1

ПРЕДЛОГ ПРОЈЕКТА ЗА ИЗРАДУ МАГИСТАРСКЕ ТЕЗЕ

1. НАЗИВ ТЕМЕ, ПРЕДЛОГ МЕНТОРА:

КОНЦЕНТРАЦИЈА МОКРАЋНЕ КИСЕЛИНЕ У СЕРУМУ И ИСХОД АКУТНОГ

МОЖДАНОГ УДАРА

2. БИОГРАФИЈА КАНДИДАТА

Датум и место рођења: 07.09.1976. Сарајево, Босна и Херцеговина.

Звање: Доктор медицине, Специјалиста клиничке биохемије.

Тренутна позиција:

2007-2015, Начелник Службе за клиничко-биохемијску дијагностику ЈЗУ Болница

“Свети апостол Лука”, Добој, Република Српска, Босна и Херцеговина.

Раније позиције:

2003-2007, Доктор медицине, Специјализант клиничке биохемије, ЈЗУ Болница “Свети

апостол Лука”, Добој, Република Српска, Босна и Херцеговина.

2002-2003, Доктор медицине, Дом здравља Рогатица, Рогатица, Република Српска,

Босна и Херцеговина.

Едукације и обуке:

2003-2007, Медицински факултет Београд, Универзитет у Београду, Београд,

Република Србија, Институт за биохемију, специалистичке студије из области

клиничке биохемије.

2001-2003, Медицински факултет у Фочи, Универзитет у Источном Сарајеву, Фоча,

Република Српска, Босна и Херцеговина, последипломске четверосеместралне студије

“Основе научно-медицинског истраживања”.

1994-2001, Медицински факултет у Фочи, Универзитет у Источном Сарајеву, Фоча,

Република Српска, Босна и Херцеговина, стечено звање: Доктор медицине.

1991-1994, Медицинска школа “Звездара” Београд, Београд, Република Србија, стечено

звање: Средња медицинска сестра-техничар.

Остало:

Познавање страног језика: енглески језик и руски језик.

Опште вештине: Познавање Windows оперативнoг система, интернет управљање,

познавање софтвера за Microsoft Office (Word, Excel, Power Point).

2

Чланство у струковним удружењима:

1. Друштво доктора медицине Републике Српске

2. Комора доктора медицине Републике Српске

3. Друштво биохемичара Републике Српске

4. Удружење медицинских биохемичара у Босни и Херцеговини

Учешће на конгресима

Ćuković М, Slavujević B, Panić M. Assessment of comparability of the two analytical systems for measuring the haemoglobin levels in the blood. 23rd Meeting of Balkan Clinical Laboratory Federation, 2nd National Congress of the Association ,Sarajevo, Bosnia and Herzegovina ; BJCL XXII, 2015; 1, 71.

Ćuković M, Panić M, Slavujević B. Comparison of two analytical methods for sodium and potassium analysis in serum. 23rd Meeting of Balkan Clinical Laboratory Federation, 2nd National Congress of the Association, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina ;BJCL XXII, 2015; 1, 40.

Ćuković M, Panić M. Analitička evaluacija i procena usklađenosti dva analitička sistema za određivanje nivoa eritrocita, eritrocitnih parametara i hemoglobina u venskoj krvi(зборник радова) 4. Kongres doktora medicine Republike Srpske sa međunarodnim učešćem, 2015. Teslić

Ćuković M, Panić M, Slavujević S. Usporedba dva analitička metoda za merenje glukoze u serumu(зборник радова) 4. Kongres doktora medicine Republike Srpske sa međunarodnim učešćem, 2015. Teslić

3

3. УВОД

Водећи узрок смртности у свету уз кардиоваскуларне и малигне болести јесте

акутни мождани удар (АМУ) [1]. АМУ или церебро васкуларни инсулт јесте стање у

којем се развијају клинички (фокални или глобални) знакови поремећаја мождане

функције који настају нагло са симптомима у трајању дужем од 24 сата или стање

окончано леталитетом без другог јасног узрока осим знакова оштећења крвних судова

[2]. Многобројни су фактори ризика одговорни за настанак АМУ. Један од фактора

ризика јесте повећан ниво серумске мокраћне киселине (СМК) [1].

Процена Светске Здравствене организације (WHO) да у току године у Европи од

можданог удара умре преко 1 280 000 људи, а у свету око 5 550 000 је забрињавајућа.

Подједнако забрињава велики број новооболелих од акутног можданог удара, као и

број преживелих са трајним инвалидитетом. Међу земљама Европе стопе оболевања и

морталитета су различите, а диферентује их превасходно развијеност земље. Такође у

морталитету код акутног можданог удара постоје разлике зависно од пола и етничке

припадности [3-4].

Према подацима Завода за статистику Босне и Херцеговине водећи узроци

смрти жена у 2010. години су из групе оболења циркулаторног система, и то: мождани

удар (11,3%), кардиомиопатија (10,1%), срчани застој (9,6%), акутни инфаркт миокарда

(6,5%), те инзулин овисни дијабетес (4,0%). У 2010. години, као и претходне 2009.

године мушкарци су најчешће умирали од последица можданог удара (9,2%) и акутног

инфаркта миокарада (9,2%), кардиомиопатије (7,9%) и малигне неоплазме бронха и

плућа (7,7%). Исти извор наводи да је морталитет од болести циркулаторног система у

2010. години међу пет водећих узрока смрти у Босни и Херцеговини, а то су: мождани

удар, кардиомиопатија, срчани застој, акутни инфаркт миокарда и атеросклероза [5].

