Препараты омега-3 ПНЖК при заболеваниях сердечно-сосудистой системы: клинические и фармакоэкономические аспекты

А.В. РудаковаСанкт-Петербургская

химико-фармацевтическая академия

Сердечно-сосудистая и общая смертность в возрасте 35-74 года (на 100 тыс. человек)

[Roger V. et al., 2011]

В Р

Ф с

ер

де

чн

о-с

ос

уд

ис

тая

см

ер

тно

сть

вы

ше

в 9

,1 р

аз

В Р

Ф с

ер

де

чн

о-с

ос

уд

ис

тая

см

ер

тно

сть

вы

ше

в 1

0,1

ра

з

Позитивные эффекты омега-3-ПНЖК

• Антиаритмический эффект• Снижение агрегации тромбоцитов• Вазодилатация• Снижение АД• Противовоспалительный эффект• Стабилизация атеросклеротической

бляшки• Снижение уровня триглицеридов

[Lee J. et al., 2008]

Влияние комбинации омега-3-ПНЖК и статинов на липидный профиль пациентов

с гипертриглицеридемией (COMBOS)

[Davidson M. et al., 2007]

Вывод:Добавление этиловых эфиров омега-3 ПНЖК к комбинации аспирина и клопидогрела достоверно усиливает ответ тромбоцитов на клопидогрел после ЧТЛА.

Эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) (1,8 г/сут) и частота коронарных событий (исследование JELIS, Япония)

• 18645 пациентов с гиперхолестеринемией, 5 лет, статин vs статин+ЭПА

[Yokoyama M. et al., 2007]

Влияние омега-3 ПНЖК на общую смертность

[Leon H. et al., 2008]

Влияние омега-3 ПНЖК на сердечно-сосудистую смертность

[Leon H. et al., 2008]

Эффективность омега-3-ПНЖК у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой

системы (мета-анализ 10 РКИ, 33429 пациентов)

Сердечно-сосудистая смертностьОР 0,81 (0,69-0,95)

Общая смертностьОР 0,89 (0,79-1,01)

[Chen Q., et al., 2011]

Относительный риск внезапной коронарной смерти в зависимости от

уровня омега-3-ПНЖК в крови (% от общей концентрации ЖК)

[Albert C. et al., 2002]

Влияние омега-3 ПНЖК на частоту внезапной сердечной смерти и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с

ИБС

[Leon H. et al., 2008]

Влияние омега-3 ПНЖК на частоту желудочковой тахиаритмии/смерти у пациентов с ИКД в течение

1 года после вмешательства (мета-анализ, пациенты с ИБС в анамнезе)

[Brouwer I.A. et al., 2009]

Омега-3-ПНЖК в профилактике ФП в послеоперационном периоде после

кардиохирургических вмешательств (мета-анализ 12 РКИ, 2146 пац-тов)

Первичная профилактикаВысокие дозы (>1 г/сут ДГК) – ОР 0,7 (0,52-0,93)

Низкие дозы (1 г/сут ДГК) – ОР 1,06 (0,83-1,35)

Вторичная профилактика

ОР 0,94 (0,75-1,17)

[He Zhiyu et al., 2011]

Препараты и БАД, содержащие омега-3-ПНЖК

• Омакор - специально синтезированные по запатентованной технологии этиловые эфиры эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислот в соотношении 1,2:1 в высокой концентрации (90%).

• Другие омега-3 – этиловые или глицероловые эфиры различных ЖК с содержанием ЭПК и ДГК от 20 до 65% (примеси – до 80%)

Технологически сложный процесс производства лекарства Омакор

(от натурального сырья к лекарству с активированными кислотами)

Натуральный рыбий жир

30%

Очищенный рыбий жир

30%

Удаление насыщенных жиров, пестицидов, ртути

итд

Получение свободных от жира

кислот

Очищенные кислоты

30%

Этерификация с этиловым спиртом

30% этиловые эфиры жирных

кислот

К 50 ЕЕ

59-60%

ЭПК и ДГК

Дистиляция

К 70 ЕЕ

81-82%

ЭПК и ДГК

Соединение с мочевиной

Очистка

К 70 ЕЕ очищенные

81-82%

ЭПК и ДГК

Дистиляция

К 85 дист

84 (90)%

К 85 ЕЕ

84 (90)%

Активатор действия Кислот (патент)

