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第二十三章第二十三章作用于血液及造血作用于血液及造血器官的药物器官的药物

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生理情况下，机体内凝血和抗凝血，纤溶和抗纤溶，保持着动态平衡状态，一旦平衡遭破坏就会出现血栓性或出血性疾病。

第一节 抗凝血药

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X Xa 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白

凝血三阶段

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凝血酶原→凝血酶

→ 多聚体→血凝块

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一、体内、外抗凝血药肝 素

• 由是 1916 年首先从肝内发现而定名• 是一种粘多糖硫酸脂，带大量负电荷呈强酸性• 现主要提取自猪小肠粘膜和牛肺

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• 吸收 口服无效，常静脉给药• 分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物 膜，肠道破坏失活• 贮存 部分被内皮摄取、贮存• 代谢 肝素酶• 排泄 多以代谢物形式经肾排出

[ 体内过程 ]

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1. 抗凝血 · 增强抗凝血酶 III (ATIII) 活性 · 激活肝素辅助因子 II (HC II) · 促进纤溶系统激活 (t-PA+TFPI) · 抗血小板聚集 2. 降血脂

[ 药理作用 ]

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1. 血栓栓塞性疾病2. 弥漫性血管内凝血 (DIC)3. 心脏手术、心导管、血液透析等体外抗凝

[ 临床应用 ]

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1. 过量引起自发性出血 用注射鱼精蛋白 (protamine) 对抗2. 血小板缺乏3. 早产及胎儿死亡4. 骨质疏松 5. 过敏反应

[ 不良反应 ]

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1. 肝肾功能不全2. 有出血素质3. 消化性溃疡、严重高血压、脑溢血患者4. 脑外科手术5. 妊娠及产后6. 活动性肺结核、细菌性心内膜炎患者

[ 禁忌症 ]

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1. 对Ⅹ a抑制作用强，对Ⅱ a的抑制作用弱。2. 对血小板功能影响小3. 维持时间长，每日一次5. 促 t-PA释放，有助血栓溶解。6. 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。 药物：依诺肝素、替他肝素

低分子量肝素

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基本结构： 4-羟基香豆素 此类药物有：双香豆素 (dicoumarol) 华法林 (warfarin) 醋硝香豆素 (acenocoumarol)

香豆素类 ( 口服抗凝药 )二、体内抗凝血药

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• 吸收 口服吸收慢、不规则• 分布 与血浆蛋白结合率高 (约 100%) ， 主要积聚在肺、肝、脾和肾中。• 代谢 肝微粒体酶• 排泄 肾

[ 药动学 ]

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[ 药理作用 ]• 仅体内有效• 抑制 VK 环氧化物还原酶，妨碍 VK的循环再利用而产生抗凝作用 • 起效慢，作用较持久• 对已活化的凝血因子无影响，停药后各凝血因子的形成尚需一定时间。

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1.防治血栓性疾病；2.预防深静脉血栓形成；3.预防来自心脏的动脉栓塞 , 如急性心梗

[ 临床应用 ]

口服有效、价廉、维持时间长但奏效慢、剂量不易控制

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• 出血：表现为牙龈出血、血尿、皮肤粘膜瘀斑及其他脏器的出血；可用 VK 治疗。• 皮肤和软组织坏死：机制不清• 其他：胃肠道反应，粒细胞增多等

[ 不良反应 ]

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1. 肝药酶诱导剂如苯妥英钠可加速其代谢，使疗效降低。2. 肝药酶抑制剂如氯霉素可使其作用增强。3. 保泰松、甲磺丁脲能与之竞争血浆蛋白，使游离型增加而增强疗效。4. 广谱抗生素如甲硝唑可抑制肠道菌群使维生素K 合成减少也使其疗效增强。

[ 药物相互作用 ]

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三、体外抗凝血药

• 降低 Ca2+浓度，妨碍 Ca2+ 的促凝作用：枸橼酸钠钙• 用于体外抗凝• 引起低血钙，导致心功能不全

枸橼酸钠

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第二节 抗血小板药血小板： 是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。功能： 粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物 (如 ADP 、5-HT 等 )，形成血栓。

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•抗血小板药 又称血小板抑制药，即抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能的药物•分类 1.抑制血小板代谢的药物：阿司匹林 2.阻碍 ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定 3.凝血酶抑制药：阿加曲班 4.GPⅡb /Ⅲa受体阻断药：阿昔单抗

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• 不可逆地抑制血小板环氧化酶• 减少 TXA2 的产生• 阻止血小板的聚集和释放