Фактори ризика за настанак можданог удара се деле на оне на које се може

деловати и оне на које се не може деловати. Фактори на које се не може деловати су:

доб, пол, раса, генетски фактори, позитивна породична анамнеза, те подаци о ранијим

цереброваскуларним болестима, било транзиторним догађајима или ранијим можданим

ударима. Фактори на које се може утицати су они који су повезани са начином живота

или са другим болестима. Са начином живота се везују: пушење, злоупотреба алкохола

и дрога, слаба физичка активност, неправилна исхрана, гојазност, употреба хормона.

Болести које представљају факторе ризика на које се може утицати су: висок крвни

притисак, болести срца (атријалне фибрилације, срчане аритмије, ендокардитиси,

инфаркт миокарда и друге болести срца), затим транзиторна церебрална исхемија,

4

дијабетес, поремећај липидног статуса, хипервискозност крви и друго. АМУ је чешће

заступљен у старијој животној доби, као и код мушкараца [6].

Уобичајена подела можданог удара се врши према механизму настанка на:

исхемијски мождани удар и хеморагијски мождани удар [7].

Мождано ткиво човека износи 2 % укупне масе тела. Високодиференцирано

ткиво мозга због компликоване грађе и сложене функције чини веома захтевну ткивну

структуру која је потрошач велике количине артеријске крви и кисеоника. Сложени

део људског тела какав је централни нервни систем представља метаболички веома

активну зону, са потребом сталне опскрбе крвљу. Обилна потрошња кисеоника и

потреба за великим протоком крви је несразмјерна величини мозга [6].

Проток крви је прецизно регулисан ауторегулационим механизмима [8].

Прекид крвотока може бити двојак: глобалан или локализован [6]. Инфаркт мозга је

завршна фаза копромитације можданог крвотока који се карактерише некрозом ткива

услед реверзибилних оштећења глије и неурона [9-10]. Прекид или смањење протока

крви настаје акутно са последичним оштећењем дела мозга који та артерија опслужује.

Улогу у тежини исхемије игра место зачепљења као и систем колатералног напајања

[6]. Исхемијске промене у мозгу наступају као последица њихове велике енергетске

недостатности [11]. Када дође до прекида крвотока тзв.исхемије то има за последицу

прекид опскрбе кисеоником и храњљивим материјама целокупног или дела можданог

ткива [6]. С обзиром да нервне ћелије не располажу енергетским складиштима, након

обуставе циркулације долази до њиховог енергетског колапса [6]. Раздобље након

исхемијског можданог удара одликује се бројним метаболичким променама [12]. Када

се посматра период рано након исхемије настала дешавања се могу груписати у два

дела која следе један за другим: фаза бурне исхемије са активним метаболичким

променама у оквиру првих сат времена од почетка болести и пасивна фаза у којој

имамо каскаду метаболичких процеса [13-14]. Након неколико минута од престанка

доставе кисеоника и шећера долази до почетног момента, окидача исхемијске каскаде,

а то је поремећај у нормалном електрофизиолошком функционисању неурона. У

сатима и данима након инфаркта мозга имамо појаву едема као последицу оштећења

неурона и ћелија глије са даљим оштећењем околног ткива [15].

Стартни догађај у нервним ћелијама, акутни недостатак глукозе, резултује

немогућношћу митохондрија да створе потребан аденозинтрифосфат (АТП). Уз

5

поремећај метаболизма митохондрија на ћелијској мембрани долази до прекида рада

јонских пумпи и деполаризације неурона. У ћелију улазе јони натријума и калцијума са

последичним порастом нивоа калцијума интрацелуларно. Цели низ догађаја који се

ланчано смењује од тренутка оштећења ћелије до њене смрти назива се исхемијска

каскада. Наведена дисфункција митохондрија и ћелијских мембрана нарушеног

интегритета резултује продукцијом слободних радикала и ослобађањем метаболита

арахидонске киселине, чиме ћелија упада у зачарани круг даљег распада мембране и

оштећења осталих виталних ћелијских функција [6].

Симптоми који се манифестују у почетку можданог удара у већини случајева

могу својим постојањем да наведу клиничара да посумња о којој се врсти можданог

удара ради. Главобоља са повраћањем настаје нагло, затим акутни скок крвног

притиска и веома брзо погоршање симптома до појаве великог фокалног дефицита [6].

Код пацијената је важно пратити: респираторну и срчану функцију, стање васкуларног

система, те лечење усмеравати ка санацији евентуалних ексцеса наведених система,

као и провести адекватну терапију за смањење повећаног интракранијалног притиска,

кориговати метаболичке поремећаје, одржавати температуру тела нормалном,

нормалан пулс, те лечити евентуалне инфекције. Код коматозних пацијената извршити

процену оболелог према Glasgow кома скали [16].

Исход акутног можданог удара је под утицајем тежине можданог удара,

старости пацијената, адекватне терапије и квалитета неге, као и коморбидитета који

иду уз акутни мождани удар [17]. Тридесетодневни морталитет је највећи код

интрацеребралног крварења од свих можданих удара. Највећа смртност се догоди у

прва два дана (око половине смртних исхода). Преживели имају велику инвалидност и

лош опоравак [6]. Од последица можданог удара смртност у оквиру периода од 30 дана

је 20%. Приближно око 30 % пацијената остаје зависно од туђе помоћи, 25%

преживелих наставља негу у специјализованим установама, 10% пацијената везано је

за кревет. Више од 40 % преживелих на крају процеса лечења и рехабилитације зависи

од помоћи околине [18]. У првој недељи од почетка акутног можданог удара ризик од

смртности је велики [19]. Узроци смрти у првих месец дана од почетка можданог удара

су изазвани тежином самог акутног можданог удара, а остали узрци смртности јесу

различити коморбидитети (кардиомиопатије, васкуларни догађаји, непокретност,

поновљени мождани удари) [20].

