横浜市立大学院医学研究科

環境分子医科学分野

* 研究に対する私の抱負

松　本　直　通

１．染色体顕微切断 (Chromosome microdissection) ：ヒト , ラット , イネ

　ヒト遺伝病責任遺伝子座から直接遺伝子や遺伝マーカーを単離

２．染色体構造異常の解析

　ヒト遺伝病に合併した染色体構造異常は責任遺伝子単離の出発点となる。

正常染色体

転座染色体

遺伝子

遺伝子が壊れている

* ヒトゲノム・ヒト疾患解析を研究の中心としてきました。

１． SCID マウス： DNA-PK ｃｓ (DNA Res, 1997)

２．四肢鏡像多指症：　 MIPOL1(J Hum Genet, 2002)

３．滑脳症症候群： DCX ， LIS1 (Hum Mol Genet, 1998;1999; 2000)

４．ソトス症候群（脳性巨人症）：　 NSD1(Nat Genet, 2002)

５．遺伝性四肢短縮症：　 HOXD cluster (J Med Genet, 2002)

* 責任遺伝子の単離 解析を行ったメンデル遺伝性疾･患

精神発達遅滞

過成長

特徴的な頭部・顔

骨年齢の促進

出生１－２万に１例

常染色体優性遺伝病

* Sotos 症候群（脳性巨人症）

c6B

CTC-286c20 (AC027314)

FGFR4JAZ NSD1

CTC-549a4 (AC008570)

RP3-378o23RP1-32c5 RP3-469e8

RP1-251c21RP1-118m12

CTC-2301a4

c6Ac2B

c4D

der(5)normal 5

PAC/BAC

cosmid

genom e sequence

gene

cen telBREAKPOINT

12 3

chromosome 8

NSD1 が壊れている

* Sotos 症候群患者に合併した 46,XX,t(5;8)(q35;q24.1) の 5q35 転座切断点解析

12345678910111213141517181920212223NID-LNID+LPWWP IIPHD-IPHD-IIPWWP IISETPHD-IIIAAGGGGTCAAAGAACCTAA1310C>A, S437XCAGATTTAAAGAGAAAGAACAGATTTAAAGGAAAGAAAA3536delAAAAGCAGGTAAGAATA6151+1G>A5998insTTATATGCTCACCCTAGACATATATGCTCTACCCTAGAC

患者の 10% に NSD １の遺伝子変異

* ４１例の Sotos 症候群患者に４つの遺伝子変異を同定

NSD １欠失

正常 5 番

３０例のうち２０例に欠失（６６％）診断法は特許申請中

Human Molecular Genetics (Strachan & Read) の第３版に掲載予定

* Sotos 症候群患者における染色体 5q35 微細欠失

* Sotos 症候群における染色体微細欠失領域の解析5q35 共通欠失領域

A 領域 B 領域

A 領域

B 領域

欠失断端の A ・ B 領域は高いゲノムの相同性を有す

第一次減数分裂

5q35

欠失（ Sotos 症候群） 重複

Sotos 症候群は、ゲノムの相同領域が引き起こす新規ゲノム病である欠失は主として父親の配偶子形成時に惹起される

* 染色体微細欠失が惹起されるメカニズム（モデル）

3200 BACs (1 Mb 毎 )

正常 DNA Cy5 でラベル

患者 DNA Cy3 でラベル

重複 ?欠失 ?

FISH で検証

1p テロメア 1 Mb 1 Mb 1 Mb

整列化 BACs

自身で作製

* 網羅的ゲノム解析マイクロアレーを用いた微細変化の同定

1p 1q 2p 2q

20q 21q 22q Xp/Yp

Xq/Yq CDPX1 STS

•　アレー プリント･ ３重スポット

•　 Comparative genomic hybridization (CGH)

　 CGH1 ( 患者 Cy3, 正常 Cy5)　 CGH2 ( 患者 Cy5, 正常 Cy3)

