Сепсис...• Сепсис – 2 % поступлений в стационар, в ИТиР - 21-37% (в зависимости от профиля отделения) • широким

Сепсис

Актуальность

• Сепсис – 2 % поступлений в стационар, в ИТиР -21-37% (в зависимости от профиля отделения)

• В ИТиР Европы сепсис и тяжелый сепсис диагностируется у 30% и 37% больных соответственно

• Летальность от тяжелого сепсиса или септического шока ~40%

• затраты на лечение неприемлемо высоки – 23297±18631 евро из расчета на одного больного

Сепсис чаще осложняет

• Респираторные инфекции (до 60%) • Интраабдоминальные (до 20%) • ИМВП (до 15%) • Катетер-ассоциированные (ангиогенные) (до 5%)

Рост частоты сепсиса обусловлен • широким использованием инвазивных методик;

• улучшением выживаемости тяжелых больных, в т.ч. с

хроническими заболеваниями (преморбидный фон);

• увеличением количества иммунологически скомпрометированных пациентов;

• рост полирезистентной микрофлоры (неадекватная антибактериальная терапия) и ↑ случаев ассоциации микроорганизмов.

Рекомендации по сепсису - история

• В 2002 году начало работу «Surviving Sepsis Campaign» («Движение за выживание при сепсисе»). Движение было организовано совместным усилием «Общества терапии критических состояний» («Society of Critical Care Medicine») и «Европейского общества интенсивной терапии» («European Society of Intensive Care Medicine»).

• Движение является инициатором разработки и обновлений рекомендаций по терапии сепсиса и септического шока.

Определение

• Сепсис – синдром системной воспалительной реакции (ССВР) в ответ на инфекцию, или сочетание инфекции (документированной или предполагаемой) с ее системными проявлениями.

• СЕПСИС=ССВР+ИНФЕКЦИЯ (2008г.)

ССВР

Диагноз ССВР правомочен в случае наличия как минимум двух из следующих критериев:

1. T ≥ 38 °C (фебрильная температура) или ≤ 36 °C 2. ЧСС ≥ 90/min 3. ЧД ≥ 20/мин или гипервентиляция с содержанием СО2 в крови ≤ 32

mmHg 4. Лейкоцитоз (≥ 12000/μl) или лейкопения (≤ 4000/μl) или смещение лейкоформулы влево (п/я >10%)

Определение (2) • Сепсис – синдром системной воспалительной реакции в ответ на инфекцию,

или сочетание инфекции (документированной или предполагаемой) с ее системными проявлениями.

• Тяжелый сепсис – сепсис в сочетании с сепсис-индуцированной органной дисфункцией или тканевой гипоперфузией.

• Сепсис-индуцированная гипотензия – систолическое артериальное давление (АД) < 90 мм рт. ст. или среднее АД < 70 мм рт. ст., или снижение систолического АД > 40 мм рт. ст. в отсутствие других причин для гипотензии.

• Септический шок – сепсис-индуцированная гипотензия, сохраняющаяся несмотря на адекватную инфузионную терапию.

• Сепсис-индуцированная тканевая гипоперфузия – индуцированная инфекцией гипотензия, повышенный уровень лактата или олигурия.

• NB. Все тяжелые пациенты с предполагаемой инфекцией – скрининг на

предмет сепсиса !!! Surviving Sepsis Campaign. Crit. Care Med. 2013; 41:580–637

Диагностические критерии сепсиса (наличие инфекции в сочетании с несколькими из следующих

проявлений)

Симптом Значение Лихорадка > 38,3°C Гипотермия < 36,0°C Тахикардия > 90 в минуту Тахипноэ > 20 в минуту Спутанное сознание Есть Выраженные отеки или значительная задержка жидкости

> 20 мл/кг за 24 часа

Гипергликемия в отсутствие сахарного диабета Глюкоза плазмы > 7,7 ммоль/л Лейкоцитоз > 12×109/л Лейкопения < 4×109/л Повышенное количество незрелых форм лейкоцитов

> 10%

Повышение уровня С-реактивного белка плазмы > 10 мг/л Повышение уровня прокальцитонина плазмы > 2 нг/мл Артериальная гипотензия «Сепсис-индуцированная гипотензия»

(см. ниже)

Артериальная гипоксемия PaО2/FiО2 < 300 мм рт. ст. Острая олигурия Диурез < 0,5 мл/кг/ч по крайней мере

в течение 2 часов несмотря на адекватную инфузионную терапию

Повышение уровня креатинина плазмы > 44,2 мкмоль/л Нарушения коагуляции Международное нормализованное отношение

(МНО) > 1,5 или активированное частичное тромбопластиновое время

(АЧТВ) > 60 с

Кишечная непроходимость Отсутствие шумов перистальтики Тромбоцитопения < 100×109/л Повышение уровня билирубина плазмы (общий) > 70 мкмоль/л Гиперлактатемия > 1 ммоль/л Сниженное капиллярное наполнение Есть (> 3 секунд)

Определение сепсиса (2016г.)

• Сепсис – жизнеугрожающая органная дисфункция вызванная

нарушением регуляции ответа организма на инфекцию.

• Органная дисфункция оценивается по увеличения количества баллов по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) до двух и более, что ассоциируется с подъёмом внутрибольничной летальности более, чем на 10%.

Sepsis-3 // JAMA. – 2016. – Т. 315. – № 8. – С. 801-810.

Сепсис-3 – основные концепции

• Отличие сепсиса от инфекции заключается в отклоняющемся от нормы или нарушенным ответом хозяина в сочетании с органной дисфункцией.

• Вызванная сепсисом органная дисфункция м.б. скрытой и необходимо рассматривать возможность наличия органной дисфункции у каждого пациента при наличии инфекционного процесса. И наоборот, нераспознанная инфекция м.б. причиной развития новой органной дисфункции.

• Скрининг пациентов на предмет сепсиса!!! (см. опросник для врача-реаниматолога)

Терминология

• Колонизация – микробиологическое событие (МБС) – размножение микроорганизма без ответной реакции макроорганизма.

• Инфекция – МБС + воспалительный ответ на присутствие микроорганизмов или его внедрение в стерильные ткани человека.

Терминология (2)

Бактериемия может быть : • сомнительной – контаминация; •транзиторной – отсутствие подтвержденных клинико-лабораторных

данных ССВО, м.б. не связана с септическим процессом; •стойкой – связана с септическим процессом. Стойкая гипертермия, озноб, лейкоцитоз, признаки полиорганной

недостаточности – показания для микробиологического исследования крови!!!

Терминология (3)

• Местная воспалительная реакция – это воспалительная

реакция, не включающая определений, характерных для генерализованной реакции.

• Бактериемия – присутствие жизнеспособных бактерий в крови; является очень важным, но не обязательным проявлением сепсиса.

Инфекционный процесс может завершиться

носительством, заболеванием, гибелью микроорганизма.

Тяжелый сепсис

– сепсис в сочетании с сепсис-индуцированной органной дисфункцией или тканевой гипоперфузией.

Летальность 20–40%!!! • 2016 г. – ОТКАЗ ОТ ТЕРМИНА «ТЯЖЕЛЫЙ СЕПСИС» • Сепсис – уже тяжелое состояние и соответствует термину «тяжелый

сепсис» !!! Sepsis-2016 =Suspected or documented infection + Acute increase of ≥2 SOFA points (a proxy for organ dysfunction)

Септический шок 2012г.: -тяжелый сепсис с гипотензией, которая не устраняется инфузионной терапией

(требуется назначение катехоламинов). Летальность 40–60%, осложняет течение тяжелого сепсиса в 30–50% случаев.

2016г.: -подвид сепсиса, в основе которого лежат выраженные нарушения

циркуляции, патологические изменения в клетках и метаболизме достаточно глубокие, чтобы в значительной степени увеличивать летальность. Летальность > 40%.

Т.о. септический шок диагностируется, когда на фоне сепсиса сохраняется

гипотензия требующая введения вазопрессоров для достижения среднего АД ≥ 65 мм рт.ст., уровень лактата > 2 ммоль/л при адекватной инфузионной терапии.

Лактат

• ↑ уровня лактата является ответом на клеточную дисфункцию при сепсисе, однако, имеется достаточно причин гиперлактатемии: ↓ доставка О2, ускоренный аэробный гликолиз и т.д.

• Гиперлактатемия - допустимый маркер тяжести заболевания и прогнозирует высокую летальность.

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН)

характеризуется нарушением органной функции по 2-м и более системам органов у остро

заболевших пациентов, когда гомеостаз не может поддерживаться без использования терапевтических методик жизнеобеспечения.

Летальность зависит от количества систем органов с нарушением функции: при дисфункции 1–2 органов летальность составляет 1–11%, при дисфункции 2–3 – 30–54%, при 4 и более - 70–75%. Наиболее часто поражаются: • сердечно-сосудистая система • легкие • почки и печень • процессы метаболизма и свертывания • ЦНС

Шкала SOFA

• рекомендуется для оценки выраженности органной дисфункции (Sequential [Sepsis-Related] Organ Failure Assessment).

• Высокие цифры оценки степени органной дисфункции по SOFA ассоциируются с высоким риском летальности.