Компликације можданог удара могу бити многоструке: неуролошке и

компликације не неуролошког карактера (секундарно крварење, едем са пратећом

6

компресијом, епилептички напад, инфекција, декубитус, дубока венска тромбоза,

плућна емболија и сл.) [21].

Када се занемари висока смртност, тешка привремена или трајна инвалидност

као неки од исхода акутног можданог удара могу значајно утицати на појединца,

његову породицу, његоватеља, околину и цели национални здравствени систем.

Примарна је намера утицати на клинички исход, побољшањем квалитета живота

оболелих и њихове околине, правовременом дијагностиком и у складу са тим

адекватним терапијским третманом [21].

Хитно стање као што је АМУ захтева хитну дијагностичку обраду и

збрињавање, најбоље у јединицама можданог удара [22]. Одговарајућа дијагноза и

терапија у критичном периоду има висок приоритет да се осигура преживљавање

пацијента. Планирање стратегије преживљавања је ослоњено на сазнања о

предикторима ране смртности. Знање о биолошким маркерима па тако и о њиховом

предиктивном карактеру код акутног можданог удара је тренутно оскудно [23].

Биомаркери исхемијског можданог удара могу бити маркери разних патофизиолошких

механизама који леже у основи акутног можданог удара као што су: глијалне

активности, тромбозе, маркери ћелијског оксидативног оштећења, апоптозе као и

инфламаторни медијатори [24, 25].

У обиљу нових молекула пажњу ове студије привлачи од раније познат

молекул, ацидум урикум (АУ) или мокраћна киселина (МК). АУ је дуго година

сматран инертним производом метаболизма пурина. Досадашња сазнања о његовом

односу са акутним можданим ударом ишла су у различитим правцима. Проучавала се

мокраћна кислина као независан предиктор кардиоваскуларних и цереброваскуларних

болести. Разматрала се улога њеног нивоа у корелацији са другим факторима ризика за

настанак тих обољења. Истраживања је даље ишло као опсервација њене прогностичке

улоге у ситуацији када је већ наступио инцидентни кардиоваскуларни или

цереброваскуларни догађај.

Различити неусаглашени резултати постојећих студија дају простор за даља

истраживања у правцу прогностичке улоге мокраћне киселине код оболелих од

можданог удара.

Ова студија се бави предвиђањем краткорочног исхода можданог удара у спрези

са висином серумске мокраћне киселине (СМК). До сада не располажемо подацима о

7

студији урађеној у Републици Српској, која истражује однос између нивоа серумске

мокраћне киселине на пријему и исхода акутног можданог удара у току

хоспитализације.

Додатно би студија требала дати одговоре о односу између мокраћне киселине у

серуму и осталих фактора ризика присутних код акутног можданог удара. МК је код

људи и виших примата главни продукт пуринског метаболизма [26, 27]. АУ у серуму

се већ више од 50 година у различитим студијама проучава као потенцијални узрочник

цереброваскуларног обољевања и смртности. Проведене студије нису дале усклађене

резултате [28].

Мокраћна киселина има pKa 5,75. Она је органска слаба киселина. Налази се у

јонизованом облику (јонизован је у положају 9 атом азота) мононатријум урата при

физиолошкој pH вредности [26]. Мононатријум урат је за разлику од мокраћне

киселине много растворљивији. С једне стране долазимо до ситуације у којој је

еволуција наградила човека већим нивоом мокраћне киселине са сврхом

преживљавања алудирајући на њене антиоксидативне способности, а са друге стране

све је већи број људи оболелих од различитих оболења праћени високим

концентрацијама мокраћне киселине погубног утицаја [27, 28]. Ниво серумске

мокраћне киселине одражава интеракције четири главна процеса у организму а то су:

унос исхраном, ендогени метаболизам пурина, елиминацију мокраћне киселине

урином те цревна уриколиза. Веће нивое АУ имају мушкарци у односу на жене

(естроген повећава екскрецију МК). Након менопаузе се вредности изједначавају [26].

Неензимски антиоксиданси су: глутатион, витамин А, Ц, Е, албумини, церулоплазмин,

билирубин, ацидум урикум, трансферин [29,30]. Много већи антиоксидативни

капацитет има мокраћна киселина у односу на друге антиоксидансе плазме [31].

Физиолошка заштитна улога серумске мокраћне киселине јесте у спречавању липидне

пероксидације и везивању слободних радикала [32]. Код можданог удара важан догађај

јесте оксидативни стрес са ослобађањем слободних радикала, а прати га пораст нивоа

серумске мокраћне киселине. Капацитет СМК који служи за неутрализацију слободних

радикала плазме износи две трећине укупног антиоксидативног капацитета плазме

[33].

Када се говори о мокраћној киселини запажа се да су код људи нивои у серуму у

сталној флуктуацији као резултат дејства различитих фактора који утичу на баланс

између њене продукције и екскреције. На стварање ацидум урикума утиче нпр.ниво

8

пуринског уноса храном, ингестија алкохола, фруктозе и сл. Екскреција је такође

мултифакторијално условљена.