阿司匹林[ 药理作用 ]

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• 血小板功能亢进引起血栓；• 降低急性心梗再梗死率和死亡率。

[ 临床应用 ]

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• 抑制血小板磷酸二酯酶，使 CAMP 降解减少• 激活血小板腺苷酸环化酶，使 CAMP含量增多• 促进血管内皮细胞 PGI2的生成•　抑制血小板前列腺素合成酶，使 TXＡ 2生成减少

双嘧达莫[ 药理作用 ]

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• 用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成[ 临床应用 ]

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依前列醇（前列环素 )

• 激活腺苷环化酶， cAMP• 抑制血小板聚集和分泌• 扩张血管• 拮抗 TXA2的作用。

[ 药理作用 ]

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　　　噻氯匹定

• 抑制 ADP诱导的 a-颗粒分泌，抑制血管壁损伤的黏附反应• 抑制 ADP诱导的血小板膜 GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤维蛋白原结合位点的暴露• 拮抗 ATP 对腺苷酸环化酶的抑制作用

[ 药理作用 ]

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　　　阿加曲班

• 抑制凝血酶的蛋白水解，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成。• 抑制某些凝血因子的活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌，促进纤维蛋白溶解。

[ 药理作用 ]

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　　　水蛭素

• 抑制凝血酶的活性及蛋白水解，抑制纤维蛋白的生成。• 抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌，抑制血栓形成。

[ 药理作用 ]

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血小板膜糖蛋白Ⅱ b/Ⅲa受体阻断药• GPⅡb/Ⅲa受体是引起血小板聚集的黏附蛋白的特异性识别、结合位点，阻断 GPⅡb/Ⅲa受体即可有效抑制各种诱导剂激发的血小板聚集。• 药物：阿昔洛韦。

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第三节 纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药可使纤维蛋白溶解酶原（又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶解酶（又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和降解血栓，故又称栓溶药。

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链激酶 链激酶是从 β- 溶血性链球菌培养液中提得的一种蛋白质。

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• 可与内源性纤溶酶原结合成复合物，促使纤溶酶原转变为纤溶酶，迅速水解血栓中纤维蛋白，导致血栓溶解。

[ 药理作用 ]

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• 主要用于治疗血栓栓塞性疾病。静脉注射治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞。• 冠脉注射，可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注，用于心肌梗死早期治疗

[ 临床应用 ]

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• 主要不良反应是易引起出血，注射局部可出现血肿，一般不需治疗。如严重出血可注射对羧基苄胺对抗。更严重者可补充纤维蛋白原或全血。出血性疾病、新创伤、伤口愈合中、消化道溃疡、严重高血压者禁用。• 出现皮疹、畏寒、发热等过敏反应，。• 静脉注射过快引起低血压。

[ 不良反应 ]

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尿激酶• 是从人尿中分离得来的一种糖蛋白，无抗原性。• 尿激酶可直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶 酶，发挥溶血栓作用；还能促进血小板聚集。• 适应证、不良反应及禁忌证同链激酶。尿激酶 没有抗原性，也不引起链激酶样的过敏反应， 对链激酶过敏者可用之。

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组织型纤溶酶原激活剂• 机制是激活内源性纤溶酶原使之转变为纤溶酶。这种作用比激活循环中游离型纤溶酶快数百倍。由于 t-PA选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，因而不产生应用 streptokinase时常见的出血并发症。

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• 促凝血药指能加速血液凝固或降低毛细血管通透性，促使出血停止的药物，又称止血药。

第四节 促凝血药

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维生素 K 类

一、促凝血物质生成药

包括• VitK1：植物性食物• VitK2：肠道细菌产生，腐败鱼粉• VitK3：人工合成• VitK4：人工合成

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[ 药理作用 ]• 作为羧化酶的辅酶，参与肝内凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成• 促使上述因子的谷氨酸残基 γ-羧化，这些因子只有被羧化后才具有凝血活性

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[ 临床应用 ]• 维生素 K缺乏引起的出血：• 凝血酶原过低导致的出血• 其他。如缓解胆绞痛等

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[ 不良反应 ]• 胃肠反应： K3 、K4的刺激性强致恶心、呕吐• 溶血性贫血：较大剂量 K3 、K4可致新生儿、早

产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸。• 其它： K1静脉注射太快可致面部潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱，故宜肌注。

