红苏丹红 ““苏丹红苏丹红””是一类化合物，包括黄、橙、红、蓝、紫、绿、是一类化合物，包括黄、橙、红、蓝、紫、绿、棕、黑等色谱。易溶于醇和酯，极易溶于油脂。由于能使溶棕、黑等色谱。易溶于醇和酯，极易溶于油脂。由于能使溶剂着色，又称溶剂染料或油溶性染料。剂着色，又称溶剂染料或油溶性染料。

苏丹红有苏丹红有ⅠⅠ、、ⅡⅡ、、ⅢⅢ、、ⅣⅣ号四种，均属偶氮类染料。号四种，均属偶氮类染料。 经毒理学研究表明，这种偶氮结构的性质决定了它具有致癌经毒理学研究表明，这种偶氮结构的性质决定了它具有致癌

性和致突变性，对人体的肝肾器官具有明显的毒性作用，在性和致突变性，对人体的肝肾器官具有明显的毒性作用，在我国禁止使用于食品中。我国禁止使用于食品中。

苏丹红苏丹红Ⅰ Ⅰ 号：号： 1-1-苯基偶氮苯基偶氮 -2--2-萘酚：萘酚： CC1616HH1212NN22O O

苏丹红苏丹红Ⅱ Ⅱ 号：号： 1-[(2,4-1-[(2,4-二甲基苯二甲基苯 )) 偶氮偶氮 ]-2-]-2-萘酚 萘酚 苏丹红苏丹红Ⅲ Ⅲ 号：号： 1-[4-(1-[4-(苯基偶氮苯基偶氮 )) 苯基苯基 ]] 偶氮偶氮 -2--2-萘酚 萘酚 苏丹红苏丹红Ⅳ Ⅳ 号：号： 1-2-1-2-甲基甲基 -4-[(2--4-[(2-甲基苯甲基苯 )) 偶氮偶氮 ]] 苯基偶氮苯基偶氮 -2--2-

萘酚萘酚

苏丹红 I号

2.4 2.4 联合作用联合作用 意义：在现实生活与环境中，人体所暴露的多种化学

物之间的联合作用会影响或决定联合暴露对机体所产生的最终毒性。

定义：一种外源化学物对机体的毒性作用，可以由于同时或先后接触另一种外源化学物使其所表型的联合毒性比任一单一的外源化学物的毒性增强或减弱，毒理学将两种或两种以上的外源化学物对机体的交互作用称为联合毒作用 (joint action) 。

2.4 2.4 联合作用联合作用2.4.1 联合毒作用分类：

（ 1 ）非交互作用 相加作用 (additional joint action) ：两种或两种以两种或两种以上毒物作用的上毒物作用的靶器官相同，对机体产生的毒性效应等于各，对机体产生的毒性效应等于各毒物单独效应之和毒物单独效应之和， 1+1=2 （剂量相加作用）

独立作用 (independent joint action) ：各自毒作用的受体、部位、靶器官不同，不互相干扰，各自表现毒性效应（效应 / 反应相加作用）

2.4 2.4 联合作用联合作用2.4.1 联合毒作用分类：

（ 1 ）交互作用 协同作用 (synergistic joint action) ： 1+1>2

拮抗作用 (antagonistic joint action) ： 1+1<2

增强作用 (potentiation joint action) ：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时暴露时使其毒性效应增强。

例如：

多氯联苯 (PCBs) 与苯并 (a)芘 (BaP) 作为两种重要的污染物，因其在环境中广泛存在并可对人体造成包括致癌、致突变在内的多种有害效应而备受关注。现有的研究证实， PCBs 在体内可有效的促进 BaP的代谢活化，诱导后者转化生成其终致癌物，从而在联合作用时显著增强 BaP 的遗传毒性效应。

2.4.2 2.4.2 联合作用的评价联合作用的评价1. 1. 联合作用系数法：利用联合作用系数法：利用 FinneyFinney 毒性相加公式毒性相加公式

联合作用系数（ K ） = 预期LD50/实测 LD50

K>1协同

K=1相加

K<1拮抗

2. 等效应线图法 两种化合物 A 、 B

分别测 A 、 B 的 LD50 及 95% 可信限

按等效比混合测定混合物实测 LD50

求混合物 LD50 中 A 、 B 化合物的实际剂量

绘图

上限

LD50

下限

下限 LD50 上限 B

A

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

协同

相加

拮抗

2.4.3 2.4.3 联合毒作用的机制联合毒作用的机制 两种或两种以上化学物联合作用可以出现在毒作两种或两种以上化学物联合作用可以出现在毒作

用过程中的不同靶点及不同途径用过程中的不同靶点及不同途径 暴露相暴露相 毒动学相毒动学相 毒效学相毒效学相 化学和化学和 // 或物理学的交互作用或物理学的交互作用

