郎锦义 冯梅郎锦义 冯梅四川省肿瘤医院四川省肿瘤医院

头颈部肿瘤放疗综合治疗

头颈部肿瘤易感因素 吸烟和嗜酒是口腔、口咽、咽喉及喉部癌症的共同病因 HPV 感染是某些 SCCHN 口咽癌的危险因素HPV16 ,HPV6, HPV11, HPV18, HPV31, HPV33, HPV45, HPV52.

HPV16 E6 smoking

NOTCH 信号传递的调节参与重要性

TP53, CDKN2A, PTEN, PIK3CA, and HRAS ( 突变 )/ 鳞癌

鼻咽癌流行病学和病因学 EBV-DNA 血浆中表达 地域差异 、种族易感性、家族聚集性

4D 时代的放射调强治疗

IMRT

常规 IGRT

超声 -C 型臂 IGRT

CT on rail IGRT

容积调强的 IGRT

MRI 引导的 IGRT

•放射治疗 21 世纪巨大变化局部治疗到扩大预防分子代谢靶区认识局部影像解剖新的分子放射生物学

现代影像导航 MRS/DWI/DTI/PWI PET 光学分子

完成最佳图像引导放疗的概念 指导治疗过程及形态设计

多种成像技术（ MRI/PET ）靶区：治疗计划

好

最佳

好 好

图像引导治疗

MVCT/KVCT/MRI

靶运动动态监测

图像引导治疗

生物靶（影像制剂）

Adaptive Adaptive RadiotherapyRadiotherapy

MVCTMVCTStore Store Merged Merged ImageImage

PlanPlan

RepositioRepositionn

TreatTreatEvaluate Evaluate daily dosesdaily doses

EvaluateEvaluate

Create new Create new structures structures from dosefrom dose

Modify Modify structuresstructures

Patient Patient SetupSetup

Adapt PlanAdapt Plan

现代化学治疗

临床常用化疗方案

Adapted from Bourhis

荟萃分析——近 20 年的头颈部放化疗

新药状态

Oxaliplatin Gemcitabine Capecitabine ：同步效应有 /1250mg/

m2@bid 毒副作用小 /1700mg@bid@d1-15（ 21d/cycle ）

培美曲塞、白蛋白紫彬醇

信号传递 血管生成 凋亡 基因调控

目前己相关的治疗 EGFR 单抗 酪氨酸激酶抑制 VEGF 单抗 P53 腺病毒转录 乏氧治疗 免疫治疗

生物治疗在头颈部肿瘤中的运用

分子靶向治疗

表皮生长因子受体抑制剂（如：西妥昔单抗）

靶向治疗 -SCCHN 治疗领域的研究热点

血管内皮生长因子及其受体抑制剂

P53

双重 TKI

COX-2 抑制剂基因治疗

疫苗……

IGF-1R

放射与免疫

低剂量辐射激活免疫 抗肿瘤作用 亚致死剂量辐射的 抗肿瘤免疫效应 肿瘤疫苗与放疗 放疗免疫联合

DC 作为 APC 作用细胞，在病毒、多肽、肿瘤物质均可激活，从而激活 T 细胞活性

CTLA-4/ 细胞 T 辅助蛋白 4 可阻断信号，使 T 细胞成为记忆细胞

免疫治疗研究的热点

肿瘤疫苗： 鼻咽癌相关抗原的抗独特型单克隆抗体——抗独特型疫苗——主动免疫治疗—— TNF-α、 IFN、 IL-2 升高，无毒副作用

肿瘤过继性免疫治疗：应用 CTL多肽或 EB病毒的 CTL抗原以诱发免疫反应或者回输在体外被激活的 CTLs细胞进行治疗

细胞因子治疗： Vlok在肿瘤内或局部注射 IL-2和LAK细胞可明显改善宿主局部的抗肿瘤免疫状态，副作用小

基因治疗 Bax基因：一种促凋亡基因， Zhang M等发

现， Bax抑制剂 -1蛋白表达的下降可诱导调亡

BHRF1： EB病毒早期抗原，可抑制细胞凋亡。适当浓度的 BHRF1反义寡核苷酸片段能抑制鼻咽癌细胞株的增殖

LMP1： EB病毒在鼻咽癌细胞中表达的具有转化功能的跨膜蛋白， Wu CJ等应用 EB病毒反义 LMP1基因的重组逆转录病毒可治疗 EB病毒感染的患者

乏氧治疗乏氧治疗乏氧治疗

TPZ提高 3 年 OS(对照放化组 )/毒副作用也提高

结论：生存结果与毒副作用抵消 (HNSCC)

甘氨双唑钠属于硝基咪唑类化合物

固定射线对肿瘤乏氧细胞 DNA 的损伤，抑制其DNA 损伤的修复

提高乏氧细胞对辐射的敏感性

甘氨双唑钠能提高 III-Ⅳ 期鼻咽癌患者放疗的长期疗效（ 5 年总生存率 77.7% vs 63.4% ）

乏氧治疗

多学科综合治疗——头颈部肿瘤治疗的必然趋势

同步放化疗仍然是头颈部肿瘤治疗的主要模式

1 、联合化疗模式：诱导、同步、辅助2 、联合手术模式：术前放化疗、术后放化疗3 、分子靶向治疗：同步、维持

These 10-year results show that induction PF followed by RT and concomitant cisplatin/RT showsimilar efficacy for the composite end point of PFS.