капсул

ир

ов

ани

е

Омега-3-ПНЖК для вторичной профилактики ИМ (GISSI-P)

• 11324 пац-та после ИМ, 3,5 года

• Прочая терапия: антиагреганты – 73%;

БАБ – 34%; ИАПФ – 33%; АК – 27%; нитраты – 44%; диуретики – 9%; гиполипидемические препараты – 35%

[Franzosi M. et al., 2001]

Результаты GISSI-P

[Marchioli et al., 2002]

Результаты GISSI-PОбщая смертность Внезапная коронарная смерть

Влияют ли другие источники омега - 3 на прогноз пациентов с ИБС?

ALPHA OMEGA Trail (ESC 2010)

Дизайн: 4 837 с ИМ в анамнезе были рандомизированы в 4 группы.Продолжительность – 40 месяцев

Дозировка ЭПК и ДГК - 400 мг/сутДозировка альфа-линоленовой кислоты – 2 г

ALPHA OMEGA:

конечные точки в группе ЭПК+ДГК

ЭПК+ДГК лучше

ОР (95% ДИ)

Плацебо лучшемесяцы

0 12 24 36 40

Кум

улят

ивна

я ча

стот

а (%

)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Плацебо

ЭПК + ДГК

Сердечно-сосудистые события

ОР: 1.01 (95% ДИ: 0.87-1.17)

P = 0.93

ALPHA OMEGA Trail Профессор Кромхоут (Нидерланды) доложил на ESC 2010 (Стокгольм) результаты ALPHA OMEGA Trail

Выводы ALPHA OMEGA Trail :• малые дозы омега-3 не уменьшают риск сердечно-сосудистых событий• альфа-линоленовая кислота – 2 г/сут не уменьшает риск сердечно-сосудистых событий

http://www.escardio.org/congresses/esc-2010/congress-reports/Pages/706-4-ALPHA-OMEGA.aspx

Профессор Таваззи (Италия), комментируя результаты ALPHA OMEGA Trail, обратил внимание на концентрацию ЭПК и ДГК в плазме пациентов:

В исследованиях GISSI-P и GISSI-HF, где применялся рецептурный препарат ПНЖК – Омакор - концентрация ЭПК и ДГК в плазме крови у пациентов достигала 7-8 моль%, а в ALPHA OMEGA Trail всего 3 моль%

А.А. Марков

(1856-1922)

Марковская модель

10Состояние 0

Состояние 1

Смерть

01

1 0

Интегральный показатель эффективности затрат – затраты в расчете на 1 доп. год жизни (с учетом качества - quality-

adjusted life year – QALY или без учета качества)

Состояние после инфаркта миокарда

Состояние после повторного

инсульта

Состояние после инсульта

Состояние после повторного инфаркта миокарда

Смерть

Модель прогрессирования стенокардии после ИМ (по результатам GISSI-P)

Эффективность затрат на Омакор у пациентов после ИМ (по GISSI-P)

Показатель

Продолжение лечения до конца жизни пациентов

Прекращение терапии через 4 года

Омакор Контроль Омакор Контроль

Общий объем затрат, тыс. руб. 548,8 346,7 410,7 346,7

Продолжительность жизни, лет 10,777 9,798 10,031 9,798

Дополнительные затраты на Омакор, тыс. руб.

202,1 64,0

Дополнительная продолжительность жизни при терапии Омакором, лет

0,979 0,233

Коэффициент эффективности дополнительных затрат на Омакор, тыс. руб./1 доп. год жизни

206,5 275,2

[Рудакова А.В., 2011]

Каков порог коэффициента эффективности затрат в России?

США 50-100 тыс. USD/QALY Великобритания – 30 тыс. £/QALY (50

тыс.USD/QALY) Австрия – 30 тыс. €/QALY

ВОЗ≤ 1 ВВП – очень высокая эффективность затрат

(РФ - ≤ 317 тыс. руб./QALY; США - ≤ 46700 USD/QALY)

1-3 ВВП – приемлемая эффективность затрат(РФ – до 1млн.руб./QALY; США – 140 100 USD/QALY)

[Hillner B. et al., 2009]

Вторичная профилактика ИМ• Рекомендации NICE [Skinner J. et al.,

2008]• Омега-3-ПНЖК 1 г/сут на срок до 4 лет после ИМ

(начало терапии в первые 3 мес. после ИМ)