• Шкала SOFA оценивает степень отклонения функционирования систем органов от нормы и учитывает терапевтические вмешательства.

SOFA Шкала SOFA Баллы

1 2 3 4 Дыхание PaO2/FiO2, мм рт. ст. 399-300 299-200 199-100 <100

Коагуляция Тромбоциты, ×109/мл <150 <100 <50 <20

Печень Билирубин, мкмоль/л

20-30 33-101 102-204 >204

Сердечно-сосудистая система Гипотензия

АДср <70 мм рт. ст.

Допамин или

добутамин (любая доза)

Допамин > 5 или

адреналин > 0,1 или

норадреналин

Допамин > 15 или

адреналин > 0,1 или

норадреналин > 0,1

ЦНС Шкала комы Глазго 3-14 10-12 6-9 <6

Почки Креатинин, мкмоль/л или диурез

0,110-0,170 0,171-0,299 0,300-0,440

или < 500 мл/сут.

> 0,440 или

< 200 мл/сут.

qSOFA 2016г. At least 2 of 3 criteria: • RR ≥ 22/min • Altered mentation(GSC < 14) • SBP ≤ 100 mmHg

Conclusion: in the ICU, SOFA is better than SIRS or qSOFA!!!

qSOFA

Шкала qSOFA при применении в ОРИТ менее надёжна, чем шкала SOFA, однако есть (+): 1) нет необходимости проведения лабораторных тестов; 2) простота применения; 3) возможность оценки состояния при динамическом наблюдении.

Варианты течения сепсиса

• Молниеносный сепсис – наиболее тяжелое течение,

неблагоприятный исход в первые 2–3 суток.

• Острый сепсис – генерализация патологического процесса становится необратимой на протяжении первых 3–7 суток.

• Подострый (затяжной) сепсис – длится до 3 мес.

Патогенез сепсиса

• инфекционный агент ↓ • провоспалительные медиаторы: TNF, IL-1, IL-6, IL-8, эйкозаноиды, лейкотриены,

свободные радикалы, протеазы, эндотелеины и др. ↓ • патофизиологические эффекты: клеточный апоптоз, повреждение эндотелия, ↑ проницаемости капиллярной стенки, системная

вазодилатация, отек легких, гипоксия, СПОН, ДВС

Патогенез (2)

• Все проявления сепсиса обусловлены

неконтролируемым нарастанием провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения с активацией макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток.

• Эффекты провоспалительных медиаторов формируют ССВО, в развитии которого можно выделить три стадии.

3 стадии сепсиса

• 1-я стадия – локальная продукция цитокинов в ответ на воздействие патогенного фактора (инфекция, травма), они сначала действуют в очаге воспаления, выполняя защитную функцию.

• 2-я стадия – выброс цитокинов в системный кровоток. Активируются макрофаги, тромбоциты, ↑ продукция гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными (IL-1, IL-6, IL-8, TNF и др) и противовоспалительными (IL-4, IL-10, IL-13) медиаторами. За счет поддержания баланса между про- и противовоспалительных медиаторами создаются условия для поддержания гемостаза.

• 3-я стадия – генерализация воспалительной реакции. Регулирующие системы неспособны поддержать гомеостаз – доминируют деструктивные эффекты цитокинов → нарушение проницаемости и функции эндотелия капилляров, формирование отдаленных очагов системного воспаления, развитие СПОД и запуск ДВС-синдрома.

Сепсис развивается на фоне вторичного иммунодефицита. Сепсис и СПОД –

следствие неконтролируемого генерализованного воспаления.

Диагностика сепсиса • Гемограмма; • Коагулограмма; • группа крови и Rh-фактор; • биохимический анализ крови – общий белок, альбумин,

билирубин, мочевина, креатинин, электролиты, трансаминазы, амилаза, СРБ, глюкоза;

• рН и газы артериальной крови, лактат; • рентгенография органов грудной клетки; • ЭКГ; • микроскопия и посев мочи, слизистых ротоглотки, кала; • посев крови – как минимум дважды (каждый – в анаэробную и в

аэробную среду) до начала антимикробной терапии. В кратчайшие сроки проведение исследований для

подтверждения потенциального очага инфекции.

Интерпретация уровня

прокальцитонина

• ПКТ < 0,5 нг/мл – нет инфекционных осложнений • ПКТ от 0,5 до 2 нг/мл – «серая зона» • ПКТ > 2 нг/мл – сепсис • ПКТ > 10 нг/мл – тяжёлый сепсис

Согласно ряду исследований, прокальцитониновый

тест (ПКТ) имеет смысл использовать для оценки мониторирования эффективности антибактериальной терапии и решения вопроса о сроках ее прекращения, либо учитывать как маркер бактериальной инфекции не изолированно, а в комплексе с клиническими данными!!!

Лечение - интенсивная терапия(1)

А. Начальные реанимационные мероприятия – для пациентов с сепсис-индуцированной тканевой гипоперфузией (гипотензия, персистирующая несмотря на начальную инфузионную терапию, или гиперлактатемия ≥ 4 ммоль/л).

Необходимо выполнить в течение первых 3 часов: • Измерение уровня лактата в крови. • Забор образцов крови для посевов до назначения антибиотиков. • Назначение антибиотиков широкого спектра действия. • Назначение сбалансированных кристаллоидов из расчета 30 мл/кг

при гипотензии или уровне лактата ≥ 4 ммоль/л.

Интенсивная терапия(2) Необходимо выполнить в течение первых 6 часов: • Применение вазопрессоров с целью поддержания среднего АД ≥ 65 мм рт. ст.

при гипотезии, не отвечающей на начальную инфузионную терапию. • Измерение центрального венозного давления (ЦВД), центральной венозной

сатурации (ScvO2 ≥ 70%) при сохраняющейся гипотензии несмотря на инфузионную терапию (септический шок) или изначальном уровне лактата ≥ 4 ммоль/л.

• Повторное измерение уровня лактата при изначальном его повышении. Цели терапии в течение первых 6 часов: • ЦВД 8-12 мм рт. ст. • Среднее АД ≥ 65 мм рт. ст. • Диурез ≥ 0,5 мл/кг/ч. • ScvO2 ≥ 70% или SvO2 ≥ 65 • Нормализация уровня лактата при изначальном его повышении.

АМТ-принципы • Антимикробная терапия - как можно раньше (в течение первого часа

после диагностики), в/в.

• Эмпирическая АМТ должна охватывать всех потенциальных возбудителей, создавать адекватные концентрации в тканях, являющихся источником сепсиса (см. схемы в Протоколе)

• Ежедневный пересмотр АМТ с целью возможной деэскалации.

• Низкий уровень прокальцитонина – для решения вопроса о прекращении эмпирической АМТ у пациентов, у которых не подтвердилось наличие инфекции.

АМТ-принципы • Длительность эмпирической - не более 3-5 дней, замена на

этиотропную по результатам микробиологического исследования.

• Длительность терапии - 7-10 дней. Более длительные курсы возможны при: слабом клиническом ответе, не дренируемом очаге инфекции, бактериемии Staph. aureus, некоторых вирусных и грибковых инфекциях, а также иммунодефиците, включающем в себя нейтропению.

• Противовирусные препараты пациентам с тяжелым сепсисом или септическим шоком вирусного происхождения назначаются как можно раньше.

• Антимикробные препараты не должны использоваться у пациентов с тяжелым системным воспалительным ответом неинфекционной природы.

Контроль очага инфекции!!! Выявление очага инфекции и его адекватная хирургическая санация должны быть осуществлены по возможности в течение первых 12 часов (искл.:при деструктивном панкреатите вмешательство откладывается до формирования демаркационной зоны). При выполнении хирургического вмешательства у пациента с тяжелым сепсисом - использовать минимально инвазивные вмешательства (например, чрескожное дренирование абсцесса). В случае, когда источником инфекции при тяжелом сепсисе или септическом шоке является сосудистый катетер, последний должен быть удален сразу после установки другого сосудистого катетера (обязательна смена места установки катетера).

Посиндромная терапия (см.Протокол)

• Профилактика инфекции (селективная деконтаминация ЖКТ, ротоглотки хлоргексидина глюконатом для ↓ риска ВАП).