За одређивање мокраћне киселине користе се методе са фосфоволфрамовом

киселином, уриказом и ХПЛЦ метода [26]. Вредности хиперурикемије су дефинисане

различито у различитим популацијама [34].

Тренутно се тумачења око улоге МК код акутног можданог удара приказују као

контраверзна [35]. Студије које указују на добре улоге мокраћне киселине су

нпр.студија коју је провео Chamorro, као и студија коју је приказао Miller и сарадници

[36-37]. Истраживање које висок ниво серумске мокраћне киселине сматра лошим за

оболеле од акутног можданог удара је студија Culletonа и његових сарадника [39].

У студији из 2003 године које је провео Weir, где је мерен серумски ниво уричне

киселине у року од 24 сата од пријема у болницу оболелих од акутног можданог удара,

установљено је да је измерени повећан ниво мокраћне киселине независан маркер

лошег исхода и да може предвидети будуће васкуларне догађаје. Они су као лош исход

дефинисали смрт након 90 дана од индексног догађаја. Сем тога пацијенти погођени

акутним можданим ударом са измереним вишим нивоом урата у серуму имали су

чешће поновљене велике васкуларне догађаје. Студија је овај закључак донела након

корекције основних цереброваскуларних и кардиоваскуларних фактора ризика [40].

Истраживање које су презентовали Reddy и Ghanekar 2014 указује да повећан ниво

серумске мокраћне киселине имају пацијенти погођени акутним можданим ударом у

односу на контролну групу. Испитујући прогностичку улогу серумске мокраћне

киселине и повезаност са исходом можданог удара, ова студија је презентовала да су

нивои серумске мокраћне киселине били повећани код пацијената који су подлегли у

односу на оне који су преживели [1]. Hayden у својој студији наводи да

антиоксидативан учинак серумска мокраћна киселина има у физиолошким

концентрацијама. Oстварује га у садејству са другим антиоксидансима плазме и

екстрацелуларне течности као што су витамин Ц, витамин Е, билирубин и

каротеноиди. На основу тога он наводи да мокраћна киселина као и други

антиоксиданси штити организам од реактивних осидативних спојева [41]. Сви

антиоксиданси па тако и мокраћна киселина у физиолошким концентрацијама има

антиоксидативни учинак. У ситуацијама када је дошло до интезивног оксидативног

стреса потребно је појачано дејство компензаторних механизама који би требали

надвладати оксидативни стрес и оштећења до којих он доводи. То се дешава нпр.код

оболелих од цереброваскуларних болести, када расте ниво серумске мокраћне

9

киселине као компензаторног одговора, чиме висина мокраћне киселине надвладава

нормалан физиолошки ниво и како се претпоставља прелази из антиоксидативног у

пероксидативно стање [42]. Код акутног можданог удара са погоршањем стања дешава

се пад антиоксиданаса, интрацелуларних и екстрацелуларних (супероксид дисмутазе ,

каротеноида, витамина Е) са повећањем оксидативног стреса [43,44]. Студија на мозгу

пацова рано након испровоциране тромбоемболије показала је да у раним тренуцима

након пријема има неуропротективне ефекте, па чак и проширен асортиман предности

RtPA (активатор ткивног плазминогена) [45]. Затим имамо истраживање које приказује

да је независни показатељи смртности у болници повећан ниво леукоцита и мокраћне

киселине на пријему болесника код акутног можданог удара. Преживљавање се односи

на период хоспитализације [46]. Удруженост старости, гихта и акутног можданог удара

је код 30-дневне смртности била потврђена од стране Јonga и сарадника утврђено је да

је старост неовисан предиктор 30 дневне смртности [47]. Повећана серумска мокраћна

киселина може послужити као сурогат биолошки маркер исхода и проширења лезије

као и евентуални додатак терапији код акутног церебралног инсулта [48]. Налазимо

опсежну студију проведену на готово пола милиона становника и то код особа са иначе

ниским ризиком за појаву кардиоваскуларне болести. Студија коју је провео Mehrpour

и сарадници је указала да је ½ пацијената било хиперурично. У складу са тим је

закључено да је повећана преваленца хиперурикемије у болесника са акутним

можданим ударом у односу на представнике нормалне популације. Студија презентује

да је повећан ниво мокраћне киселине фактор ризика за акутни мождани удар.

Повећана серумски ниво АУ је потврђен код мушкараца. Доб пацијента је у негативној

корелацији са висином серумске мокраћне киселине [49].

3. РАДНА ХИПОТЕЗА

10

У обољелих од акутног можданог удара, серумска концентрација мокраћне киселине

измерена унутар 48 сати од почетка инцидентног догађаја независан је прогностички

фактор краткорочног исхода болести, где се под исходом подразумева:

а) цереброваскуларна смртност у току трајања хоспитализације ;

б) као и преживљавање у току хоспитализације без или са појавом акутних

(интрахоспиталних) нефаталних компликација болести.

4. ЦИЉ ИСТРАЖИВАЊА

1. Испитати да ли је висина серумске мокраћне киселине измерене у тренутку

болничког пријема (унутар 48 сати од појаве првих симптома болести) у обољелих од

акутног можданог удара независан прогностички чиниоц смртности у периоду трајања

хоспитализације пацијената.

