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手术及动物福利
设备使用及维护
实验设计
数据获取
QT校正,波形分析
报告撰写及风险评价
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
遥测实验与SD职责心脏电生理
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
清醒无束缚,数据真实
麻醉动物数据受麻醉程度影响,过量心衰
实现反复检测,准确反应药物时效关系
节省人力
灵敏性
遥测实验的优势遥测实验的优势与SD职责
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
心电,生化指标筛选检测
行为筛选
过于敏感动物不适于安全药理实验富于进攻性也不适于安全药理实验
最好经历适当的单笼筛选期
适当的玩具,每天不同水果,适当的干果,饲喂人员适当的交流
遥测动物需经专门挑选遥测动物需经专门筛选
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
手术植入手术植入
消毒操作是重点手术操作是基础恢复情况是指标
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
充足的康复时间
动物应当有定期的自由活动
定期给药训练
相对安静稳定的环境
安全药理对动物福利有更高的要求安全药理对动物福利有更高的要求
noiseFeeding
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
避开强电磁环境
适当的屏蔽措施
工作接地合理
开关顺序合理
植入子导线导管维护
设备管理及维护设备管理及维护
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
高 低 中 溶媒 高 低 中 溶媒
溶媒 中 低 高 溶媒 中 低 高
中 溶媒 高 低 中 溶媒 高 低
低 高 溶媒 中 低 高 溶媒 中
双拉丁方
实验设计的考虑因素实验设计的考虑因素
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
量效关系
时效关系
设计理由
结合TK
实验设计的考虑因素实验设计的考虑因素
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
采样频率 滤过频率采样频率最少2倍与实际信号越高的频率数据量越大低通滤波时过低的频率会极大改变参数
给药时间避开动物房人员进出高峰
避开动物生物节律影响
给药次序及效率管理
潜在的系统风险 数据溢出
实验设计的考虑因素实验细节管理
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
y = -0.086x + 319.9
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 500 1000 1500 2000
y = -0.025x + 260.1
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 500 1000 1500 2000
QTcB QTcF
比格犬
Fridericials
RR (ms) RR (ms)
QTc
inte
rval
s (m
s)
更高效的QT校正更高效的QT校正
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
y = 0.157x + 218.9
0.00 50.00
100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00
200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00
QTc
F(m
s)
RR(ms)
QTcF
y = 0.057x + 305.6
0.00 50.00
100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00 400.00
200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00
QTc
B (m
s)
RR(ms)
QTcB
食蟹猴 Bazetts
更高效的QT校正
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
y = 0.282x + 94.57
y = 0.005x + 224.3
100.00
150.00
200.00
250.00
300.00
200.00 300.00 400.00 500.00 600.00 700.00
QT
inte
rval
s(m
s)
RR (ms)
食蟹猴 个体协方差校正
更高效的QT校正
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
了解心电指标了解心电指标
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
Tp-e 反应QT间期的空间离散度
了解心电指标
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
200
250
300
350
400
450
500
200 300 400 500
200
250
300
350
400
450
500
200 300 400 500
溶媒 Sparfloxacin
QTc
Bn+
1
QTcB n
QT间期的时间离散度也是TdP重要预测指标
了解心电指标
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
数据获取与分析
软件自动分析获取的数据不足信
必须对数据逐点核对
数据获取与分析
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h0
50
100
150
200
250
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
#
#
#
* ** *
*
人工取值 心 率
Hea
rt R
ate
(bpm
)
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h0
50
100
150
200
250
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
#
#
#
* ** *
*
软件自 动生成心 率
Hea
rt R
ate
(bpm
)
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h0
50
100
150
200
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
### ****
人工取值 平 均动脉压
Mea
n ar
teri
al b
lood
pre
ssur
e (m
mH
g)-1h2m
in5m
in10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h0
50
100
150
200
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
### ****
软件自 动生成平 均动脉压
Mea
n ar
teri
al b
lood
pre
ssur
e (m
mH
g)
软件自动分析对心率血压影响较小
自动生成 人工取值0
50
100
150
HR
(bea
t/min
)
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h150
200
250
300
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
#▼#▼# **** #
**
软件 自 动生成Q TcF
QT
cF (m
s)
#*
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h150
200
250
300
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
#▼#▼#▼#