•　精神発達遅滞患者をスクリーニング

　 5%にサブテロメア構造異常

* 染色体サブテロメア特異的マイクロアレー CGH

Case 2chip 021213-10, Mean of Ratios

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1p 1q 2p 2q 3p 3q 4p 4q 5p 5q 6p 6q 7p 7q 8p 8q 9p 9q 10p 10q 11p 11q 12p 12q 13q 14q 15q 16p 16q 17p 17q 18p 18q 19p 19q 20p 20q 21q 22q XpYpXqYqCDPX1STS

Locus

CGH Ratio (Cy5/Cy3)

Tel9q Unique-X

del

de novo 9q34.3 deletion

* 新規の先天奇形症候群として報告（ Am J Med Genet, 2004 ）

１． Gelles de la Tourette 病染色体転座 t(1;8)(q21.1;q22.1) を伴う家族例の解析転座切断点付近の CBFA2T1 に遺伝子変異を認めず(Eur J Hum Genet, 2000)

２．高度肥満症染色体転座 t(1;7)(p34.2;q31) を伴う高度肥満症例転座切断点に Insuline receptor substrate 遺伝子を同定

３．２型糖尿病染色体転座 t(3;9)(p14.2;q31) を伴う家族例の解析転座切断点に糖代謝関連遺伝子の同定

* 精神疾患・生活習慣病の責任遺伝子解析

　１．希少な症例からの break through----普遍化

　２．全ゲノム解析用マイクロアレー CGH による疾患責任遺伝子局在の evidence の創生・同定

　３．体質・遺伝形質・個体差の遺伝学

　４．精神疾患・生活習慣病の SNP ・相関解析

　５．トランスレーショナルリサーチ

* 今後の研究の方針： Genetics を基盤としたヒト疾患・体質の医学的研究

最近の成功例は、希少な染色体異常例から遺伝医学コンソーシアム

* 希少な症例からの break through と普遍化

１．全ゲノム解析用マイクロアレーの開発　（ 2003 年度中）全ゲノム 3000 Mb/2000スポット =1.5 Mb の解像度monosymy (1/2) や trisomy (3/2) を検出できる精度は世界でも有数の技術

２．精神遅滞コンソーシアム

３．精神遅滞を呈する先天性症候群

４．精神疾患とゲノム病Autism と 15q11-q13 重複との関連

* 全ゲノム解析用マイクロアレー CGHによる疾患責任遺伝子局在の evidence の創生・同定

疾患や病的状態のみならずヒトの体質・遺伝形質を決定する遺伝子個体差を形成する内的要因の重要な要素

•　耳垢型（ Wet/Dry ）： 16p11-q11 にマップ、体臭と関連？

•　巻き毛：優性遺伝形質

•　ハプスブルグ家の下顎突出：優性遺伝形質、歯列矯正に重要

* 体質・遺伝形質による個体差の遺伝学

•　解析対象を遺伝学的に純化できるかどうかが鍵

•　あるいは Factory 的なアプローチ（千人の患者・正常例・ 6 万 SNP ）

理研横浜研究所・遺伝子多型研究センターとは連携大学院

•　希少な症例・マイクロアレー CGH を出発点に責任領域を限定後解析２型糖尿病の責任遺伝子解析

* 精神疾患・生活習慣病の SNP ・相関解析

•　疾患責任遺伝子の特定 ---効率的 画期的な診断法の開発（特許）･検査会社との提携（患者さんへの診断の提供・研究ベース）

•　責任遺伝子から病態解明・管理・治療へ（臨床へのフィードバック）

* トランスレーショナルリサーチ

環境分子医科学教室では、種々の強力な遺伝学的手法を用いて、ヒトの疾患責任遺伝子を単離 / 解析いたします。

疾患 / 病気の原因を突き止めることは医学にたずさわる人にとって、やりがいのある重要な目標の一つです。

興味のある人・やる気のある人はご連絡ください。

電話 : 045-787-2606 　ファクス : 045-786-5219E-mail: naomat@yokohama-cu.ac.jp

* あなたも病気の遺伝子を発見しませんか？

Home What's New Introduction Research Staff Contact Publications Link