2. Испитати да ли је висина серумске мокраћне киселине измерене у тренутку

болничког пријема (унутар 48 сати од појаве првих симптома болести) у обољелих од

акутног можданог удара независан прогностички чиниоц краткорочног преживљавања

и инциденце нефаталних компликација у току трајања хоспитализације пацијената .

Додатни циљеви:

1. Утврдити везу између исхода АМУ и нивоа мокраћне киселине у серуму по полу,

2. Анализирати однос нивоа мокраћне киселине у болесника са акутним можданим

ударом и дела других цереброваскуларних фактора ризика.

3. Утврдити везу између нивоа мокраћне киселине у серуму и исхода код АМУ у

односу на тип можданог удара: исхемија или хеморагија.

4. Један од циљева студије јесте одређивање односа висине мокраћне киселине у

серуму и других лабораторијских параметара у крви оболелих од АМУ (леукоцити,

глукоза, електролити, ХбА1Ц, ЦРП, триглицериди, укупни холестерол, албумин и

билирубин).

5. МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДЕ

11

Истраживање ће се обавити по типу ретроспективне студије у Служби за

клиничко-биохемијску дијагностику ЈЗУ Болнице Добој и Служби за неуролошке

болести ЈЗУ Болнице Добој. Испитивање је одобрио Етички одбор ЈЗУ Болнице Добој.

Испитивани узорак ће чинити 70 оболелих без обзира на старост и пол kao део

популације пацијената примљених на болничко лечење у Служби за неуролошке

болести ЈЗУ Болнице Добој у току првих једанест месеци 2015. године са дијагнозом

можданог удара.

5.1. Критерији за укључивање у студију су:

- припадник беле расе, европског порекла;

- верификовани мождани удар који је дат на основу упутне дијагнозе љекара који је

упутио пацијента са примарног нивоа, те на темељу ревизије дијагнозе коју је провео

специјалиста неуролог на основу критеријума за дијагностиковање можданог удара у

болничкој служби;

- пацијенти којима је анамнестички ово први мождани удар;

- пријем у болницу и рутинска лабораторијска обрада унутар 48 сати од почетка

симптоматологије;

- сви пацијенти којима је одређена серумска концентрација мокраћне киселине унутар

48 сата од наступа болести;

- доступни подаци о лечењу и евентуалним компликацијама током лечења.

5.2. Критеријуми за искључивање из студије

- у студију нису укључени болесници којима је по доласку у болницу установљена

смрт, односно они код којих је смрт наступила непосредно након доласка у болницу ;

- пацијенти којима је ово други или било који накнадно поновљени атак можданог

удара.

5.3. Контролна grupa

Контролну скупину чинили би пацијенти хоспитализовани на друга оделења болнице

без АМУ и амбулантни корисници лабораторијских услуга, без било којег другог

јасног патолошког стања које би могло имати утицај на флуктуацију СМК.

5.4. Поступак са пацијентима

За задовољавање дијагнозе акутног можданог удара проведени су следећи поступци:

1.увид у анамнезу и ток болести,

2.постојање неуролошког дефицита,

3.потврда радне дијагнозе компијутеризованом томографијом.

12

Венепункцијом је вађено 9 мл крви у стандардизиране вакум епрувет у Служби

за неуролошке болести ЈЗУ Болнице Добој, које су допремане у вертикалном положају

у одговарајућим сталцима у Службу за клиничко-биохемијску дијагностику ЈЗУ

Болнице Добој. Садржај епрувета је након ½ сата стајања центрифугиран, а потом се

поступало по унапред формираним процедурама за анализирање мокраћне киселине и

осталих лабораторијских параметара.

Наведене радиолошке анализе извршене су у Служби за радиолошку

дијагностику ЈЗУ Болнице Добој.

Испоштоват ће се строги критеријуми укључивања у студију и искључивања из

исте.

Ниво серумске мокраћне киселине се мери на пријему. На крају боравка у

болници се региструју исходи: преживео, није преживео.

Поверљивост је осигурана за све судионике и подаци који се овде користе биће

презентовани и кориштени без препознатљивих личних детаља.

Пацијенти су подвргнути стандардној болничкој процедури за акутни мождани

удар у ЈЗУ Болници Добој. Болесници обрађени у Пријемној амбуланти Службе за

неуролошке болести ЈЗУ Болнице Добој примљени су у јединицу интензивне неге.

Током пријема подвргнути су детаљном неуролошком прегледу и дијагностичкој

обради. Пацијенти са радном дијагнозом АМУ упућени су на радиолошку обраду ради

потврде радне дијагнозе. Лабораторијски налази учињени при доласку (за постављање

дијагнозе), односно унутар 48 сати након појаве симптома, мерени су рутинским

лабораторијским методама и то: серумска мокраћна киселина, леукоцити, глукоза,

електролити, ХбА1Ц, ЦРП, триглицериди, укупни холестерол , албумини и билирубин.

Током посматраног раздобља пацијенти су били третирани одговарајућом

неуролошком терапијом у складу са врстом и тежином можданог удара.

Време настанка симптома АМУ дефинишемо као тренутак када је неуролошки

дефицит први пут примећен од стране самог болесника или особе која је у том

тренутку била у његовој близини. Време пријема прдставља тачан час доласка у

пријемну амбуланту неуролошког одељења.

5.5. Поступак са медицинским информацијама

Подаци о пацијентима су добијени из медицинске документације (из базе података

информатичког болничког система МЕДИЦА).

