第十五章 肝功能不全第十五章 肝功能不全第十五章 肝功能不全第十五章 肝功能不全

概 述概 述● 肝脏的功能肝脏的功能

◆物质代谢：物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。包括糖、脂、蛋白、维生素等。◆分泌和排泄：分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。胆汁（包括胆盐和胆红素）。◆参与凝血和抗凝血的调节参与凝血和抗凝血的调节◆免疫：免疫：产生产生 IgIg 和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。◆生物转化生物转化 : : 药物、毒物、激素等。药物、毒物、激素等。

概 述概 述● 肝脏功能障碍肝脏功能障碍

◆物质代谢障碍物质代谢障碍▲低血糖低血糖▲低蛋白血症低蛋白血症▲低钠血症低钠血症▲低钾血症低钾血症

概 述概 述● 肝脏功能障碍肝脏功能障碍

◆胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍▲高胆红素血症高胆红素血症▲肝内胆汁淤积症肝内胆汁淤积症

概述概述● 肝功能障碍肝功能障碍凝血障碍：出血。 免疫功能障碍： 1. 枯否细胞障碍而引起的肠源性内毒素血症； 2. 容易招致细菌感染 。

概 述概 述● 肝脏功能障碍肝脏功能障碍

◆生物转化功能障碍生物转化功能障碍▲药物代谢障碍药物代谢障碍▲毒物代谢障碍：毒物代谢障碍：氨、胺、氨、胺、 GABAGABA 等代谢障等代谢障

碍而引起肝性脑病。碍而引起肝性脑病。▲激素灭活障碍激素灭活障碍

概 述概 述● 肝功能衰竭肝功能衰竭

◆肝功能不全肝功能不全（（ hepatic insufficiency)hepatic insufficiency)

各种病因各种病因→→肝细胞严重损肝肝细胞严重损肝→→各种各种功能严重障碍功能严重障碍

◆肝功能衰竭肝功能衰竭（（ hepatic failure)hepatic failure)

肝功能不全的晚期阶段肝功能不全的晚期阶段※※ 常伴有常伴有肝性脑病肝性脑病和和肝性肾衰肝性肾衰

肝 性 脑 病肝 性 脑 病(hepatic encephalopathy(hepatic encephalopathy ，， HE)HE)● 概念概念 (concept)(concept)

◆严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。Neuropsychiatric symptoms occuring in patieNeuropsychiatric symptoms occuring in patients with acute or chronic liver diseasesnts with acute or chronic liver diseases 。。

继发性，症状继发于严重肝脏疾病； 同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是 HE ；

HE 患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为 4 期，肝性昏迷是最后阶段。

● 原因与分类原因与分类 (etiology and classification)(etiology and classification)

重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等 肝硬化病因

诱因 没有 大多数病例有

病程 急性发作 慢性、反复发作

血氨 常不升高 常升高预后 不良，死亡率达 80

%较好

内源性 外源性

严重肝病严重肝病(severe liver diseases)(severe liver diseases)

脑病脑病(encephalopathy)(encephalopathy)

？

● 发病机制发病机制 (pathogenesis)(pathogenesis)◆氨中毒学说氨中毒学说（（ ammonia intoxication)ammonia intoxication)

◆假神经递质学说假神经递质学说 (false neurotransmitter (false neurotransmitter hypothesis) hypothesis)

◆氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance)(amino acid imbalance)

◆r-r- 氨基丁酸（氨基丁酸（ GABA)GABA) 及其受体的作用及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepin(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complexes receptor complex

◆协同作用学说协同作用学说 (synergistic actions of multi(synergistic actions of multiple toxins)ple toxins)

● 氨中毒学说氨中毒学说 (ammonia intoxication)(ammonia intoxication)▲血氨增高的原因血氨增高的原因 (causes of increased (causes of increased

blood ammonia)blood ammonia)

–氨生成增加氨生成增加 (increased synthesis)(increased synthesis)

1. 肠道产氨 (intestinal)↑

22.. 肌肉产氨肌肉产氨 (muscular)(muscular)↑↑

33.. 肾脏产氨肾脏产氨 (renal)(renal)↑↑

出血、肠粘膜淤血水肿、细菌丛生、氮质血症。

躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解↑

肾功能障碍

1. 鸟氨酸循环障碍

琥珀酰精氨酸

精氨酸鸟氨酸

瓜氨酸

酶

氨 +CO2

氨甲酰磷酸盐

尿素

肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性

2. 门 -- 体分流 氨绕过肝脏

血氨清除减少（ reduction in absorption of ammonia)

protein NH3

NH3urea NormalNormal metabolismmetabolism

Liver fLiver failureailure肝衰竭肝衰竭

protein NH3

NH3urea ×

Blood NH3↑

Liver fLiver failureailure肝衰竭肝衰竭

protein NH3

NH3urea ×

血 NH3↑Shunting Shunting

CirculationCirculation门门 - - 体分流体分流

↑

Liver fLiver failureailure肝衰竭肝衰竭

protein NH3

NH3urea ×

Blood NH3↑Shunting Shunting

CirculationCirculation门门 - - 体分流体分流

NH3↑

↑

◆氨中毒学说氨中毒学说▲氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 (detrimental eff(detrimental effect of ammonia on CNS)ect of ammonia on CNS)