• Инфузионная терапия при тяжелом сепсисе. • Вазопрессоры • Инотропная терапия • ГКС (гидрокортизон 300 мг/сут) • Назначение компонентов крови • ИВЛ при сепсис-индуцированном ОРДС • Седация, аналгезия и нервно-мышечная блокада при сепсисе • Контроль гликемии • Заместительная почечная терапия • Терапия бикарбонатами • Профилактика тромбоза глубоких вен • Профилактика стрессовых язв • Нутритивная поддержка

Заболевания, особенности пациентов и патологии

Средства 1 ряда Средства 2 ряда Резервные средства Основные Альтернативные

Внебольничный сепсис с неизвестным источником без факторов риска полирезистентных возбудителей

Грам(+) кокки; Грам(-) бактерии; Bacteroidesspp. Эскалационная терапия

Цефотаксим* 2,0-3,0г 4-3 раза в день в/в ± Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

Левофлоксацин 0,5г 2 раза в день в/в ± Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

Амоксициллин/клавуланат 1,2г 3 раза в день в/в ± Амикацин 15мг/кг 1 раз в день в/м или в/в

Моксифлоксацин 0,4г 1 раз в день в/в

Внебольничный сепсис с неизвестным источником с факторами риска полирезистентных возбудителей**

Риск устойчивых Гр(-) возбудителей: БЛРС-продуценты Деэскалационная терапия

Пиперациллин/тазобактам 4,5г 3 раза в день в/в

или Цефотаксим* 2,0-3,0г 4-3 раза в день в/в + Амикацин 15мг/кг 1 раз в день в/м или в/в ± Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

Левофлоксацин 0,5г 2 раза в день в/в ± Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

или Моксифлоксацин 0,4г 1 раз в день в/в

Цефепим 2,0г 2 раза в день в/м или в/в ± Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

Эртапенем 1,0г 1 раз в день в/в

Нозокомиальный сепсис без факторов риска инвазивного микоза

БЛРС-продуценты, P. aeruginosa/ Acinetobacter, MRSA*** Деэскалационная терапия

Цефоперазон/сульбактам 2,0-4,0г 2 раза в день в/м или в/в

или Цефтазидим 2,0г 3 раза в день в/в ± Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

Ципрофлоксацин 0,4г 2 раза в день в/в + Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

или Левофлоксацин 0,5г 2 раза в день в/в ± Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

Цефепим 2,0г 2 раза в день в/м или в/в ± Метронидазол 0,5г 3 раза в день в/в

Меропенем 1,0г 3 раза в день в/в

или Имипенем/ циластатин 1,0г 4 раза в день в/в

или Дорипенем 0,5г 3 раза в день в/в

Сепсис с известным источником

Связанный с венозными катетерами, инфузиями, без нейтропении S. epidermidis S. aureus

Оксациллин 2,0г 4 раз в день в/в или Цефазолин 2,0г 3 раза в день в/в

Ванкомицин 1,0г 2 раза в день в/в

Линезолид 0,6г 2 раза в день в/в

Даптомицин 0,5г 1 раз в день в/в

Нозокомиальные инфекции у пациентов с нейтропенией** Staphylococcusspp. Enterobacteriaceae P. aeruginosa Зеленящие стрептококки Грибы

Пиперациллин/тазобактам 4,5г 3 раза в день в/в + Амикацин 15мг/кг 1 раз в день в/м или в/в

или Цефтазидим 2,0г 3 раза в день в/в + Амикацин 15мг/кг 1 раз в день в/м или в/в

Цефепим 2,0г 2 раза в день в/в + Амикацин 15мг/кг 1 раз в день в/м или в/в

Цефоперазон/сульбактам 2,0-4,0г 2 раза в день в/в + Амикацин 15мг/кг 1 раз в день в/м или в/в

Меропенем 1,0г 3 раза в день в/в

или Имипенем/ циластатин 1,0г 4 раза в день в/в

или Дорипенем 0,5г 3 раза в день в/в + Амикацин 15мг/кг 1 раз в день в/м или в/в

Антибактериальная терапия в хирургии

Регламентирующие документы

Определения и классификации Объединение инфекций кожи и мягких тканей в одну группу обусловлено их принципиальным сходством по ряду параметров, важных с точки зрения хирургической тактики и антибактериальной терапии. По определению FDA (Food and Drug Administration, США) «инфекции кожи и кожных структур» делятся на неосложненные и осложненные формы. К осложненным формам относят все инфекции, поражающие глубокие слои и требующие хирургического вмешательства, и делят их на инфицированные язвы, ожоги, глубокие абсцессы и инфекции при сопутствующих заболеваниях – сахарный диабет, заболевания периферических сосудов и другие. Общество хирургических инфекций (SIS) и IDSA пользуются термином «инфекции кожи и мягких тканей» и выделяют 5 форм инфекций: - поверхностные неосложненные инфекции; - инфекции, ассоциированные с укусами и контактом с животными; - некротизирующие инфекции; - инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ); - инфекции у иммунокомпроментированных больных.

Классификация Eckmann: 1)не требующие хирургического вмешательства, 2)требующие хирургического вмешательства 3)требующие неотложного хирургического вмешательства (некротизирующий фасциит). Классификация хирургических инфекций мягких тканей по D.H. Ahrenholz (1991): I уровень – поражения собственно кожи (фурункул, лимфангит, рожа, эризипелоид) II уровень – поражение подкожной клетчатки (карбункул, абсцесс, флегмона, гидраденит) III уровень – поражение поверхностной фасции (некротизирующий фасциит) IV уровень – поражение мышц и глубоких фасциальных структур (пиомиозит, инфекции мышечных футляров, клостридиальный мионекроз, неклостридиальный мионекроз).

Диагностика 1) данные анамнеза, предшествующих инфекции (предварительная травма, хирургическое вмешательство, антибиотикотерапия в течение предшествующих недель, контакты с лечебными учреждениями, хронические сопутствующие заболевания, лечение стероидами в больших дозах и пр.). 2) местных клинических проявлениях (эритема, волдыри, гнойнички, некротические участки, очаговые поражения, крепитация, неприятный запах, болезненность или анестезия и пр.) и общих (ССВР, сепсис, метаболические нарушения). 3) дополнительных исследованиях: лучевые методы диагностики (рентгеновские исследования, УЗИ, КТ или МРТ), анализ крови, биохимия, включая определение КФК, кальция, СРБ, ПКТ. Проведение этих дополнительных исследований никогда не должно сопровождаться задержкой начала лечения! Хирургическое вмешательство –лучший метод для диагностики уровня поражения. Имеет диагностическое значение проведение тонкоигольчатой пункции с окраской по Граму. В случае сомнения предоперационная биопсия может позволить установить диагноз..

Микробиологическая диагностика

-Показание - все нозокомиальные ИКМТ, а так- же внебольничные инфекции тяжелого течения. -Взятие материала для исследования следует проводить по возможности до начала АБТ. -Получение образцов тканей (биоптатов) из глубоких отделов раны после ее очистки и удаления детрита признается наиболее адекватным методом как для выделения возможных ведущих патогенов, так и для количественной оценки микробной обсемененности. Аспирация раневого отделяемого с помощью шприца и иглы является адекватным методом для получения материала из закрытых абсцессов и глубоких отделов ран (карманов).

Этиология • Большинство неосложненных хирургических ИКМТ(абсцедирующий фурункул,

карбункул, гидраденит, неосложненный абсцесс и флегмона, рожа, целлюлит, свежие травматические раны)-S. aureus и S. pyogenes.

• Оосложненные ИКМТ, сопровождающиеся развитием некрозов и, как правило, более глубоким проникновением инфекции (некротический целлюлит и фасциит, инфицированные трофические язвы, укусы человеком и животными, пролежни, инфекции при синдроме диабетической стопы), а также некоторые неосложненные ИКМТ специфической локализации (перианальная область) - полимикробная этиология.

• Особое внимание как к этиологическому агенту осложненных ИКМТ P. Aeruginosa (до 11%),MRSA (60-80%).

• Enterococcus spp.- самостоятельная этиологическая роль при инфекциях кожи и мягких тканей, а также костей и суставов подвергается сомнению (чаще- в составе микробных ассоциаций и практически никогда – в виде монокультуры).

• Анаэробы - кроме механического повреждения кожи нужны дополнительные условия (снижение оксигенации тканей, связанное с травмами, оперативными вмешательствами, нарушением кровоснабжения, формирование абсцессов).

Связь между этиологией инфекционного процесса и глубиной поражения кожи и мягких тканей

• Для инфекций, затрагивающих только кожу - S. Aureus и S. pyogenes. • Инфекции кожи и подкожной клетчатки -S. Aureus, S. Pyogenes + Гр(-) бактерии

(P. aeruginosa и Enterobacteriaceae). • Инфекции кожи, подкожной клетчатки, фасций и мышц, а также инфекции,

затрагивающие кости и суставы,- то же + анаэробы. • При инфекциях, развивающихся на фоне трофических нарушений,-

ассоциации анаэробов и аэробов. • Укусы собак сопровождаются инфекционным осложнением в 20% случаев,

кошек – до 30-50%, человека – 70-80%. Ключевая этиологическая роль– Peptostreptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Pasteurella multocida, характерен полимикробный характер.

При поступлении пациента с укусами животных - рассмотреть вопрос о необходимости антирабической вакцинации.

Принципы антибактериальной терапии хирургических ИКМТ

Стратификация пациентов по факторам риска наличия резистентных или полирезистентных микроорганизмов: К пациентам 1-го типа (минимальный риск присутствия резистентных возбудителей) можно отнести пациентов со следующей совокупностью характеристик: • пациенты молодого возраста без сопутствующих заболеваний; • отсутствие предшествующей АБТ; • не было предшествующего контакта с системой здравоохранения. К пациентам 2-го типа (с вероятным наличием резистентных возбудителей) можно отнести пациентов со следующими характеристиками: • пожилой возраст (старше 65 лет) и сопутствующая (в т.ч. множественная) патология; • АБТ в анамнезе (в предшествующие 90 дней); • наличие контакта с системой здравоохранения в анамнезе (госпитализация, дневной стационар и стационар на дому, диализ), но без инвазивных процедур. У пациентов 3-го типа риск выделения полирезистентных возбудителей чрезвычайно высок: • пациенты с тяжелой сопутствующей патологией (в т.ч. ХОБЛ, СД, нейтропения, СПИД и другие

иммунодефициты); • АБТ в анамнезе (в предшествующие 90 дней); • текущая длительная госпитализация и/или инфекция, возникшая после инвазивных процедур в

стационаре.