13

5.6. Поступак са узорцима крви

За одређивање мокраћне киселине користитила се метода са уриказом ФС ТООС

аплициранa на биохемијскom анализаторu БТ 3500 (Biotechnica Instruments, Italy), а за

анализирање осталих лабораторијских параметара користили су се аутоматски

лабораторијски системи расположиви за рутински аналитички рад уз употребу

комерцијалних реагенаса, контролних и калибрационих материјала.

5.6.1. Мокраћна киселина, анализирање ФС ТООС методом

5.6.1.1. Начин одређивања мокраћне киселине

Мокраћна киселина по горе наведеној методи одређује се уз помоћ дијагностичких

реагенаса за квантитативно ин витро одређивање мокраћне киселине у серуму или

плазми, Кат.бр.1 3001 99 10 962, произвођача Dya Sys Diagnostic Systems GmbH,

German.

5.6.1.2. Метода

Ензимски фотометријски тест коришћењем ТООС (Н-етил-Н-(хидрокси -3-

сулфопропил)-м-толуидин).

5.6.1.3. Принцип методе

Мокраћна киселина оксидира у алантоин путем уриказе. Генерисани водоник пероксид

реагује са Н-етил-Н-(хидрокси -3-сулфопропил)-м-толуидин (ТООС) у плаво

љубичасту боју. Аскорбат оксидаза избегава мешање са аскорбинском киселином и

другим редукујућим супстанцама.

уриказа

Мокраћна киселина + H2O + O2 Алантоин + CO2 + H2O2

POD

ТООС + 4-Аминоантипирин + 2 H2O2 Индамин + 3 H2O

14

5.6.1.4. Реагенси за рад

Компоненте и концентрација

Р1: Фосфатни пуфер pH 7,0 100 mmol/l

ТООС 1.25 mmol/l

Аскорбат оксидаза > 1,2 kU/l

Р2: Фосфатни пуфер pH 7,0 100 mmol/l

4- Аминоантипирин 1,5 mmol /l

К4[Fe(CN)6] 50 µmol/l

Peroksidaza (POD) > 5 kU/l

Urikaza >250 U/l

5.6.1.5. Узорак

Серум

Стабилност.

У серуму/плазми :

3 дана на 20-25°C

7 дана на 4-8°C

6 месеци на - 20°C

Одбацити контаминиране узорке [50].

5.6.1.6. Калибрација и контроле

За калибрацију је употребљен Dya Sys TruCal U калибратор.

За унутрашњу контролу квалитета употребљавани су Dya Sys TruLab N, Tru Lab P

( контролни комерцијални серуми ).

5.6.1.7. Начин извођења

Табела 1. Начин извођења анализе СМК ФС ТООС методом

Мерни распон од 20 мг/дл (1200µмол/л) мокраћна киселина .

Детекциони лимит 0,24 мг/дл (14,5µмол/л) мокраћна киселина.

Стабилност на апарату 6 недеља.

Стабилност калибрације 6 недеља.

15

5.6.1.8. Познате интерференције

Табела 2. Познате интерференције за анализирање СМК ФС ТООС методом

Интерференција до < 10%

Аскорбат до 30 мг/дл

Хемоглобин до 500 мг/дл

Коњуговани билирубин до 24 мг/дл

Некоњуговани билирубин до 24 мг/дл

Липемија ( триглицериди) до 2000 мг/дл

5.6.1.9. Фактор конверзије

Мокраћна киселина (мг/ дл) x 59.48 = мокраћна киселина (µмол/л)

Мокраћна киселина (мг/ дл) x 0.05948 = мокраћна киселина (ммол/л) [51,52].

5.6.1.10. Референтни распон

Табела 3. Референтни распон за СМК

Жене Мушкарци

Јединице мг/ дл(µмол/л) мг/ дл(µмол/л)

Одрасли 2.6 – 6.0 (113 -357) 3.5 – 7.2 (208-428)

Деца

0-5 дана 1.9 – 7.9 (113-470) 1.9 – 7.9 (113-470)

1-4 године 1.7 – 5.1 (101 – 303) 2.2 – 5.7 (131 – 340)

5-11 година 3.0 – 6.4(178 – 381) 3.0 – 6.4 (178 – 381)

12-14 година 3.2 – 6.1 (190 – 363) 3.1 – 7.4 (190 – 440)

15-17 година 3.2 – 6.4 (190 – 381) 4.5 – 8.1 (268 – 482)

6. СТАТИСТИЧКЕ МЕТОДЕ

Резултати истраживања ће бити приказани табеларно и графички у виду графикона.

Добијени подаци ће бити тестирани стандардним статистичким методама уз

коришћење статистичког СПСС пакета.

16

7. ЗНАЧАЈ ИСТРАЖИВАЊА

Предвиђање исхода након можданог удара је важно за пацијента, клиничара и

истраживача.

Практичан значај овог испитивања у случају исхода у корист повољне улоге

повећаног нивоа мокраћне киселине могао би да се огледа у стварању основе за даља

опсежнија испитивања у сврху додавања неких антиоксиданса као нпр.витамин Е, Ц и

мокраћне кислине уз уобичајена терапијска средства у сврху побољшања краткорочног

исхода акутног можданог удара [38].

У случају опречног налаза студије њен практичан значај могао би да се огледа у

трасирању основа за терапијски третман у сврху смањења хиперурикемије уз

уобичајена терапијска средства за побољшање краткорочног исхода акутног можданог

удара.