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氨甲苯酸

抗凝血药二、抗纤维蛋白溶解药

[ 药理作用 ]• 竞争性抑制纤溶酶激活因子，使纤溶酶原不能变成纤溶酶。• 高浓度，直接抑制纤溶酶活性

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[ 临床应用 ]• 纤溶亢进所致的各种出血：如子宫、卵巢、肝、肾、肺、胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等术后出血• 链激酶、尿激酶过量所致出血：拮抗药

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　　　凝血酶• 从牛、猪血提取精制而成的无菌制剂。作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，发挥止血作用。此外，还有促进上皮细胞的有丝分裂而加速创伤愈合的作用。 • 用于止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器的出血，也用于口腔、泌尿道以及消化道等部位的止血。

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酚磺乙胺（止血敏）

三、促血小板生成药

• 促进血小板增生，增强血小板粘附性和聚集性• 促进血小板释放凝血活性物质，加速血管收缩• 降低毛细血管通透性，减少血液渗出• 适用于防止手术前后出血过多、各种内脏出血和皮肤出血。

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垂体后叶素

四、作用于血管的促凝血药

• 由加压素和缩宫素组成• 用于肺咯血及门脉高压引起的消化道出血。• 禁用于高血压、冠心病、心功能不全及肺源性心脏病患者。

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贫血：是指循环血液中的红细胞数或血红蛋白浓度长期低于同年龄和同性别正常人最低值

第五节 抗贫血药

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诊断标准 成年男性 成年女性 血红蛋白 < 120 g/L， 血红蛋白 < 110 g/L， 红细胞 < 4.5x1012/L 红细胞 < 4.0x1012/L 血细胞比容 <0.42 血细胞比容 <0.37

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正常铁的吸收和代谢

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转铁蛋白与铁的吸收

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血红蛋白

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缺铁性贫血

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铁 剂 • 硫酸亚铁（ ferrous sulfate）• 枸橼酸铁铵（ ferric ammonium citrate） • 右旋糖酐铁（ iron dextran）

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[ 体内过程 ]• 都以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收• 体内铁的转运需要转铁蛋白

铁 剂

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[ 药理作用 ]• 铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质，吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合，形成血红素，后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白。

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[ 临床应用 ]• 慢性失血• 铁需求增加或供给不足• 铁吸收障碍

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[ 不良反应 ]• 刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适• 便秘• 过量可引起中毒

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叶 酸• 叶酸（ folic acid）广泛存在于动、植物食品中• 维生素 B12为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中

• 维生素 B12必须与胃壁细胞分泌的内因子结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收

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巨幼细胞性贫血

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叶酸和维生素 B12• 叶酸用于治疗各种巨幼红细胞性贫血• 叶酸对抗药甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等所致的巨幼红细胞性贫血，需用甲酰四氢叶酸钙治疗• 维生素 B12用于恶性贫血和巨幼细胞性贫血

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促红素• 由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白，临床应用的是重组人红细胞生成素；• 与红系干细胞表面受体结合→红细胞增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。• 治疗慢性肾性贫血；化疗、艾滋病药物引起的贫血。• 不良反应：血压升高；血凝增强等。

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第六节 促白细胞生成药非格司亭（重组人粒细胞集落刺激因子）

• 由血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成 的糖蛋白；• 刺激、促使中性粒细胞成熟，从骨髓释出，增 强趋化和吞噬功能；• 用于粒细胞缺乏症，包括骨髓移植、化疗引起， 及骨髓发育不良或骨髓损害引起。

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沙格司亭（重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）• 刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞集 落形成和增生；对红细胞增生也有影响；• 用于骨髓移植、化疗、骨髓造血不良、再障或艾 滋病有关粒细胞缺乏症；• 引起骨痛、流感样症状、发热、腹泻及呼吸困难 等不良反应。

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第七节 血容量扩充药• 大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法• 目前最常用的是右旋糖酐

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右旋糖酐• 是葡萄糖的聚合物 • 中分子量（平均分子量为 70000 ）• 低分子量（平均分子量为 40000 ） • 小分子量（平均分子量为 10000 ）

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[ 药理作用 ]• 扩充血容量，维持血压 • 低分子和小分子右旋糖酐能抑制血小板和红细胞聚集，降低血液粘滞性，并对凝血因子Ⅱ有抑制作用，因而能防止血栓形成和改善微循环 • 渗透性利尿作用

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[ 临床应用 ]• 主要用于低血容量休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克 • 中毒性、外伤性及失血性休克，可防止休克后期DIC• 防治心肌梗死、心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓

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[ 不良反应 ]• 偶见过敏反应• 偶见血压下降、呼吸困难• 致凝血障碍和出血