Подход к эмпирической АМТ

Пациенты 1-й группы: наличие метициллиночувствительного стафилококка (MSSA) или пиогенного стрептококка, рекомендованы - пенициллины (полусинтетические, антистафилококковые), ЦС I-II. Пациенты 2-й группы: риском наличия MRSA, БЛРС-продуцирующие штаммы энтеробактерий. Пациенты 3-й группы: MRSA, Гр(-) полирезистентные патогены (синегнойная палочка, ацинетобактер) и/или БЛРС-продуцирующие энтеробактерии. Рекомендованы антисинегнойные карбапенемы в комбинации с анти-MRSA-препаратами.

Лечение первичных неосложненных инфекций кожи и мягких тканей

Первичные осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Классификация некротических инфекций Инфекции второго уровня • Некротический целлюлит Инфекции третьего уровня • Некротический фасциит - 1-й тип – полимикробный - 2-й тип – стрептококковый Инфекции четвертого уровня • Пиомиозит • Мионекроз

Вторичные инфекции: Укусы

Укусы животных -1-3% обращений за скорой помощью, локализуются на лице, шее и конечностях (чаще – на руках).

Собаки - причина 80-90% ран, 20-25% из них инфицируются. Укусы кошки - 3 - 15% укусов животных, инфекция развивается в 50-80% случаев (в присутствии лимфаденита требуется серологически исключить болезнь кошачьих царапин).

Укусы, нанесенные людьми, менее часты, вероятность их инфицирования составляет 18% (НО: присутствует вероятность передачи вирусных инфекций – гепатитов В и С и ВИЧ) В ранние сроки после укуса (до 8 часов) пациенты обращаются за помощью с целью обработки раны или проведения прививки против столбняка или бешенства. После 8-12 часов с момента укуса - по поводу инфекции. Инфекции от укусов - полимикробной этиологии (микроорганизмы, колонизующие область рта и глотки кусившего, в меньшей степени – кожной флорой укушенного человека (стафилококки).

Лечение укусов: 1. Очистка раны солевым р-ром или 1% раствором повидон-йода,

орошения стерильным раствором под давлением и устранения инородных тел и некротических тканей.

2. А/Б- профилактика (спорно)целесообразна при высоком риске инфицирования:

- глубокая точечной формы рана после укуса, которую невозможно очистить соответствующим образом; - в случае необходимости наложения швов или осуществления

хирургического восстановления целостности тканей; - в случае поражения конечности (особенно руки), при возможности

поражения кости или сустава; - у пациентов с ослабленной иммунной системой (сахарный диабет,

цирроз печени и др.) Препараты выбора: АМО/КК (625 мг 3 р/сут или 1 г 2 р/сут) Альтернатива: цефуроксима аксетил (500 мг 2 р/сут) + МН(500 мг 2 р/сут), или доксициклин (100 мг 2 р/сут) + МН(500 мг 2 р/сут), или левофлоксацин (500 мг 1 р/сут) + МН(500 мг 2 р/сут); или моксифлоксацин (400 мг 1 р/сут). Длительность профилактики инфицирования 3 - 5 дней.

Лечение антибиотиками инфицированных укусов

Инфекции области хирургического вмешательства(ИОХВ)

ИОХВ – это инфекции, которые развиваются в течение 30 дней после хирургического вмешательства или в течение года, если имплантировано инородное тело – протез клапанов сердца, сосудов или сустава, синтетическая сетка и др. ИОХВ составляют 15-25% всех нозокомиальных инфекций. Частота их развития зависит от типа оперативного вмешательства: при чистых ранах - 1,5- 6,9%, условно чистых – 7,8-11,7%, контаминированных – 12,9-17%, «грязных» – 10-40%.

Лечение ИОХВ

Гнойно-некротические формы синдрома диабетической стопы

Другие инфекции

Интраабдоминальные инфекции

Электив 24.12.2019

Документы Российское общество хирургов Клинические рекомендации Острый перитонит МКБ 10: K65.0/K65.8/K65.9/K66/K66.8/K66.9/K67/ K67.0/ K67.1/ K67.2/ K67.3/ K67.8 Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года)

•


"интраабдоминальная инфекция« (ИАИ) -широкий спектр инфекций, которые вызываются микроорганизмами, колонизирующими ЖКТ и проникающими в другие, обычно стерильные области брюшной полости (исключение - так называемый первичный перитонит).

Классификация

• С клинических позиций, в отношении как хирургической тактики, так и планирования программы антимикробной терапии, целесообразно выделение двух основных категорий интраабдоминальных инфекций - неосложненные и осложненные.

терминология • При неосложненных инфекциях отсутствуют признаки

перитонита и выраженной системной воспалительной реакции. Они не требуют длительной антимикробной терапии после операции, назначение АМП носит в основном профилактический характер (предупреждение раневой послеоперационной инфекции).

• Осложненные инфекции: инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве.

Причины перитонита и абдоминального сепсиса

Заболевания органов брюшной полости: • перфоративные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; • перфорация толстой и тонкой кишки различной этиологии; • острый аппендицит; • воспалительная деструкция дивертикула Меккеля или толстой • кишки; • язвенный колит, болезнь Крона; • ишемия кишечника вследствие кишечной непроходимости, нарушений мезентериального

кровообращения; • острый холецистит; • инфицированные формы деструктивного панкреатита; • послеоперационный перитонит; • воспалительные заболевания органов малого таза; • несостоятельность швов и ятрогенные повреждения ЖКТ. Травма органов брюшной полости: • проникающие ранения; • закрытая травма.

терминология • Первичный перитонит или "спонтанный бактериальный перитонит" - редкая форма

перитонита гематогенного происхождения с инфицированием брюшины из экстраперитонеального источника.

• Вторичный перитонит - наиболее частая форма осложненной интраабдоминальной инфекции, являющаяся основной причиной абдоминального сепсиса у хирургических больных. В 80% случаев причиной вторичного перитонита являются деструктивные поражения органов брюшной полости; в 20% - различные абдоминальные хирургические операции (послеоперационный перитонит).

• Третичный перитонит или "перитонит без манифестирующего источника инфекции" представляет особую проблему, в отношении как диагностики, так и лечения. Эта рецидивирующая и персистирующая форма перитонита развивается при критическом состоянии пациентов, когда у них ослаблены механизмы местной и системной противоинфекционной защиты. Имеет стертые клинические проявления: характерны гипердинамические нарушения кровообращения, умеренная гипертермия, полиорганная дисфункция, отсутствие четкой локальной симптоматики внутрибрюшной инфекции. При лапаротомии источник перитонита обнаружить не удается. Эффективная антимикробная терапия при третичном перитоните затруднительна.

Основные возбудители интраабдоминальных инфекций

Грамотрицательные микроорганизмы

Грамположительные микроорганизмы Анаэробы

E.coli Enterococcus spp. B.fragilis

Klebsiella spp. Staphylococcus spp. Bacteroides spp.

Proteus spp. Streptococcus spp. Fusobacterium spp.

Enterobacter spp.

Clostridium spp.

Другие энтеробактерии Peptococcus spp.

P.aeruginosa Peptostreptococcus spp.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

1. антибиотикотерапия является обязательным компонентом комплексной терапии интраабдоминальной инфекции и лишь дополняет хирургическое лечение, но не заменяет его;

2. антибиотикотерапия направлена на предупреждение продолжающегося после операции интраабдоминального реинфицирования и формирования экстраабдоминальных очагов инфекции (пневмония, внутрисосудистое инфицирование и т.д.);

3. применяемые АМП должны быть не только активными в отношении этиологически значимых возбудителей, но и обладать адекватными фармакокинетическими характеристиками, в частности, хорошо проникать в очаг воспаления или деструкции;

4. антибиотикотерапия должна проводиться с учетом потенциальных НР препаратов, а также тяжести основного и сопутствующих заболеваний;

5. следует принимать во внимание фармакоэкономические аспекты антибиотикотерапии.

Абсолютные показания к проведению антибактериальной терапии

• перитонит любой этиологии; • деструктивный аппендицит; • деструктивный холецистит; • холангит; • перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной

кишки с давностью от начала заболевания более 6ч; • перфорация или некроз тонкой или толстой кишки

любой этиологии; • инфицированные формы панкреонекроза.

Этапность лечения ИАИ • Адекватная эмпирическая терапия: первоначально

назначаются АМП с учетом диагноза (локализация и характер первичного очага инфекции), клинического течения заболевания, предполагаемых возбудителей их прогнозируемой чувствительности к АМП.