Locoregional control and larynx preservationwere significantly improved with concomitant cisplatin/RT compared with the induction arm or RTalone.

诱导化疗

T3-4N0-3M0

RTOG 91.11 结论影响更高要求

fit to receive cisplatin will be suitable for treatment with TPF.

亚分型趋势RT/CCR

新辅助在联合 CRT 时并没有证明 OS

功能保护上联合 CRT 时应谨慎

亚组分类 N2B/N2C-N3

个体化考虑更适合

术后同步放疗

根据病理亚组制定治疗方案：

化疗药物

分子靶向药物

术后治疗根据亚分型决定

联合多西紫彬超过顺铂

术前放疗

407 patients preoperative low-dose radiotherapy 20 Gy concurrent low-dose chemotherapy with cisplatin

(12.5 mg/m2) preoperative radiotherapy was associated with

improved survival (p= 0.002)

91 stage III-IV M0 oropharyngeal tumors

Group A: RT (69.9 Gy) + cetuximab 

Group B: the same treatment with the addition of 12 weeks of cetuximab maintenance therapy

分子靶向治疗模式

分子靶向治疗模式

根治姑息 ？

ART剂量解剖个体化诱导化疗剂量靶区

治疗结束后 5 年

治疗策略： TP+C225 新辅助联合 靶区 Dose painting 多程 ART 解剖、生物学行为、结构影像 分割方式

NCCN 头颈部肿瘤指南特征

咽部以下： 下咽、喉 早期 RT/S 有淋巴转移及 T3-4 综合治疗联合手术 声门上： 手术有下咽类似特点 / 手术补救 术前有重要地位 上颌窦肿瘤手术主导地位 唾液腺肿瘤的手术主体地位 特殊类型 ( 黑色素肿瘤 )

指南焦点 OS 是目标 治疗策略 预后预测 循证医学与预测 个体化医学同等重要 MDT

中国头颈部鳞癌综合治疗专家共识

早期 （ Tis-T1N0，部分 T2N0）功能和美容 RT/S( 分化差的癌应首选放疗 /原位癌应首选手术 )喉原位癌可以进行内镜下手术切除或激光切除

• 局部晚期病变（任何 T ， N1-3，M0； T3-4N0M0）口腔癌以手术治疗为首选 局部晚期喉癌、口咽癌、下咽癌可以选择：1. 手术 + 术后放化疗2. 同步放化疗3. 诱导化疗 + 放疗 / 放化疗 /补救手术

复发和（或）转移头颈部鳞癌的治疗

1. 积极寻求根治性手术 2. 没有接受过放疗，应进行根治性放疗 3. 年轻（ <70岁）及行为状态评分（ PS评分） 0 和 1

的患者应考虑放疗同期联合化疗（铂类）或靶向药物（西妥昔单抗）治疗

4. 没有局部治疗指征 : 姑息性化疗和（或）靶向治疗是主要的手段

5. 一线治疗 : 西妥昔单抗无论是联合顺铂还是卡铂都显示出良好的协同作用

6. 紫杉醇单药联合西妥昔单抗不失为一个高效低毒的组合

影像学在头颈部肿瘤中的作用

PET-CT 在头颈部肿瘤中的意义

预后的预测：颈淋巴结的 SUV值有意义 生存： DFS 体素靶区分层 FLT 对细胞增殖状态的靶区分层更接近肿瘤本质 淋巴结 FDG假阴性

颈淋巴结 SUV值对预后的预测

Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. -, No. -, pp. 1–8, 2009

highest FDG uptake are the most radioresistantvoxel intensity-based plans comply with the planning constraints set for the organs at risk

ADC = 0.00180 mm2/s)

ADC =0.0089 mm2/s,

MRI 钠米技术淋巴显影功能诊断

A ： TW2 B: 钠米铁造影 C: 穿刺病理 -

分子靶区的 dose painting

分子影像组学发展

分子影像表型 与功能影像结合 分子表型在 MRI/CT 新的研究方向 指导放疗靶区与预后

解剖部位及影像表现与分子表型、蛋白组学表达想结合，显示头颈肿瘤异质性特征

分子预测治疗与个体化

头颈部肿瘤放疗综合治疗 怎样看待放疗1. 解剖、剂量、生物靶区2. ART 的运用：时机的选择 分子标记物的研究1. 分子示踪的自适应治疗2. 分子预测与表观遗传学 联合治疗的个体化1. 年龄、性别、肿瘤分期、营养状态等2. 临床或分子标记的亚分层