1.1. 干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢 (disturbing energy metabolis(disturbing energy metabolism)m) 2.2. 干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质 (disturbing cerabral ne(disturbing cerabral neutrotransmitter)utrotransmitter)

3.3. 干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing mem(disturbing membrane ion transport)brane ion transport)

1.1. 干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢 (disturbing energy meta(disturbing energy metabolism)bolism)

NADH NAD

NH3 NH3

- 酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺ATP

（ 2 ） NADH 消耗过多，呼吸链递氢受阻； ATP 产生

（ 3 ） ATP 消耗过多。

（ 1 ）进入三羧酸循环的 - 酮戊二酸 ， ATP 产生

ATP

encephalopathy

?

草酰乙酸

琥珀酸 柠檬酸

α- 酮戊二酸

谷氨酸↓ 谷氨酰胺↑＋ NH3↑

ATP

NADHNAD

＋ NH3↑

丙酮酸 乙酰辅酶A

乙酰胆碱↓

胆碱＋

NH3↑×

γ- 氨基丁酸↑

NH3↑×

2.2. 干扰脑内神经递质—干扰脑内神经递质—神经介质成分改变神经介质成分改变

◆脑内神经递质异常脑内神经递质异常 (abnormal neu(abnormal neutrotransmitter)trotransmitter)

兴奋性递质兴奋性递质(exciting neutrotransmitter)(exciting neutrotransmitter)↓↓

抑制性递质抑制性递质(inhibiting neutrotransmitter)(inhibiting neutrotransmitter)↑↑

脑功能脑功能抑 制抑 制disturbeddisturbed brain brain functionfunction

3.3. 干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing m(disturbing membrane ion transport)embrane ion transport)

细胞 Na+-K+-ATP 酶

Na+ Na+

K+ K+

NH3

● 假性神经递质学说假性神经递质学说 (FNT hyputh(FNT hyputhesis)esis)

▲假性神经递质 假性神经递质 (false neurotransmitter, FNT)(false neurotransmitter, FNT)

HO

HO

CHOHCH2NH2CHOHCH2NH2

HO

CHOHCH2NH2HO

HO

CHCH2NH2

HO

HO

CHOHCH2NH2CHOHCH2NH2

HO

CHOHCH2NH2HO

HO

CHCH2NH2

去甲肾上腺素去甲肾上腺素noradrenalinenoradrenaline

多巴胺多巴胺dopaminedopamine

苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺octopamineoctopamine

● FNTFNT 形成的机制形成的机制 (mechanism (mechanism of FNT synthesis)of FNT synthesis)

gutgut

liverliver

brainbrain

Normal metabolism酪胺

苯乙胺

Tyraminephenylethylamine

Tyrosinephenylalanine

酪氨酸

苯丙氨酸

酪胺

苯乙胺

MAO

Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamine

Liver Liver failurefailure

Tyraminephenylethylanine

Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine

Liver Liver FailureFailure肝衰竭肝衰竭

ShuntingShunting门门 - - 体分流体分流

Tyraminephenylethylamine

↑↑

酪胺

苯乙胺

Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine

Liver failureLiver failure 肝衰竭肝衰竭

ShuntingShunting门门 - - 体分流体分流

Octopamine

phenylethanolamine

羟苯乙醇胺

苯乙醇胺

酪氨酸

苯丙氨酸

酪胺

苯乙胺

- 羟化酶

▲FNTFNT 引起脑病的机制引起脑病的机制 (possible mecha(possible mechanism leading to encephalopathy)nism leading to encephalopathy)

FNTFNT↑↑replacingreplacingNNTNNT（取代）（取代）

DisturbingDisturbingneurotransmneurotransmissionission神经冲动传神经冲动传递受阻递受阻

EncEncephephalopalopathyathy脑脑病病

部位？

FNT 取代 NNT 的部位

网状结构上行激动系统 昏迷

纹状体 朴翼样震颤

◆血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imba(amino acid imbalance hypothesis)lance hypothesis)

healthyhealthy ：：支链氨基酸 支链氨基酸 / / 芳香族氨基酸芳香族氨基酸 =3.0 =3.0 ～～ 3.53.5 branched aa / aromatic aabranched aa / aromatic aa ＝＝ 3.03.0 ～～ 3.53.5 （（ BCAA) (AAA)BCAA) (AAA)

Liver failureLiver failure::BCAA↓ / AAA↑BCAA↓ / AAA↑ ＝＝ 0.60.6 ～～ 1.21.2

▲氨基酸不平衡（氨基酸不平衡（ Amino acid imbalanceAmino acid imbalance ））

▲氨基酸失衡的机制氨基酸失衡的机制 (pathogenesis of (pathogenesis of AA imbalance)AA imbalance)

liverliverfailurefailure肝衰竭肝衰竭

胰高血糖素胰高血糖素glucagon↑glucagon↑ catabolism↑catabolism↑

胰岛素胰岛素 iinsulin↑nsulin↑

utilizationutilization BCAA↑BCAA↑

AAAAAAcatabolis↓catabolis↓

bloodAAA↑bloodAAA↑

BloodBloodBCAA↓BCAA↓

▲氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制 ((detrimental effect of aa imbaladetrimental effect of aa imbalance on encephalopathy)nce on encephalopathy)