• Первоначальную оценку эффективности антибактериальной терапии следует проводить через

48 – 72 часа после ее начала на основании динамики системной воспалительной реакции и интоксикации. Если в указанные сроки не отмечен положительный эффект, то режим антибактериальной терапии следует скорректировать.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

• При неосложненных формах инфекции - 48-72 ч (если отсутствуют дополнительные факторы риска инфекционных осложнений - длительная ИВЛ, сопутствуюшие заболевания легких, значительная кровопотеря во время операции, другие интраоперационные осложнения, иммуносупрессия) и не превышает 5-7 дней.

• При осложненных - зависит от ее эффективности. Во всех случаях хирургического лечения введение антибиотиков следует начинать за 30-40 мин до операции.

Критерии достаточности антибиотикотерапии:

1. стойкое снижение температуры тела до нормальных или субнормальных цифр, сохраняющееся не менее 2 сут;

2. стойкий регресс других признаков системной воспалительной реакции (тахикардия, тахипноэ, изменения лейкоцитарной формулы крови);

3. положительная динамика функционального состояния ЖКТ (восстановление моторики, возможность естественного питания);

4. эффективное устранение экстраабдоминальных инфекций (нозокомиальная пневмония, ангиогенная инфекция и др.).

5. в тяжелых случаях (перитонит с абдоминальным сепсисом, гнойно-септические осложнения панкреонекроза) продолжительность АМТ может превышать 3-4 нед.

Принципы выбора эмпирической АМТ

Выбор АМП должен быть обоснован с учетом следующих факторов: • условия возникновения инфекции: внебольничная или

нозокомиальная; • особые формы и локализации инфекции,

характеризующиеся отличиями в этиологической структуре, например третичный перитонит, инфекции

желчевыводящих путей; • риск инфекции, вызванной редкими, менее характерными

возбудителями: коагулазонегативные стафилококки, ванкомицинрезистентные энтерококки, грибы.

внебольничная абдоминальная инфекция

Предполагается этиологическая роль традиционных возбудителей с предсказуемым и невысоким уровнем антибиотикорезистентности. Рекомендованы: цефалоспорины III поколения без антисинегнойной активности; или фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), в сочетании с антианаэробными средствами; или ингибиторзащищенные пенициллины – амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам.

факторы риска полирезистентных возбудителей

• предшествующая антибактериальная терапия или профилактика (в течение 3-х месяцев);

• перевод пациента из другого стационара; • госпитализация в течение 2-х и более дней в

предшествующие 3 – 6 месяцев; • пребывание в домах длительного ухода

(домах престарелых, инвалидов и др.); • хронический диализ в течение

предшествующих 30 дней.

Неосложненные ИАИ

ПЕРФОРАЦИЯ ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА ИЛИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ (первые 6 ч после перфорации) Препараты выбора: цефуроксим. Альтернативные : АМО/КК, ампициллин/сульбактам, цефотаксим, цефтриаксон

Длительность терапии - 48-72 ч. При наличии факторов риска инфекционных осложнений применение АМП следует продолжать. В случае неэффективности стартовой терапии переходить на альтернативный режим.

ПРОНИКАЮЩИЕ РАНЕНИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ (в первые 12 ч после травмы)

Препараты выбора: цефуроксим; при повреждении толстой кишки – • цефтриаксон + метронидазол; • цефоперазон/сульбактам, • амоксициллин/клавуланат, • ампициллин/сульбактам. Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозид; при повреждении толстой кишки + метронидазол. Длительность терапии: при отсутствии факторов риска и симптомов системной воспалительной реакции - 24-48 ч.

Острый холецистит, холангит Препараты выбора Цефуроксим 1,5 х 3 раза в сутки, цефтриаксон 1 – 2 г в сутки или цефотаксим 3 – 6 г в сутки Холангит на фоне билиодигестивного анастомоза Препараты выбора: Пиперациллин/тазобактам Цефепим 4 – 6 г в сутки + метронидазол 1,5 г в сутки Альтернативные режимы: Моксифлоксацин 0,4 г в сутки Левофлоксацин 0,5 – 0,75 г в сутки + метронидазол 1,5 г в сутки Имипенем 2 г в сутки Меропенем 1,5 г в сутки Эртапенем 1 г в сутки

ОСТРЫЙ ХОЛЕЦИСТИТ/ХОЛАНГИТ Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон или цефоперазон) + метронидазол; цефоперазон/сульбактам. Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозид + метронидазол; цефепим + метронидазол; фторхинолоны в/в (ципрофлоксацин, офлоксацин или пефлоксацин) + метронидазол. Длительность терапии: при отсутствии факторов риска и симптомов системной воспалительной реакции - 48-72 ч; при холангите - в зависимости от клинико-лабораторной симптоматики (до регресса признаков воспалительного процесса).

АБСЦЕСС ПЕЧЕНИ (бактериальной этиологии)

Препараты выбора: амоксициллин/ клавуланат, цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим) + метронидазол, цефоперазон/сульбактам. Альтернативные препараты: Моксифлоксацин 0,4 г в сутки Эртапенем 1 – 2 г в сутки

ДИВЕРТИКУЛИТ (не требующий оперативного вмешательства) Препараты выбора: Ампициллин/сульбактам Амоксициллин/сульбактам Пиперациллин/тазобактам Альтернативные препараты: Цефоперазон/сульбактам Парентеральное введение АМП целесообразно сочетать с пероральной селективной деконтаминацией кишечника: фторхинолоны перорально (если парентерально используют другие препараты), либо аминогликозиды (если парентерально вводятся фторхинолоны). Длительность терапии: как правило - 5-7 сут; при сохранении локальной и системной воспалительной реакции необходимо решение вопроса о тактике хирургического лечения.

ОСТРЫЙ АППЕНДИЦИТ (без перитонита)

Катаральный аппендицит Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам. Альтернативные препараты: цефуроксим; ампициллин + гентамицин. Длительность терапии: профилактический режим (однократное введение в/в за 30-60 мин до операции). Деструктивный аппендицит Препараты выбора: цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим, цефотаксим или цефтриаксон) + метронидазол; амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам. Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозид + метронидазол; цефоперазон/сульбактам. Длительность терапии: до полного регресса симптомов системной воспалительной реакции (обычно 3-5 сут).

ОСЛОЖНЕННЫЕ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

РАСПРОСТРАНЕННЫЙ ПЕРИТОНИТ/АБСЦЕСС

Первичный перитонит (спонтанный) Препараты выбора: Цефтриаксон 1 – 2 г в сутки или цефотаксим 3 – 6 г в сутки; Амоксициллин/клавуланат 3,6 г в сутки Альтернативные препараты: Левофлоксацин 0,5 – 1 г в сутки; Моксифлоксацин 0,4 г в сутки Вторичный перитонит (кроме послеоперационного) Препараты выбора: цефалоспорины III-IV поколения + метронидазол; тикарциллин/клавуланат (или пиперациллин/тазобактам) Альтернативные препараты: карбапенемы; фторхинолоны + метронидазол. Послеоперационный перитонит Препараты выбора: карбапенемы; цефепим + метронидазол; тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам; цефоперазон/сульбактам. Альтернативные препараты: фторхинолоны + метронидазол

ОСЛОЖНЕННЫЕ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ(2)

Инфицированные формы панкреонекроза, панкреатогенный абсцесс или перитонит

Препараты выбора: карбапенемы; цефепим + метронидазол.

Альтернативные препараты: фторхинолоны (ципро- или лево-) + метронидазол; тикарциллин/клавуланат или пиперациллин/тазобактам.

Третичный перитонит

Препараты выбора: карбапенемы; фторхинолоны + аминогликозиды II-III поколения + метронидазол; цефепим+ метронидазол; цефоперазон/сульбактам.

Альтернативные препараты: азтреонам + линкозамиды.

При выделении метициллинорезистентных стафилококков: + гликопептид, линезолид или рифампицин.

Длительность терапии: до полного регресса локальной и системной симптоматики воспалительного процесса (может продолжаться 3-4 нед.)

При распространенном перитоните и гнойно-септических осложнениях панкреонекроза (инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс или перитонит) парентеральное введение АМП целесообразно сочетать с пероральной селективной деконтаминацией ЖКТ.

Противогрибковая терапия Показания: 1) при отсутствии клинического эффекта и назначении адекватного режима АБТ (при

условии надежного контроля очага инфекции), 2) в случае повторных перфораций кишки и лапаротомий, 3) наличия факторов риска развития системных микозов (длительное (более 5 дней)

пребывание в ОРИТ, применение антибиотиков широкого спектра действия, длительное (более 5 дней) использование центрального венозного катетера, применение стероидов или иммуносупрессоров, распространенная (более 2 локусов) поверхностная колонизация Candida, инфицированный панкреонекроз, полное парентеральное питание и т.д.)

При интраабдоминальном кандидозе летальность, несмотря на проведение фунгицидной терапии, может достигать 70%. Однако: выделение Candida spp. из содержимого брюшной полости и особенно из дренажей при перитоните не является безусловным показанием для назначения противогрибковой терапии.