• Рекомендации ACC/AHA по ОИМ с подъемом сегмента ST (2007)

• Рационально назначение омега-3-ПНЖК 1 г/сут

• Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению ОКС с подъемом сегмента ST (2007)

• Применение Омакора в дозировке 1 раз в сутки существенно снижает вероятность внезапной сердечной смерти

Потребление рыбы и вероятность развития сердечной недостаточности

[Muzaffarian et al., 2005]

Омега-3-ПНЖК и сердечная недостаточность

• Япония, проспективное наблюдательное исследование, 57972 чел., продолжительность 12,7 лет [Yamagishi K. et al., 2008]

• ОР смерти от СН при приеме омега-3-ПНЖК – 0,58 (0,36-0,93)

GISSI-HF

[GISSI-HF Investigators, 2008]

NNT = 56ARR = 1·8%

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Pro

bab

ilit

y o

f d

eath

Months since randomization*Cox proportional hazards model adjusted for HF hospitalization in the previous year, prior pacemaker, and aortic stenosis

Placebo1014/3481 (29·1%)

GISSI-HFДостоверное снижение общей смертности

1g omacor955/3494 (27·3%)

adjusted HR (99% CI)*0·91 (0·833 – 0·998) p = 0·041

GISSI-HF Investigators Lancet 2008; 372: 1223

Tim

e to

all-

cau

se d

ea

thadjusted HR (95.5% CI)

0.86 (0.77–0.95), p=0.004

GISSI-HF Per protocol analysis(4,994 patients)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0 182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638

Placebo725/2482

Omacor658/2512

Reference: Marchioli R, presentation during the ESC 2008, Munich

-14%

Омега-3-ПНЖК при СН (GISSI-HF)

GISSI-HFСмерть/госпитализации

по причине желудочковых аритмий

GISSI-HFСмерть/госпитализации

по причине желудочковых аритмий

- 17%- 17%

P4206 : Effect of n-3 PUFA according to fish intake: Preliminary results of GISSI-Heart Failure

Authors:R. Marchioli (Santa Maria Imbaro /Italy), M.G. Franzosi (Milan /Italy), G. Levantesi (Vasto /Italy), R.M. Marfisi (Vasto /Italy), A.P. Maggioni (Florence /Italy), G.L. Nicolosi (Pordenone /Italy), A. Ottaviano (Vasto /Italy), S. Stefanelli (San Felice A Castello /Italy), G. Tognoni (Santa Maria Imbaro /Italy), L. Tavazzi (Pordenone /Italy)

On behalf: GISSI-Heart Failure InvestigatorsTopic(s):PrognosisCitation: European Heart Journal ( 2009 ) 30 ( Abstract Supplement ), 707Aims: To evaluate transferability of the benefit of n-3 PUFA treatment of the GISSI-Heart Failure (HF) trial to patients with different fish intake habits at baseline.Methods: GISSI-HF was a double-blind, placebo controlled trial testing 1 g daily of PUFA in 6,975 HF patients with NYHA class II-IV. DH were assessed with a FFQ collecting information on selected food indicators of Mediterranean dietary habits. The effect of n-3 PUFA according to fish intake was assessed for (1) fatal events [total (TM), CV (CVM), HF (HFM), and Arrhythmic (AM)]; (2) CV hospitalization [i.e., total CV (CVH), HF (HFH), and ventricular arrhythmia (VAH)]; and (3) their combination (TM+CVH, HFM+HFH, AM+VAH, MIM+MIH, CM+CH). Cox proportional hazards models adjusted for potential confounders (p<0.15) were fitted. Test for trend was used to assess possible heterogeneity of benefit.Results: 1,969 deaths (28.2%) from any cause were recorded; AM and HFM accounted for 29.4% and 33.0% of all deaths and together were the two leading causes of CV death (84.8%). Across the various categories of fish intake, n-3 PUFA had homogeneous benefit on fatal events, hospitalizations, and their combination. The figures shows the effect of n-3 PUFA on total mortality and AM+VAH according to level of weekly fish intake.

Conclusions: The benefit of n-3 PUFA in HF patients was independent of their level of fish intake.

Дает ли лечение Омакором преимущества сверх соблюдения диетических рекомендаций?