2.5 2.5 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值

2.5.1 2.5.1 毒性参数毒性参数 实验动物体内试验得到的毒性参数可以分为两类，实验动物体内试验得到的毒性参数可以分为两类，

一类是一类是毒性上限参数毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数；另一类为点的各项毒性参数；另一类为毒性下限参数毒性下限参数，即观察到，即观察到有害作用最低剂量及最大无害作用剂量，可以从急性、有害作用最低剂量及最大无害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。毒性参数的测定是毒理学试验剂量定是毒理学试验剂量 -- 效应关系和剂量效应关系和剂量 -- 反应关系研究反应关系研究的重要内容。的重要内容。

2.5.1.1 致死剂量 (lethal dose)

某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。

(1)绝对致死量 (absolute lethal dose ， LD100) 指能引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量。 �

如再降低剂量，就有存活者。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100 常有很大的波动性，实际意义不大。

(2)半数致死量半数致死量 (median lethal dose ， LD50) 指能引起一组受试实验动物半数死亡的剂量，又称致死中量。

因为 LD50较少受到个体耐受性差异的影响，比LD100更为准确。

LD50 是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。例如，滴滴涕(DDT) 的 LD50 为 300mg/kg 体重 (大鼠，经口 ) 。

LD50 数值越小，表示外源化学物的毒性越强；反之， LD50

数值越大，则毒性越低。

级别 大鼠口服 LD50/ （ mg/kg ） 相当于人的致死 量 （ g/

人）极毒 <1 0.05

剧毒 1 ～ 50 0.5

中等毒 51 ～ 500 5

低毒 501 ～ 5000 50

微毒 5001 ～ 15000 500

无毒 >15000 2500

化学物急性毒性 (LD50) 剂量分级表化学物急性毒性 (LD50) 剂量分级表

LD50 是一个生物学参数，受多种因素影响。

对于同一种化学物质，不同种属的动物、不同的接触途径、不同性别、年龄、实验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术的熟练程度等均可对LD50 产生影响。

由于不同动物物种品系、外源化学物与机体接触的途径都

可影响外源化学物的 LD50 ，所以表示 LD50 时，必须注明试验动物的种类和接触途径，如果其毒性存在性别差异，还应说明试验动物的性别。

物质名称 动物 途径 LD50(mg/kg)

乙醇氯化钠硫酸钠硫酸吗啡苯巴比妥钠DDT硫酸番木鳖碱尼古丁筒箭毒素河豚毒素二恶英肉毒毒素

小鼠小鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠大鼠豚鼠大鼠

经口腹腔注射经口经口经口经口腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射腹腔注射

1000040001500900150100210.50.10.0010.00001

不同化学物半数致死量的比较

化学物质的 LD50 存在较大的波动性。

据报道，用 26 种化学物质对大鼠灌胃染毒，并对每种化学物质 LD50 的最大值和最小值进行比较，结果相差小于 2倍者 12 种， 2 ～ 2.5倍者 8 种， 2.5 ～ 3倍者 3 种，大于 3倍者 3 种，说明 LD50 有较大的波动性。因此，一般在计算LD50 时，还要求出 95% 可信限。

在急性毒性分级标准中，等级间的数值一般可相差 10倍，就是充分考虑了 LD50 的波动性。

(3) 最小致死量最小致死量 (minimum lethal dose ， MLD

或 LD01或 LDmin) 指一组受试实验动物中仅引起个别动物死亡的最小剂量。低于此剂量即不能使机体出现死亡。

(4) 最大耐受量最大耐受量 (maximal tolerance

dose ， MTD 或 LD0) 指在一组受试实验动物中不引起死亡的最高剂量。接触此剂量的个体可以出现严重的毒性作用，但不发生死亡。

2.5.1.2 2.5.1.2 作用水平作用水平

(1)(1) 观察到有害作用的最低水平观察到有害作用的最低水平 (lowest observed (lowest observed

adverse effect level, LOAEL)adverse effect level, LOAEL)

