Χρωµατίνη: σύµπλοκα νουκλεοσωµατίων

Ανώτερες δοµές του DNA (1ταγης-4ταγης)

Ιστόνες: µικρές, θετικά φορτισµένες πρωτεϊνες [Η2Α, Η2Β, Η3, Η4] και [Η1]

Νουκλεοσώµατα: σύµπλοκα DNA-ιστονών

Ιστόνη Η1

‘συµπύκνωση’

Μιτωτικό χρωµόσωµα

H χρωµατίνη ρυθµίζει την πρόσβαση µεταγραφικών παραγόντων στο DNA:

Επιγενετικές µεταβολές επηρεάζουν την γονιδιακή έκφραση.

1. Μεταβολές σε επίπεδο χρωµατίνης, π.χ. ακετυλίωση των αµινοξέων Lys και Arg

στις ιστόνες µέσω του ενζύµου HAT (histone acetyltransferase).

Mε την ακετυλίωση χάνεται το θετικό φορτίο της λυσινης και αργινίνης και εποµένως µειώνεται δραµατικά η ικανότητα των ιστονών να αλληλεπιδρούν µε το αρνητικά φορτισµένο DNA και να το ‘πακετάρουν’.

ΗΑΤ

Συµπυκνωµένη χρωµατίνη Χαλαρή χρωµατίνη= παρεµπόδιση µεταγραφής = ενεργοποίηση µεταγραφής

H χρωµατίνη ρυθµίζει την πρόσβαση µεταγραφικών παραγόντων στο DNA:

Επιγενετικές µεταβολές επηρεάζουν την γονιδιακή έκφραση.

2. Μεταβολές σε επίπεδο DNA, π.χ. Μεθυλίωση κυτοσίνης.

Η µεθυλίωση οδηγεί σε καταστολή της µεταγραφής ενώ η υποµεθυλίωση σε ενεργοποίηση της.

Κλινική σηµασία- παραδείγµατα:1. Ο υποµεθυλιωτικός παράγοντας 5-αζακυτιδίνη αυξάνει

την µεταγραφή της εµβρυικής αιµοσφαιρίνης σε ασθενείς την µεταγραφή της εµβρυικής αιµοσφαιρίνης σε ασθενείς µε θαλασσαιµία.

2. Ογκο-κατασταλτικά γονίδια απενεργοποιούνται µε µεθυλίωση στους υποκινητές τους σε πολλούς τύπους καρκίνου.

3. Το νευρολογικό σύνδροµο Rett είναι αποτέλεσµα δυσλειτουργίας µιας µεθυλάσης η οποία φυσιολογικά µεθυλιώνει και απενεργοποιεί ένα γονίδιο στο χρωµόσωµα Χ.

H χρωματίνη ρυθμίζει την πρόσβαση μεταγραφικών παραγόντων στο DNA: 1. Eυχρωματίνη (euchromatin) • Περιέχει τα περισσότερα από τα ενεργά (επαγώμενα) γονίδια σ’ ένα κύτταρο. • Αποσυμπυκνώνεται μεταξύ διαδοχικών κύκλων αντιγραφής του DNA. 2. Eτεροχρωματίνη (heterochromatin) • Ειναι μεταγραφικά ανενεργή. • περιέχει μερικά γονίδια και πολλές επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA. • Παραμένει συμπυκνωμένη. • Αντιγράφεται αφού περατωθεί η αντιγραφή του ευχρωματινικού DNA.

Οι ενεργοποιητές επιστρατεύουν ακετυλάσες των ιστονών που προσθέτουν μια ακετυλομάδα στη λυσίνη της ουράς των ιστονών και έτσι ανοίγει ο δρόμος για το υποκέιμενο DNA.

Οι καταστολείς προσελκύουν αποακετυλάσες των ιστονών, δηλαδή ένζυμα που αφαιρούν τις ακετυλομάδες από την ουρά των ιστονών και έτσι κάνουν το υποκείμενο DNA πιο απροσπέλαστο από τους γενικούς μεταγραφικούς παράγοντες.

Τέτοιες ανθεκτικές στη μεταγραφή περιοχές είναι η ετεροχρωματίνη των μεσοφασικών χρωμοσωμά-των και ολόκληρο το ένα Χ χρωμόσωμα των θηλυκών θηλαστικών.