苯乙胺

苯乙醇胺

脱羧

- 羟 化

酪胺

羟苯乙醇胺

脱羧

- 羟化

AAA↑AAA↑ BCAA↓BCAA↓

血脑屏障

5- 羟色氨酸

5- 羟色胺↑

羟化

脱羧

多巴

多巴胺↓

去甲肾上腺素↓

×

×

×

苯丙 aa 酪 aa色aa

▲氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制

1. Cerebral FNT↑1. Cerebral FNT↑

2. Cerebral NNT↓2. Cerebral NNT↓

3. Cerebral 5-HT↑3. Cerebral 5-HT↑

5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！

● γ-γ- 氨基丁酸学说氨基丁酸学说 GABA/benzodiaGABA/benzodiazepines(BZ) receptor complex azepines(BZ) receptor complex and hepatic encephalopathynd hepatic encephalopathy

◆γ-γ- 氨基丁酸学说氨基丁酸学说◆ GABAGABA 是最主要的抑制性神经介质。是最主要的抑制性神经介质。

▲ liver failureliver failure ，， GABA GABA ↑↑ ：：1. Increased GABA in blood and brain1. Increased GABA in blood and brain

• 肠道来源 肠道来源 GABA GABA 在肝内清除在肝内清除• BBB BBB 对 对 GABAGABA 的通透性的通透性↑↑ →→ increasincreas

eded GABA in brainGABA in brain

2. 2. 脑突触后膜 脑突触后膜 GABA GABA 受体受体↑↑

Cl- Cl-

Cl- Cl-

R

囊泡GABA

GABA 作用示意图

◆综合学说综合学说

血氨增高血氨增高

胰高血糖素胰高血糖素↑↑胰岛素↑胰岛素↑

谷氨酰胺谷氨酰胺↑↑ GABA GABA 转转 氨酶活性氨酶活性↓↓

促进促进 AAAAAA进入脑内进入脑内

氨基酸失衡氨基酸失衡 FNTFNT 、、 5-HT5-HT↑↑正常递质正常递质↓↓

脑内脑内 GABAGABA↑↑

+ 谷氨酸

影响肝性脑病（ HE ）发生的因素1. 神经毒素：氨、硫醇、酚、短链脂肪酸、 FNT 、 GABA 等

2. 诱发因素：上消化道出血、感染、碱中毒、 镇静剂、电解质紊乱等。

诱发因素通过下列途径发挥作用：（ 1 ）协同作用 短链脂肪酸 + 氨； 低血糖 + 氨（ 2 ） BBB 通透性增加 缺氧、缺血、碱中毒、感染等（ 3 ）脑的敏感性增高 HE 患者，脑对毒物敏感性增加。

上消化道出血是 HE 最重要的诱发因素，为什么？

肝性肾功能衰竭概念

严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。1. 肝硬化 功能性肾衰 2. 重症肝炎 急性肾小管坏死

类型 1. 肝性功能性肾衰竭 肾小管正常、肾血流量 、 GFR

2. 肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死。

● 肝性功能性肾衰竭发病机制肝性功能性肾衰竭发病机制

肾血管收缩

肾血流量↓

G F RG F R↓↓

少尿、内环境紊乱

肝衰肝衰？

◆肾血管收缩的原因肾血管收缩的原因1. 1. 交感神经兴奋交感神经兴奋

▲血容量↓血容量↓▲有效循环血量↓有效循环血量↓

2. RAS2. RAS 活动↑ 活动↑ 主要由于肾素分泌主要由于肾素分泌↑↑3. 3. 激肽系统活动↓激肽系统活动↓4. 4. 前列腺素合成↓前列腺素合成↓5. 5. 内毒素血症 内毒素血症 直接作用、直接作用、 TXATXA2 2 ↑↑

6. 6. 内皮素↑内皮素↑系膜细胞收缩系膜细胞收缩 ,, 滤过面积减小滤过面积减小

扩张血管力量削弱

防治原则1. 病因防治：预防肝功能进一步恶化； 人工肝；肝移植等。

2. 肝性脑病治疗原则针对发病机制

降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。L- 多巴：进入 CNS 后生成 NNT ；改善肾功能。氨基酸治疗：输入富含 BCAA 的溶液。

预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。

3. 肝性功能性肾衰竭治疗原则药物：八肽加压素 -- 升压、改善肾血流 ；手术：腹腔 -- 颈静脉分流术。

典型病例典型病例 患者，男， 52岁。 3天前进食牛肉 0.25Kg, 而后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年， 4年前症状加重， 4 个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡 X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素 34.2mol/L ， SGPT120u ，血氨 88 mol/L 。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第 5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿， BP8.0/5.3kPa ，第 6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注 L- 多巴 1周，神志转清醒，住院 47天，症状基本消失出院。

请分析 2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。