(2)(2) 未观察到有害作用水平未观察到有害作用水平 (no observed adverse (no observed adverse

effect level, NOAEL)effect level, NOAEL)

(3)(3) 观察到作用的最低水平观察到作用的最低水平 (lowest observed effect (lowest observed effect

level, LOEL)level, LOEL)

(4)(4) 未观察到作用水平未观察到作用水平 (no observed effect level, (no observed effect level,

NOEL)NOEL)

（ 1 ）观察到有害作用的最低水平 (lowest observed adverse effect level, LOAEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物 ) 形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。此种有害改变与同一物种、品系的正常( 对照 ) 机体是可以区别的，应具有统计学和生物学意义。

（ 2 ）未观察到有害作用水平 (no observed adverse effect level, NOAEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体 (人或实验动物 ) 形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。

对于同一化学物质，在使用不同种属动物、染毒方法、对于同一化学物质，在使用不同种属动物、染毒方法、暴暴露时间露时间和观察指标时，往往会得到不同的和观察指标时，往往会得到不同的 LOAELLOAEL 和和NOAELNOAEL 。 。 因此在利用因此在利用 NOAELNOAEL 或或 LOAELLOAEL 时应予以说时应予以说明明。。

LOAELLOAEL 或或 NOAELNOAEL 是评价外源化学物毒作用与制定安全是评价外源化学物毒作用与制定安全限值（如每日允许摄入量和最高容许残留限值）的重要依限值（如每日允许摄入量和最高容许残留限值）的重要依据，具有重要的理论和实践意义。据，具有重要的理论和实践意义。

（ 3 ）观察到作用的最低水平 (lowest observed effect level, LOEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用较，一种物质引起机体某种作用非有害作用非有害作用（如治疗作用）的（如治疗作用）的最低剂量或浓度。最低剂量或浓度。

（（ 44 ））未观察到作用水平未观察到作用水平 (no observed effect level, (no observed effect level,

NOEL)NOEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一种物质一种物质不引起机体任何作用不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。高剂量或浓度。

2.5.1.3 2.5.1.3 阈值阈值 ((threshold dosethreshold dose)) 定义：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效定义：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效

应的剂量或浓度。也称应的剂量或浓度。也称最小有作用剂量最小有作用剂量 (minimal (minimal

effective dose) effective dose) 。。 一种化学物对每种效应（有害作用和非有害作用）都一种化学物对每种效应（有害作用和非有害作用）都

可分别有一个阈值。对某种效应，可分别有一个阈值。对某种效应，对易感性对易感性不同的个不同的个体可有不同的阈值。同一个体对某种效应的阈值也可体可有不同的阈值。同一个体对某种效应的阈值也可随时间改变随时间改变。。

阈值不能通过实验确定，应该在实验确定的阈值不能通过实验确定，应该在实验确定的NOELNOEL （（ NOAELNOAEL ）和）和 LOELLOEL （（ LOAELLOAEL ）之间。）之间。

分为急性和慢性两种： 急性最小有作用剂量 (acute threshold dose ， Limac) 为

与化学物质一次接触所得； 慢性最小有作用剂量 (chronic threshold dose ， Limch)

则为长期反复多次接触所得。

2.5.1.4 2.5.1.4 最大无作用剂量最大无作用剂量 (maximal no-effective

dose ， ED0)

定义：某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。

与阈值一样，最大无作用剂量也不能通过实验确定。

2.5.2 安全限值 (safety limit)

定义：定义：安全限值即卫生标准，是对各种环境介质 ( 空气、土壤、水、食品等 ) 中的化学、物理和生物有害因素设定的限量要求。

在低于此种浓度和暴露时间内，对个体或群体健康的危险是可忽略的。

类型：每日容许摄入量 (ADI) 、最高容许浓度 (MAC) 、阈限值 (TLV) 、参考剂量 (RfD) 。

(1)(1)每日允许摄入量 (acceptable daily intake ， ADI) ：

指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。在此剂量下，终生每日摄入该外源化学物不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害，单位用 mg/kg 体重表示。