Факторы риска кандидозного перитонита

специфические для кандидозного перитонита: перфорация ЖКТ, постоперационный перитонит, несостоятельность анастомоза (например, при эзофагоеюностомии), инфицированный панкреонекроз, перитонеальный диализ; общие для инвазивного кандидоза: • длительное пребывание в ХОРИТ, • применение АМП широкого спектра действия, • длительное (≥ 5 дней) использование ЦВК, • тяжелое состояние больного, • распространенная (≥ 2-х локусов) поверхностная колонизация Candida spp., • ИВЛ, • полное парентеральное питание, • применение ГКС или иммуносупрессоров, • гемодиализ, • повторные гемотрансфузии, • СД, • выраженная нейтропения.

Диагностика . основана на выявлении Candida spp. в перитонеальной жидкости.

Методы : • микроскопия перитонеальной жидкости; • посев перитонеальной жидкости, крови, мочи и др.; • обязательная идентификация вида выявленного возбудителя; • УЗИ, КТ брюшной полости; • обследование больного для выявления источника инфекции и

других очагов диссеминации (рентгенография или КТ грудной полости, ЭХО-КС, офтальмоскопия и др.).

Обязательным условием диагноза «кандидозный перитонит» является на только выявление Candida spp. из перитонеальной жидкости, но и наличие кли- нических, эндоскопических или лабораторных признаков!!! Лечение – см. клинические рекомендации

Препарат Суточная доза

Путь и кратность введения, раз/сут Среднетяжелые инфекции Тяжелые инфекции

Ампициллин 2-4 г 6-8 г в/в, 4

Ампициллин/клавуланат 3,6-4,8 г 6,6-8,8 г в/в, 3-4

Ампициллин/сульбактам 6 г 12 г в/в, 4

Тикарциллин/клавуланат 12,4 г 18,6 г в/в, 4-6

Пиперациллин/тазобактам 7,5 г 13,5-18 г в/в, 3-4

Цефазолин 3-4 г 4-6 г в/в, в/м 2-3 Цефуроксим 2,25-4,5 г 9 г в/в, в/м, 3 Цефотаксим 3-4 г 6-8 г в/в, в/м, 3-4 Цефтриаксон 1 г 2-4 г в/в, в/м, 1-2 Цефоперазон 4-6 г 8-12 г в/в, в/м, 2-3

Цефоперазон/сульбактам 4 г 8 г в/в, в/м, 2

Цефтазидим 2-3 г 4-6 г в/в, в/м, 2-3 Цефепим 2 г 4 г в/в, в/м, 2

Имипенем 1,5-2 г 3-4 г в/в 3-4 Меропенем 1,5 г 3-4 г в/в, в/м, 3-4 Азтреонам 3-6 г 8-12 г в/в, в/м, 3-4

Гентамицин, тобрамицин 3-4 мг/кг 5 мг/кг в/м, в/в, 1-2

Нетилмицин 4-5 мг/кг 6 мг/кг в/м, в/в, 1-2 Амикацин 15 мг/кг 15 мг/кг в/в, в/м, 1-2

Линкомицин 1,2-1,8 г 1,8-2,4 г в/в, в/м, 2-3 Клиндамицин 1,8-2,4 г 2,7-3,6 г в/в, в/м, 3-4 Ванкомицин 1 г 2 г в/в, 2-4 Тейкопланин 0,4 г 12 мг/кг в/м, в/в, 1

Ципрофлоксацин* 0,2-0,4 г 0,4-0,8 г в/в, 2 Офлоксацин* 0,4 г 0,8 г в/в, 2

Пефлоксацин* 0,8 г 0,8 г в/в, 2 Метронидазол* 1-1,5 г 2 г в/в, 3-4

Линезолид* 0 8 г 1 2 г в/в 2

http://www.antibiotic.ru/ab/013-22.shtml
































http://www.antibiotic.ru/ab/oxa.shtml


Нозокомиальная пневмония

Российские национальные рекомендации

Определения

Нозокомиальная пневмония (НП) — пневмония, развивающаяся через 48 ч и более после госпитализации в стационар.

Нозокомиальный трахеобронхит, связанный с проведением ИВЛ

(НТИВЛ) (вентилятор-ассоциированный трахеобронхит), — трахеобронхит, развившийся не ранее чем через 48 ч от момента интубации трахеи и начала проведения ИВЛ, при отсутствии признаков легочной инфекции на момент

интубации. Нозокомиальная пневмония, связанная с проведением ИВЛ

(НПИВЛ), — пневмония, развившаяся не ранее чем через 48 ч от момента интубации трахеи и начала проведения ИВЛ, приотсутствии признаков легочной инфекции на момент интубации.

Диагностические критерии НТИВЛ и НПИВЛ

Критерии НПИВЛ НТИВЛ

Клинические t >38 °С Le > 12 . 109/л или < 4 . 109/л + *Изменение характера мокроты на гнойный, *↑ее количества *влажные хрипы *крепитация *ухудшение показателей оксигенации (↑FiO2 или ↓PaO2/FiO2)

t >38 °С Le > 12 . 109/л или < 4 . 109/л + *Изменение характера мокроты на гнойный, *↑ее количества * увеличение потребности в санации (обязательный признак) *влажные хрипы

Радиологические (рентгенография или КТ)

Появление новых инфильтратов в лег- ких, их консолидация или кавитация

Отсутствие новых ин- фильтратов в легких

Микробиологические (КОE/мл)

ЭТА ≥ 1 . 105 БАЛ ≥ 1 .104 ЗББ ≥ 1 . 103 Наличие полиморфноядерных лейкоцитов в пробах резко повышает их диагностическую значимость

ЭТА ≥ 1 . 105 БАЛ < 1 . 104 Наличие полиморфно- ядерных лейкоцитов в пробах резко повышает их диагностическую значимость

Классификации НП

1. Ранняя и поздняя. 2. С риском ПРМ и без такового. Ранняя - возникающая в течение первых 4 дней с момента госпитализации, для

которой характерны возбудители, чувствительные к традиционно используемым антибактериальным препаратам.

Поздняя - развивающуюся не ранее пятого дня госпитализации, которая характеризуется высоким риском инфицирования полирезистентными бактериями и менее благоприятным прогнозом.

Факторы риска выделения возбудителей НП с множественной устойчивостью к антибиотикам:

• терапия антибиотиками в предшествующие 90 дней; • развитие пневмонии через 5 суток или более от момента госпитализации; • высокая распространенность антимикробной резистентности у

основных возбудителей в конкретных отделениях стационаров; • госпитализация в течение двух и более дней в предшествующие

90 дней; • пребывание в домах длительного сестринского ухода; • хронический диализ в течение предшествующих 30 дней; • наличие члена семьи с заболеванием, вызванным поли- резистентными возбудителями.

Факторы риска нозокомиальной пневмонии

Фактор риска OR* (95% CI)

Сердечно-легочная реанимация 5,13 (2,14–12,26)

Длительная седация 4,40 (1,83–10,59)

Экстренная интубация 7,6 (2,51–12,24)

ИВЛ более 48 ч 3,7 (1,98–11,04)

Оценка по шкале комы Глазго менее 9 баллов

6,78 (2,12–10,68)

Аспирация 9,2 (2,28–12,44)

Оперативное вмешательство 4,2 (2,16–11,92)

Этиология НП

Современный взгляд на возможности терапии госпитальных инфекций

Дисклеймер

• Информация предоставлена в качестве информационной и образовательной поддержки врачей. Мнения, высказанные на слайдах и в выступлении, отражают точку зрения докладчиков, которая не обязательно отражает точку зрения компании MSD (Merck& Co, Inc., Уайтхеду Стейшн, Нью Джерси, США).

• MSD не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описанных в инструкции по применению.

• В связи с различиями в требованиях регулирующих инстанций в разных странах, зарегистрированные показания и способы применения препаратов, упоминающихся в данной презентации, могут различаться.

• Перед назначением любых препаратов, пожалуйста, ознакомьтесь с локальными инструкциями по медицинскому применению, предоставляемыми компаниями-производителями.

• Полные инструкции по медицинскому применению доступны по запросу.

RU-ZER-00059 08.2019

Информация о раскрытии финансовой заинтересованности

• Настоящим лектор подтверждает, что он(а) получает гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.) от следующих компаний: ____________________.

• Данная презентация поддерживается компанией MSD.

RU-ZER-00059 08.2019

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (оИМП) и осложненные интраабдоминальные инфекции (оИАИ)– распространенные нозокомиальные инфекции

126

Трудно поддающиеся лечению инфекции являются проблемой для системы здравоохранения

• Осложненные инфекции (например, осложненные инфекции мочевыводящих путей и осложненные интраабдоминальные инфекции), могут трудно поддаваться лечению и приводить к1: – увеличению потребления ресурсов, удлинению сроков госпитализации,

заболеваемости и летальности, а также бо́льшим совокупным затратам со стороны системы здравоохранения.1

• Помимо определения типа инфекции, стратификация пациента является важным компонентом выбора терапии.2

• «Низкий риск» подразумевает пациентов с внебольничными инфекциями с легким или среднетяжелым течением.2 Пациенты группы «низкого риска» обычно имеют внебольничные инфекции с легким или среднетяжелым течением.2

• «Высокий риск» подразумевает пациентов, у которых есть риск присутствия трудно поддающихся лечению микроорганизмов, включая полирезистентные возбудители.2 Предопределенные специфические факторы со стороны пациента и заболевания в совокупности определяют показатели заболеваемости и летальности у пациента2

1. Turner R et al. Clin Ther. 2015;37(9):2037–2047. 2. Shirah G et al. Surg Clin N Am. 2014;94:1319–1333. RU-ZER-00059 08.2019

127

Мочевыводящие пути

Пневмония

Область хирургического вмешательства

Кровоток

Желудочно-кишечный тракт

Системно (включая сепсис)

Верхние дыхательные пути

Другое Локализация НИ

Наиболее частые локализации нозокомиальных инфекций

• В Европейском исследовании, включавшем 15 000 случаев нозокомиальных инфекций (НИ), 23,4% имели место при поступлении в клинику и 75,5% развились во время нахождения в стационаре

• Ниже представлены наиболее частые локализации НИ:

ECDC. 2013. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/healthcare-associated-infections-antimicrobial-use-PPS.pdf По состоянию на 11 декабря 2015 г. «Другое» включало: кожа и мягкие ткани (4,0%); глаза, уши, нос или полость рта (3,0%); кости и суставы (1,6%). НИ = нозокомиальная инфекция.