Осамостаљивање пацијената, покушај да се што пре врати свакодневним

активностима као и послу који je обављаo, да одржи сексуану функцију где је

сврсисходно и да буде што мање овисан о туђој помоћи јесте основни мотив у

дијагностици, терапији и рехабилитацији оболелог [15].

9. ЛИТЕРАТУРА:

1. Reddy C, Ghanekar J. Prognostic Significance of Serum Uric Acid and Mortality

Outcomes in Patients with Acute Cerebrovascular Ischemic Stroke, International Journal of

Stroke Research 2014; 2 (1): 6-14.

2. Anonymous. WHO MONICA Project, Principal Investigators. The World Health

Organisation, MONICA Project (monitoring trends and determinants in cardiovascular

disease): a major international collaboration. J Clin Epidemiol 1988; 41:105-14.

3. Carandang R, Seshedri S, Beiser A, Kelly-Hayes M, Kase CS,Kannel WB, at al. Trends in

incidence, lifetime risk, severity and 30 day mortality of stroke over past 50 years, JAMA

2006; 296 (24 ):2939-2946.

4. World Health Organization. „Health for All“ Database. Copenhagen, January 2010 .

5. Zavod za javno zdravstvo FBiH. Zdravstveno stanje stanovništva i zdravstvena zaštita u

Federaciji Bosne i Hercegovine 2010.godine. Sarajevo, 2011.

6. Bašić-Kes V, Demarin V, Bašić-Jukić N, Bašić S, Bielen I, Bošnjak J, i saradnici. Moždani

udar. Medicinska naklada Zagreb 2014.

17

7. Ministarstvo zdravlja Republike Srbije. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse za

dijagnostikovanje i lečenje ishemijskog moždanog udara. Novembar 2011.

8. Obrist WD, Thompson HK Jr, Wang HS and Wilkinson WE. Regional cerebralblood flow

estimated by 133 xenon inhalation. Stroke 1975; 6 (3): 245–256.

9. Lahoz CH, Guisasola LM, Salas-Puig X, Tuñón A, Mateos V,Vidal JA. Prognostic factors

of supratentorial cerebrovascular accidents. Rev Neurol 1995; 23 (123): 1087–90.

10. Mršulja BB. Biochemistry of cerebral ischemia: Pathophysiological Considerations.

Iugoslav Physiol Pharmacol Acta 1989; 25 (8): 89–105.

11. Živković M. i Ljubisavljević S. Early serum biomarkers of ischemic stroke. Vojnosanit

Pregl 2011; 68 (1): 68–72.

12. Ibrahimagić ĆO, Sinanović O, Smajlović Dž, Vidović M. Promjene u metabolizmu

kortizola nakon ishemijskog cerebrovaskularnog inzulta i infarkta miokarda.Medicus 2006;

15 (1): 189–194.

13. Mršulja BB. Neurobiology of cerebral circulation disorders. Beograd-Zagreb: Medicinska

knjiga; 1986.

14. Živković M.The comparative study of cerebrospinal fluid biochemical findings and

clinical findings in patients with ischemic stroke [thesis]. Nis: School of Medicine; 1990.

15. Matijević V. Pоvezanost koncentracije urične kiseline u serumu i ishoda sustavnog

trombolitičkog liječenja akutnog infarkta mozga alteplazom. Sveučilište u Zagrebu,

Medicinski fakultet.Disertacija: Zagreb2011.

16. Vida Demarin. Najnovije spoznaje u prevenciji, dijagnostici i liječenju moždanog udara u

starijih osoba. Medicus 2005; 14 (2): 219–228 .

17. Kazmierski R. Predictors of early mortality in patients with ischaemic stroke. Expert Rev

Neurother 2006; 6: 1349-62.

18. Đuričić S, Rabi-Žikić T, Semiz Z, Žikić M. Komplikacije i mortalitet moždanog udara.

Curr Top Neurol Psychiatr Relat Discip 2014; XXII: 3-4.

19. Feigin VL, Lawes CMM, Bennett DA, Barker-Collo SL, Parag V. Worldwide stroke

incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review.

Lancet Neurol. 2009; 8: 355–369.

20. Olsen TS. Stroke recurrence and prognosis after stroke. In: Aminoff MJ,Boller F, Swaab

DF at al. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: Elsevier BV 2009; (92): 407–421.

21. Šklebar D, Vrabec-Matković D, Preksavec M, Gržinčić T. Vrijeme od nastanka simptoma

akutnog ishemijskog moždanog udara do prijema u bolnicu – čimbenik rizika na koji se može

utjecati. www.hcjz 2010; 6: 22.

18

22. Demarina V, Lovrenčić-Huzjan A, Šerić V, Vagreksolter V, Trkaljec Z, Vuković V i

saradnici. Recommendations for Stroke Management. Acta Clin Croat 2001; 40: 127-54.

23. Saposnik G, Hill MD, O’Donnell M, Fang J, Hachinski V, Kapral MK. Variables

associated with 7-day, 30-day, and 1-year fatality after ischemic stroke. Stroke. 2008; 39:

2318–2324.

24. Zvezdanović L, Djordjević V, Živković. M. Lipid peroxides and antioxidative enzimes in

patient with brain ischemia. Jugosl Med Biochem 2000; 19 (2): 121–9.

25. Živković M, Vojinović D, Veličković A, Mršulja BB. Neurochemistrychanges in

ischemia – phases in ischemic neuron injury development. Srp Arh Celok Lek 1992; 120 (3):

136–8.