安全系数动物体重）mg/kg(NOAEL

体重）/( kgmgADI

安全系数安全系数（（ safety factor, SFsafety factor, SF ）：）：也称不确定系数，是为解决由动物实验资料外推至人也称不确定系数，是为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。而设置的转换系数。安全系数一般采用安全系数一般采用 100100 ，据认为安全系数，据认为安全系数 100100 是是物种物种间差异间差异 (10)(10) 和和个体间差异个体间差异 (10)(10)两个安全系数的乘积。两个安全系数的乘积。

不确定系数 100倍

物种间差异 10倍 个体间差异 10倍

毒效学

100.4

（ 2.5 ）

毒动学

100.6

（ 4.0 ）

毒效学

100.5

（ 3.2 ）

毒动学

100.5

（ 3.2 ）

100倍不确定系数（安全系数）的构成（ Renwick,1993 ）

例如： 某食品添加剂的动物未观察到有害作用剂量(NOAEL) 为 5mg/kg ，则此添加剂的人体 ADI

为 5÷100=0.05 mg/kg 。

如果一般成人体重以 60kg计，则此食品添加剂的成人最高摄入量每日不应超过0.05×60=30mg/d·人。

(2) 最高容许浓度 (maximum allowable concentration ， MAC) ：

在劳动环境中，指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。

在生活环境中， MAC 是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。

由于接触的具体条件及人群的不同，即使是同一化学物质，它在生活或生产环境中的 MAC 也不相同。

(3) 阈限值 (threshold limit value ， TLV) ： 为美国政府工业卫生学家委员会 (ACGIH) 推荐的生产车

间空气中有害物质的职业接触限值。

为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。

由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。

(4) 参考剂量 (reference dose ， RfD) ： 由美国环境保护局 (EPA) 首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。

RfD 为环境介质 ( 空气、水、土壤、食品等 ) 中外源化学物的日平均接触剂量的估计值。人群 (包括敏感亚群 ) 在终生接触该剂量水平外源化学物的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。

化学物质的安全限值一般是将 LOAEL 或 NOAEL缩小一定的倍数来确定的。

在选择安全系数或不确定系数时要考虑多种因素，如化学物质的急性毒性等级、在机体内的蓄积能力、挥发性、测定 LOAEL 或 NOAEL 采用的观察指标、慢性中毒的后果、种属与个体差异大小、中毒机制与代谢过程是否明了等。

需要说明的是，经验在安全系数或不确定系数的选择上会起到很大的作用，故最后确定的数值大小常带有一定的主观色彩。

低 高

剂量轴─┼────┼───┼───┼────┼───┼───┼───┼───┼──┼───┼─→

安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或 VSD └────┘ └────┘ LD0 LD01 慢性 急性  

毒性参数和安全限量的剂量轴

2.5.3 2.5.3 剂量剂量 -- 反应比较反应比较

(1)(1) 安全范围安全范围 (margin of safety)(margin of safety) 和暴露范围和暴露范围(margin of exposure)(margin of exposure)

(2)(2) 毒作用带毒作用带 (toxic effect zone)(toxic effect zone)

(3)(3) 强度和效能强度和效能 (potency & efficacy)(potency & efficacy)

(1) 安全范围和暴露范围 安全范围 (margin of safety(margin of safety ，， MOS) MOS)

MOS=MOS= 人群暴露量人群暴露量 // 安全限值安全限值

安全范围越大，则人群暴露发生有害效应的危险性越大。

暴露范围 (margin of exposuremargin of exposure ，， MOE)MOE)

MOE=NOAEL/MOE=NOAEL/ 人群暴露量人群暴露量

暴露范围越大，则人群暴露发生有害效应的危险性越小。

(2)(2) 毒作用带毒作用带 (toxic effect zone)/(toxic effect zone)/ 毒作用范围毒作用范围

急性毒作用带急性毒作用带 (acute-toxic effect zone, Zac) ZZacac=LD=LD5050/Lim/Limacac

ZZacac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。则说明引起死亡的危险性小。

(2)(2) 毒作用带毒作用带 (toxic effect zone)(toxic effect zone)

慢性毒作用带慢性毒作用带 (chronic toxic effect zone, Zch) ZZchch=Lim=Limacac/Lim/Limchch

ZZchch值大，说明值大，说明 LimLimac ac 与与 LimLimchch 之间的剂量范围大，由极之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，过程较为隐匿，易被忽视，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

(3) 强度和效能 (potency & efficacy)