13,5% 19,0%

19,4%

19,6%

4,1%

7,6%

10,6%

6,2%

RU-ZER-00059 08.2019

Выступающий

Заметки для презентации

В 2011–2012 гг. 29 стран-членов ЕС и ЕАОС и Хорватия приняли участие в первом общеевропейском опросе для оценки распространенности нозокомиальных инфекций (НИ) и применения антимикробных препаратов, координируемом Европейским центром по профилактике и контролю заболеваний. Были собраны и проанализированы данные от 231 459 пациентов из 947 клиник в течение одного дня. В общей сложности у 13 829 пациентов (6,0%) имел место как минимум 1 случай НИ в период с 2011 по 2012 год. Инфекция мочевыводящих путей была одним из наиболее распространенных видов НИ (19,0%). В целом, 23,4% (n = 3503) случаев НИ имело место при поступлении, большинство из которых были связаны с предыдущей госпитализацией (54,7% – предыдущая госпитализация в той же клинике, 31,1% – предыдущая госпитализация в другой клинике, в 14,2% происхождение неизвестно или «другое»). 75,5% (n = 11 322) НИ начались во время текущей госпитализации (97,0% были связаны с текущей госпитализацией; 1,2% – наличие признаков НИ при поступлении неизвестно). Список литературы European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Point prevalence survey of healthcare-associated infections and antimicrobial use in European acute care hospitals, 2011-2012. ECDC surveillance report. 2013. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/healthcare-associated-infections-antimicrobial-use-PPS.pdf. По состоянию на 02 февраля 2016 г.

http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/healthcare-associated-infections-antimicrobial-use-PPS.pdf

128

Инф

екци

и об

ычн

о во

зник

ают

в ур

етре

и р

аспр

остр

аняю

тся

ввер

х

Восходящий процесс

Проникновение в уроэпителий

Колонизация

Инфекции мочевыводящих путей представляют собой гетерогенную нозологическую группу

• Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из наиболее частых нозокомиальных инфекций1,2

• У 12% поступающих в стационар пациентов развиваются ИМП, а у 21% ИМП возникают во время госпитализации1

• ИМП могут затрагивать нижние (цистит, уретрит) или верхние (пиелонефрит) отделы мочевыводящих путей и могут классифицироваться как неосложненные или осложненные ИМП2

1. ECDC. 2013. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/healthcare-associated-infections-antimicrobial-use-PPS.pdf. По состоянию на 11 декабря 2015 г. 2. Lichtenberger P, Hooton TM. Curr Infect Dis Rep 2008;10:499–504. 3. Levison ME, Kaye D. Curr Infect Dis Rep 2013;15:109–115. ИМП = инфекция мочевыводящих путей.

Неосложненные ИМП: возникают у относительно здоровых пациентов, у которых нет структурных или функциональных аномалий или обструкции ИМП, а также в отсутствии беременности2,3

Осложненные ИМП: персистирующая или рецидивирующая инфекция, вызванная обструкцией, задержкой мочи, инвазивными устройствами, а также функциональными или анатомическими аномалиями урогенитального тракта3

Пиелонефрит

RU-ZER-00059 08.2019



Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) – это распространенные бактериальные инфекции, которые могут возникать в нескольких разных анатомических локусах, иметь различную степень тяжести и различные механизмы возникновения. ИМП могут локализоваться в нижних или в верхних отделах мочевыводящих путей.1 Анатомическими локусами, которые часто поражаются при ИМП, являются: мочеиспускательный канал, мочевой пузырь, мочеточник и почечная лоханка и почки.1,2 Обычно, ИМП возникают в уретре и далее распространяются вверх.3 ИМП нижних отделов связаны с инфекциями мочевого пузыря и уретры, такими как острый цистит и уретрит, и чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, из-за анатомических различий.3,4 Симптомы включают внезапные позывы и частое мочеиспускание, боль при опорожнении мочевого пузыря, дискомфорт внизу живота и появление мутной или темной мочи.3 ИМП могут прогрессировать с распространением инфекции на почки, что приводит к развитию пиелонефрита, который может быть ограничен как 1 почкой, так и включать в процесс обе.3,5 Симптомами пиелонефрита являются боли в спине или в боку, лихорадка, озноб, недомогание, тошнота, рвота, анорексия, дизурия, внезапные позывы и частое мочеиспускание.5 Кроме того, ИМП можно классифицировать как неосложненные ИМП (нИМП) и осложненные ИМП (оИМП)1. ИМП у здорового человека, у которого нет структурных или функциональных аномалий, в отсутствии беременности, без инструментальных процедур, классифицируются как нИМП1, тогда как постоянные или рецидивирующие ИМП, которые возникают у пациентов с постоянными катетерами, обструкцией, задержкой мочи или у пациентов с функциональными или анатомическими аномалиями мочевого тракта, классифицируются как оИМП.6 Список литературы Levison ME, Kaye D. Treatment of complicated urinary tract infections with an emphasis on drug-resistant gram-negative uropathogens. Curr Infect Dis Rep 2013;15:109–115. Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund Johansen TE et al. Guidelines on urological infections. 2015. http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf. По состоянию на 11 декабря 2015 г. Sobel JD, Kaye KS. Urinary tract infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th Edition. Saunders Elsevier, New York, USA. 2010. Lichtenberger P, Hooton TM. Complicated urinary tract infections. Curr Infect Dis Rep 2008;10:499–504. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect Dis Clin North Am 2014;28:1–13. Nicolle LE. Complicated urinary tract infection in adults. Can J Infect Dis Med Microb 2005;16:349-360. Copyright A.D.A.M. Images/125_72EWJ.jpg/A.D.A.M. Education, a division of Ebix, Inc.

http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/healthcare-associated-infections-antimicrobial-use-PPS.pdf

129

Осложненные инфекции мочевыводящих путей чаще всего вызываются грамотрицательными патогенами

• Спектр бактериальных возбудителей осложненных инфекций мочевыводящих путей

(оИМП) шире такового при неосложненных ИМП1

• Существует более высокая вероятность резистентности бактерий к антибиотикам1

• Патогены, наиболее часто выделяемые при оИМП, включают Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, и Klebsiella spp.2

aДанные Глобального исследования распространенности инфекций в урологии (2003–2010 гг.) 1. Nicolle LE. Can J infect Dis Med Microbiol 2005;16:349–360. 2. Tandogdu Z et al. World J Urol 2014;32:791–801. Категория «Другое» включала другие виды бактерий, которые выделялись у < 2% пациентов. оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей.

39,0%

11,5% 11,0%

10,8%

5,7%

5,3%

3,1% 2,8%

1,7% 9,7%

E. coli

Enterococcus spp.

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Proteus spp.

Enterobacter spp.

Staphylococcus aureus

Коагулазонегативные стафилококки

Citrobacter spp.

Другое

Частота выделения возбудителей при оИМП2,a:

RU-ZER-00059 08.2019



Данные Глобального исследования распространенности инфекций в урологии в период с 2003 по 2010 годы собирались для оценки патогенов, вызывающих нозокомиальную инфекцию мочевыводящих путей. Положительные культуры мочи были получены у 1395 пациентов с ИМП в четырех регионах: Северной Европе, Южной Европе, Азии и Африке, а также Южной Америке. Основными патогенами, выделенными при оИМП, являются Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, и Klebsiella spp.1 Список литературы Nicolle LE; AMMI Canada Guidelines Committee. Complicated urinary tract infection in adults. Can J Infect Dis Med Microbiol 2005;16:349–360. Tandogdu Z, Cek M, Wagenlehner F et al. Resistance patterns of nosocomial urinary tract infections in urology departments: 8-year results of the global prevalence of infections in urology study. World J Urol 2014;32:791–801.

Распределение возбудителей при нозокомиальных инфекциях мочевыводящих путей (РФ, 2015–2017 гг.)