Преимущества в GISSI- HF

были получены у пациентов,

соблюдавших диетические

рекомендации

Аритмогенная смерть

64%другие

24%

ХСН12%

59%

15%

ХСН26%

33%11%

ХСН

56%

другие

другие

NYHA II NYHA III NYHA IV

MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001-7

GISSI-HF 63% GISSI-HF 34% GISSI-HF 3%

MERIT-HFNYHA Class и причины смертности в зависимости

от класса ХСН

Аритмогенная смерть

Аритмогенная

смерть

Причины смертности

GISSI-HF Investigators Lancet 2008; 372: 1223

Модель терапии сердечной недостаточности (по результатам GISSI-HF)

Амбулаторная терапия

сердечной недостаточности

Смерть

Госпитализация по сердечно-

сосудистым причинам

Эффективность затрат на омега-3-полиненасыщенные кислоты (Омакор) при СН (по

результатам GISSI-HF, все рандомизированные пациенты)

Показатель

Продолжение лечения

до конца жизни пациентов

Прекращениетерапии через 4

года

Омакор Контроль Омакор Контроль

Общий объем затрат, тыс. руб. 174,0 65,4 118,1 65,4

Продолжительность жизни, лет 6,565 6,211 6,328 6,211

Дополнительные затраты на Омакор,тыс. руб. 108,5 52,7

Дополнительная продолжительностьжизни при терапии Омакором, лет 0,354 0,117

Коэффициент эффективностидополнительных затрат на Омакор,тыс. руб./1 доп. год жизни

306,6 450,4

[Рудакова А.В., 2011]

Показатель

Продолжение лечения доконца жизни пациентов

Прекращение терапии через 4 года

Омакор Контроль Омакор Контроль

Общий объемзатрат, тыс.руб.

179,7 65,4 119,2 65,4

Продолжительностьжизни, лет

6,782 6,211 6,393 6,211

Дополнительныезатраты наОмакор, тыс.руб.

114,3 53,8

Дополнительнаяпродолжительностьжизни при терапииОмакором, лет

0,571 0,182

КЗЭ, тыс. руб./1 доп. год жизни

200,1 295,8

Эффективность затрат на омега-3-полиненасыщенные кислоты (Омакор) при СН (по результатам GISSI-HF, комплаентные пациенты)

[Рудакова А.В., 2011]

Омакор в Российских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН

препарат первой линии терапии

Омакор в международных рекомендациях Рекомендации по предупреждению внезапной смерти, 2006 AHA/ESC

Рекомендации по ИБС и стабильной стенокардии, 2006 ESC

Рекомендации по реваскуляризации миокарда, 2010 ESC

Рекомендации по вторичной профилактике коронарных заболеваний и атеросклероза, 2006 AHA

Рекомендации по лечению больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, 2007 AHA

Рекомендации по вторичной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда, 2007 NICE

Рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2011 Австралия, Новая Зеландия

Омакор в российских рекомендациях Рекомендации по диагностике и лечению больных с острым инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST электрокардиограммы, 2007

Рекомендации по лечению пациентов со стабильной стенокардией напряжения, 2008

Рекомендации по рациональной фармакотерапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, 2009

Рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2009

Эффективность затрат на ЛС

Препарат ПациентыЗ/Э, тыс. руб./

1 доп. год жизни

Кандесартан (Атаканд)

СН, непереносимость ИАПФ, 65 лет 181,6

Розувастатин (Крестор) После ИМ, 65 лет, мужчины 189,8

Омега-3-ПНЖК (Омакор) После ИМ, 60 лет 206,5

Розувастатин (Крестор) После ИМ, 55 лет, мужчины 221,4

Омега-3-ПНЖК (Омакор) СН, 67 лет 306,6

Периндоприл (Престариум) ИБС, 60 лет, мужчины 350,6

Розувастатин (Крестор) Стаб. стен., 65 лет, мужчины 394,9

Розувастатин (Крестор) Стаб. стен., 55 лет, мужчины 445,3

Зачем нужны фармакоэкономические исследования?

• Обоснование перераспределения бюджета, выделяемого на закупку ЛС

• Выявление клинических ситуаций и групп пациентов с максимальной эффективностью затрат

• Обоснование необходимости увеличения бюджетных затрат на ЛС

• Обоснование необходимости корректировки цены ЛС/разделения риска с производителем ЛС

Благодарю за внимание!Благодарю за внимание!