用于比较两种或多种化学毒作用的剂量 - 效应关系。

强度 (potency ) ：是指相等效应时剂量的差别。效能 (efficacy) ：是指效应的差别，以引起的最大效应代表效能的高低。

84

QuizQuiz

下列毒效应中哪些属于量反应下列毒效应中哪些属于量反应 : :

A. 人体接触铅后尿中 δ-氨基乙酰丙酸（ δ-ALA ）的含量

B. 人体接触铅后头发铅含量 C. 一氧化碳导致动物死亡 D. 苯二氮卓导致持续性肌肉松弛 E. 红豆杉醇使正常细胞坏死

A 、 B

85

如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平，这些生物学标志称为

A 、接触性生物学标志物 B 、效应性生物学标志物 C 、易感性生物学标志物 D 、一般性生物学标志物

A

86

慢性毒作用带为：慢性毒作用带为： AA 、半数致死剂量与慢性阈剂量的比值、半数致死剂量与慢性阈剂量的比值 BB 、急性阈剂量与慢性阈剂量的比值、急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 CC 、最小致死剂量与急性阈剂量的比值、最小致死剂量与急性阈剂量的比值 DD 、最小致死剂量与慢性阈剂量的比值、最小致死剂量与慢性阈剂量的比值 EE 、半数致死剂量与急性阈剂量的比值 、半数致死剂量与急性阈剂量的比值

B

87

阈剂量是指化学毒物引起受试对象中的阈剂量是指化学毒物引起受试对象中的（）出现某种最轻微的异常改变所需要的（）出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。 最低剂量。

AA 、多数个体、多数个体 BB 、一半个体、一半个体 CC 、少数个体、少数个体 DD 、全部个体、全部个体 EE 、第一个个体 、第一个个体

C

88

急性毒作用带为： A 、半数致死剂量与慢性阈剂量的比值 B 、急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 C 、最小致死剂量与急性阈剂量的比值 D 、最小致死剂量与慢性阈剂量的比值 E 、半数致死剂量与急性阈剂量的比值

E

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LD0 指的是 A 、慢性阈剂量 B 、观察到有害作用的最低剂量 C 、最大耐受量 D 、最大无作用剂量 E 、未观察到有害作用的剂量

C

90

Zac 小，能说明什么： A. 发生急性中毒的危险性大 B. 化学毒物从产生轻微损害到导致急

性死亡的剂量范围宽 C. 发生死亡的危险性小 D. Limac 与 LD50 之间的剂量范围小 E. 发生慢性中毒的危险性大

D

91

绝对致死剂量是：

A. 化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最低剂量

B. 化学毒物引起受试对象大部分死亡所需的最低剂量

C 化学毒物引起受试对象全部死亡所需的最低剂量

D. 化学毒物引起受试对象一半死亡所需的最高剂量

C

92

NOAELNOAEL 指的是 指的是

AA 、慢性阈剂量、慢性阈剂量BB 、观察到有害作用的最低水平、观察到有害作用的最低水平CC 、最大耐受量、最大耐受量

DD 、最大无作用剂量、最大无作用剂量

EE 、未观察到有害作用水平、未观察到有害作用水平

E

93

谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，四谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，四氯化碳中毒者表现为血清谷草转氨酶的活氯化碳中毒者表现为血清谷草转氨酶的活力增高，这些生物学标志称为力增高，这些生物学标志称为

A A 、接触性生物学标志物、接触性生物学标志物 BB 、效应性生物学标志物、效应性生物学标志物 CC 、易感性生物学标志物、易感性生物学标志物 DD 、一般性生物学标志物、一般性生物学标志物 EE 、特殊性生物学标志物 、特殊性生物学标志物

B

94

LOAELLOAEL 指的是指的是

AA 、慢性阈剂量、慢性阈剂量

BB 、观察到有害作用的最低水平、观察到有害作用的最低水平

CC 、最大耐受量、最大耐受量

DD 、最大无作用剂量、最大无作用剂量

EE 、未观察到有害作用水平、未观察到有害作用水平

B

思考题思考题 11 、什么是毒物、毒性、毒作用、什么是毒物、毒性、毒作用 ? ?

22 、什么是靶器官、什么是靶器官 ? ?

33 、剂量、效应、反应、剂量、剂量、效应、反应、剂量 -- 反应关系反应关系 ? ?

44 、什么是安全限值？用哪些指标表示？、什么是安全限值？用哪些指标表示？ 55 、、表示毒性常用的指标有哪些表示毒性常用的指标有哪些？？