▼#
*****
#**
人 工取值Q TcF
QT
cF (m
s)
自动生成 人工取值150
200
250
300
*
QTc
F (m
s)
软件自动分析对QTc间期影响较大2016年 中国银川
药物非临床安全性评价 实验设计和数据分析学术研讨会
暨第二届SD高级培训班
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h0
20
40
60
80
100
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
软件 自 动生成T p-e
T p-e
(ms)
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h0
20
40
60
80
100
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
人 工取值T p-e
T p-e
(ms)
自动生成 人工取值0
20
40
60
80
*T p-e间
期(m
s)
软件自动分析对Tp-e间期影响较大2016年 中国银川
药物非临床安全性评价 实验设计和数据分析学术研讨会
暨第二届SD高级培训班
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h
60
80
100
120
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
***#
软件自 动生成PR间期
PR in
terv
al(m
s)
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h
60
80
100
120
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
***
人工取值PR间期
PR in
terv
al(m
s)
自动生成 人工取值60
80
100
120
*
PR间
期(m
s)
软件自动分析对PR间期影响较大2016年 中国银川
药物非临床安全性评价 实验设计和数据分析学术研讨会
暨第二届SD高级培训班
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h20
30
40
50
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
软件 自 动生成Q R S时限
QR
S du
rati
on (m
s)
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h20
30
40
50
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
# ##* * *
人 工取值Q R S时限
QR
S du
ratio
n (m
s)
自动生成 人工取值0
10
20
30
40
50
QR
S时
限 (m
s)
软件自动分析对QRS时程影响较大2016年 中国银川
药物非临床安全性评价 实验设计和数据分析学术研讨会
暨第二届SD高级培训班
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
软件 自 动生成ST段电压
ST v
olta
ge (m
V)
-1h2min
5min10
min15
min20
min30
min45
min 1h 2h 4h 8h-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
##***
人 工取值ST段电压ST
vol
tage
(mV
)
软件自动分析对ST段电压影响较大
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
分析标准
ECG测量标准,确定起始结束点确定异常情况处理原则
犬数据连续分析至少10s的波形
分析标准
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
数据获取要求
人工逐点核对数据
每个课题仅用一名数据分析人员
制定标准,严格执行标准
分析过程合理避开干扰
数据获取要求
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
避开活动及环境刺激干扰
避开心率变化的滞后干扰
避开肌电干扰
分析过程进行记录,适当描述
数据获取数据获取
0
50
100
150
200
250
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
结果分析与报告撰写
历史数据,药前数据及溶媒对照
时效量效关系
指标间联系
依赖统计,但不唯统计
结果分析
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
-1 0.5 1 2 3 4 5 8 24250
300
350
400
450VehicleAC201 20mg/kgAC201 40mg/kg
Time (h)
QTc
B(m
s)
-1 0.5 1 2 3 4 5 8 24
-10
0
10
20
30VehicleAC201 20mg/kgAC201 40mg/kg
Time (h)Q
TcB
(%)
评价案例
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
-1 0.25 0.5 1 2 3 6 12 240
50
100
150
Vehicle1 mg/kg3 mg/kg10 mg/kg
**
Time (h)
Hear
t rat
e (bp
m)
-1 0.25 0.5 1 2 3 6 12 24180
200
220
240
260
Vehicle1 mg/kg3 mg/kg10 mg/kg
**
Time (h)
QTcF
(ms)
评价案例
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
-1h2min
5min10min
15min20min
30min45min 1h 2h 4h 8h
0
50
100
150
200
250
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
Time
Hear
t Rat
e (bp
m)
-1h2min
5min10min
15min20min
30min45min 1h 2h 4h 8h
150
200
250
300
Vehicle1 mg/kg2 mg/kg4 mg/kg
Time
QTc
F (m
s)
评价案例
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
评价案例
IC5020.93 µM
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
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R-on-T
室性早搏
房扑
TdP
室性心动过速
交界性心律
了解异常心电图异常心律的产生
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
化合物致QT间期延长作用的特点
TdP
广谱性
延长-效应不明确
反使用依赖性
化合物致QT间期延长作用的特点
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
确定剂量下游离血药浓度与IC50
抑制hERG不一定导致QTc延长
QTc延长不一定导致TdP
当前研究策略并不完善风险评估
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实验设计和数据分析学术研讨会 暨第二届SD高级培训班
追加策略?
核心组合实验
追加实验
APD
Na+,Ca2+离子通道
血流动力学
ECG异常 血压异常
血管环
追加策略?
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QT间期不是心脏安评的全部
电-机械偶联电生理
2016年 中国银川 药物非临床安全性评价
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谢谢
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