26. Tietz N. Osnovi kliničke hemije (srpski prevod, urednik Stojanović T.) Velarta,

Beograd 1997; 20: 723-727.

27. Barr WG. Uric acid. In: Walker HK, Hall WD, Hurst JW, editors. Clinical Methods. The

History, Physical, and Laboratory Examination. 3rd ed. Boston: Butter worth 1990: 760–763.

28. Car S.Serumska koncentracija mokraćne kiseline i ishod akutnog koronarnog sindroma.

Doktorska disertacija, Sveučilište u Zagrebu 2014; 1-28.

29. Đorđević V. Biochemical oxidation. In: Koraćević D, Bjelaković G, Đorđević V, Nikolić

J, Pavlović D, KocićG, editors. Biochemistry. Beograd: Savremena administracija; 2000:

678–705.

30. Đorđević V, Pavlović D, Kocić G. Biochemistry of free radicals. 1st ed. Niš: Sirius Print;

2000.

31. Buettner GR. The pecking order of free radicals and antioxidants: lipid peroxidation, α-

tocopherol, and ascorbate. Arch Biochem Biophys. 1993; 300: 535–543.

32. Squadrito GL, Cueto R, Splenser AE, Valavanidis A, Zhang H, Uppu RM, Pryor WA.

Reaction of uric acid with peroxynitrite and implications for the mechanism of

neuroprotection by uric acid. Arch Biochem Biophys 2000; 37: 333–7.

33. Dimitroula HV, Hatzitolios AI, Karvounis HI .The role of uric acid in stroke: the issue

remains unresolved. Neurologist. 2008; 14 (4): 238-42.

34. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis J, Watanabe S et al. Is there a

pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular andrenal disease?.

Hypertension 2003; 41 (6): 1183-90.

35. Bowman GL, Shannon J, Frei B, Kaye JA, Quinn JF. Uric acid as a CNS antioxidant. J

Alzheimers Dis. 2010; 19: 1331-1336.

19

36. Chamorro A, Obach V, Cervera A, Revilla M, Deulofeu R,Aponte JH: Prognostic

significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke.

Stroke.2002; 33: 1048-52.

37. Miller NJ, Rice-Evans C, Davies MJ, Gopinathan V, Milner A. A novel method for

measuring antioxidant capacity and its application to monitoring the antioxidant status in

premature neonates. Clin Sci. 1993; 84: 407-12.

38 Todorović T, Dožić I, Mandić B, Marjanović M. Antioksidativna uloga pljuvačke u

očuvanju zdravlja usta .Vojnosanitetski pregled 2005; 62 (7-8): 575-579.

39. Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for

cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 1999; 131:

7-13.

40. Weir C ,Muir S, Walters M, Lees K. Serum Urate as an independent predictor of poor

outcome and future vascular events after acute stroke; Stroke. 2003; 34: 1951-1956.

41. Hayden MR, Tyagi SC. Intimal redox stress:Acceleratedatherosclerosis in metabolic

syndrome and type 2 diabetes mellitus. Atheroscleropathy.Cardiovasc Diabetol 2002; 27:1-3.

42. Nieto FJ, Iribarren C, Gross MD, Comstock GW, Cutler RG. Uric acid and serum

antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? Atherosclerosis 2000; 148 (1): 131-9.

43. Spranger M, Krempien S, Schwab S, Donnenberg S, Hacke W. Superoxide dismutase

activity in serum of patients with acute cerebral ischemic injury: correlation with clinical

course and infarct size. Stroke. 1997; 28: 2425–2428.

44. Leinonen JS, Ahonen JP, Lonnrot K, Jehkonen M, Dastidar P, Molnar G, at al. Low

plasma antioxidant activity is associated with high lesion volume and neurological

impairment in stroke. Stroke. 2000; 31 (1): 33–39.

45. Romanos E, Planas AM, Amaro S, Chamorro A. Uric acid reduces brain damage and

improves the benfits of rtPA in a rat model of the thromboembolic stroke. J cereb Blood Flow

Metab 2007; 27: 14–20.

46. Papazafiropoulou A, Sotiropoulos A, Skliros E, Kardara M, Kokolaki A, Pappas S.

Predictors of In-Hospital Mortality after Acute Ischemic Stroke in Subjects with and without

Diabetes Mellitus. The Open General & Internal Medicine Journal. 2009, 3: 34-39.

47. De Jong G, van Raak L, Kessels F, Lodder J. Stroke subtype and mortality, a follow-up

studyin 998 patients with afirst cerebral infarct. J Clin Epidemiol .2003; 56: 262–8.

48. Amaro S, Chamorro Ã. Translational stroke research of the combination of thrombolysis

and antioxidant therapy. Stroke 2011; 42: 1495-9.

20

49. Mehrpour М, Khuzan М, Najimi N, Mand MR, Fereshtehnejad SM. Serum uric acid

level in acute stroke patients. Med J Islam Repub Iran. 2012; 26(2): 66–72.

50. Guder WG,Zawta B et al.The Quality of Diagnostic Samples. 1 st ed.Darmstadt: GIT

Verlag; 2001; 48 – 9 , 52 – 3.

51. Newman JD, Price PC. Renal function and nitrogen metabolites. n :Burtis CA , Ashwood

ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry.3 rd ed. Philadelphia : W.B Saunders

Company ; 1999.p.1250.

52. St Tomas L.Clinical Laboratory Diagnostics . 1 ED.Frankfurt : TH-

Books.Verlagsgesellschaft;1998;.208.