Выделенные микроорганизмы (n = 885) при нозокомиальных инфекциях мочевыводящих путей, http://map.antibiotic.ru/?id=QlOmF04Lh36Lh11 Кузьменков А.Ю., Трушин И.В., Авраменко А.А., Эйдельштейн М.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRmap: интернет-платформа мониторинга антибиотикорезистентности. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2017. – Т.19, №2. – С. 84-90. RU-ZER-00059 08.2019

Влияние факторов риска на вероятный спектр возбудителей и их чувствительность при осложненных инфекциях мочевыводящих путей

Bodmann et al. S2k Leitlinie “Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018”, номер в реестре Ассоциации научных медицинских обществ ФРГ (AWMF) – 082/006.

• Где возникла ИМП (например, дома, в учреждении длительного ухода, больнице,

после диагностического/терапевтического вмешательства)? • Была ли предшествующая антибиотикотерапия (как долго, какими антибиотиками)? • Имело ли место предшествующее длительное стационарное лечение? • Имело ли место предшествующее нарушение отхождения мочи (какое, как долго,

как лечилось)? • При наличии мочевого катетера необходимо проверить качество отхождения мочи

и при необходимости заменить катетер (удаление бактериальной биопленки). • Есть ли рецидив или неэффективность терапии?

В рамках «Стратегии контроля антимикробной терапии» всегда необходимо учитывать степень необходимости применения антибиотиков широкого спектра действия (например, ингибитор-защищенного цефалоспорина, карбапенемов).

RU-ZER-00059 08.2019

132

Отдельные факторы риска осложненных инфекций мочевыводящих путей

Grabe M et al. 2015. http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf. 2016. По состоянию на 11 декабря 2015 г. 2. Nicolle LE. Can J infect Dis Med Microbiol 2005;16:349–360. 3. Osthoff M et al. Int J of Infect Dis 2015;34:79-83. оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей

• Наличие постоянного катетера, стента или сплинт-катетера • Остаточный объем мочи > 100 мл • Обструктивная уропатия любой этиологии • Пузырно-мочеточниковый рефлюкс или другие функциональные

аномалии • Изменение структуры мочевыводящих путей (например, петля

подвздошной кишки) • Химическое или радиационное повреждение уроэпителия • Пери- или послеоперационные инфекции мочевыводящих путей • Сопутствующие медицинские состояния (например, почечная

недостаточность, сахарный диабет, иммунодефицит) • Подозрение на бактериемию

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (оИМП)1

• Антибактериальная терапия в предшествующие 6 недель • Текущая госпитализация > 5 дней • Высокие показатели антимикробной резистентности в отделении • Заболевания, сопровождающиеся иммуносупрессией • Пожилой возраст • Пребывание в доме престарелых или в учреждениях длительного ухода

оИМП, вызванные грамотрицательными патогенами1−3

RU-ZER-00059 08.2019



Осложненные инфекции мочевыводящих путей (оИМП) характеризуются пиурией и наличием микробных патогенов при культуральном исследовании мочи или крови. Они сопровождаются локальными и системными проявлениями, такими как лихорадка, озноб, недомогание, боли или чувствительность в боку, спине, реберно-позвоночном углу.1 Пиелонефрит, независимо от присутствия аномалий, является одним из вариантов оИМП.1 Некоторые факторы, такие как присутствие катетеров или обструкции, нарушение мочеиспускания, нарушение обмена веществ, иммуносупрессия, заболевание почек или беременность, увеличивает риск развития оИМП.2–4 Лектор должен вернуться к факторам риска, которые имеют место у пациента. Список литературы US Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guideancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070981.pdf. Опубликовано в феврале 2015 г. По данным на 04 марта 2015 г. Levison ME, Kaye D. Treatment of complicated urinary tract infections with an emphasis on drug-resistant gram-negative uropathogens. Curr Infect Dis Rep 2013;15:109–115. Grabe M, Bartoletti R, Bjerklund Johansen TE et al. Guidelines on urological infections. 2015. http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf. По состоянию на 11 декабря 2015 г. Nicolle LE; AMMI Canada Guidelines Committee. Complicated urinary tract infection in adults. Can J infect Dis Med Microbiol 2005;16:349–360.

http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf

133

Интраабдоминальные инфекции включают широкий спектр патологических состояний

• Интраабдоминальные инфекции (ИАИ) обычно возникают как результат воспаления и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая аппендицит, холецистит и дивертикулит1

• ИАИ могут быть классифицированы как неосложненные или осложненные ИАИ (оИАИ)2,3

1. Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2014;9:37. 2. Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2013;8:3. 3. Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2010;5:9.

оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекция; ИАИ = интраабдоминальная инфекция.

Неосложненные ИАИ:2,3 Инфекция затрагивает только один орган и не распространяется на брюшную полость. При отсутствии лечения они могут перейти в осложненную форму интраабдоминальной инфекции

оИАИ:2,3 Инфекционный процесс выходит за пределы пораженного органа и приводит к развитию перитонита, возникающего в результате потери целостности желудочно-кишечного тракта или затронутых инфекцией внутренних органов

Аппендицит

Холецистит

Дивертикулит

RU-ZER-00059 08.2019



Интраабдоминальные инфекции (ИАИ) обычно возникают как результат воспаления и перфорации желудочно-кишечного тракта. Затронутые органы могут включать толстую кишку, тонкую кишку, аппендикс или брюшную полость. 1,2 Наиболее частым источником инфекции является острый аппендицит (33,3%), за которым следуют холецистит (14,6%), послеоперационные вмешательства (15,9%) и гастродуоденальные перфорации (13,3%). 2 ИАИ классифицируются как неосложненные или осложненные. 1 При неосложненных ИАИ инфекционный процесс затрагивает только один орган и не переходит в брюшную полость. Ведение пациентов с такими инфекциями может включать только хирургическое вмешательство или только антибиотикотерапию.1,3 При осложненных ИАИ (оИАИ) инфекционный процесс выходит за пределы органа и приводит к развитию перитонита, который представляет собой диффузную бактериальную инфекцию, возникающую в результате потери целостности желудочно-кишечного тракта (например, перфорации) и/или затронутых инфекционными процессом внутренних органов.1,3 В частности, перитонит, воспаление брюшной полости, может быть локализованным или диффузным. Локализованный перитонит проявляется как абсцесс с некротизированными тканями, бактериями, нейтрофилами, макрофагами и экссудативной жидкостью, содержащимися в фиброзной капсуле, тогда как диффузный перитонит может быть в дальнейшем классифицирован как первичный, вторичный или третичный.4 Несмотря на успехи в диагностике, хирургии и антибактериальной терапии, смертность, связанная с оИАИ, остается чрезвычайно высокой.1 Список литературы Sartelli M, Viale P, Catena F et al. 2013 WSES guidelines for management of intra-abdominal infections. World J Emerg Surg. 2013;8:3. Sartelli M, Catena F, Ansaloni, L et al. Complicated intra-abdominal infections worldwide: the definitive data of the CIAOW Study. World J Emerg Surg. 2014;9:37. Sartelli M. A focus on intra-abdominal infections. World J Emerg Surg. 2010;5:9. Lopez N, Kobayashi L, Coimbra R. A comprehensive review of abdominal infections. World J Emerg Surg. 2011;6:7. Copyright A.D.A.M. Images/125_72EWJ.jpg/A.D.A.M. Education, a division of Ebix, Inc.

134

Примеры оИАИ

• Острый аппендицит с разрывом аппендикса

• Острый холецистит с разрывом желчного пузыря

• Острый дивертикулит с перфорацией кишечника

• Перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

• Вторичный/третичный перитонит

• Интраабдоминальный абсцесс

RU-ZER-00059 08.2019

135

Перитонит

Перитонеальная полость: потенциальное пространство между двумя мембранами, которые отделяют органы в брюшной полости от брюшной стенки.

Забрюшинное пространство: клеточаточное пространство, расположенное за париетальной брюшиной (оболочка, покрывающая внутренние стенки брюшной полости).

• Диффузная бактериальная инфекция без нарушения целостности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) 1,2

• Встречается реже, в основном в раннем возрасте и у пациентов с циррозом печени • Также называется «спонтанный бактериальный перитонит» и, как правило, является

мономикробным заболеванием, для лечения которого оперативные вмешательства показаны не часто

• Инфекции в большинстве случаев вызываются аэробными бактериями3

Первичный перитонит

• Вторичный перитонит является наиболее распространенной формой и представляет собой острую перитонеальную инфекцию вследствие нарушения целостности ЖКТ (в результате травмы или операции)1,2

• Заболевание является следствием перфорации ЖКТ (например, перфорация язвы) и прямого попадания бактерий из инфицированных внутрибрюшных органов (например, при аппендиците)

• Связан с увеличением смертности, более частыми обращениями в скорую помощь и зачастую является полимикробным заболеванием с наличием аэробных и анаэробных бактерий3

Вторичный перитонит

• Третичный перитонит представляет собой рецидивирующую инфекцию перитонеальной полости вследствие неэффективного лечения первичного или вторичного перитонита1,2

Третичный перитонит

1. Sartelli. World J Emerg Surg. 2010;5:9. 2. Mazuski et al. Surg Clinics North Am. 2009;89:421–37. 3. Weigelt. Cleve Clin J Med. 2007;74(suppl 4):S29–37. RU-ZER-00059 08.2019

136

Осложненные интраабдоминальные инфекции (оИАИ)

• Несмотря на достижения в области диагностики, хирургии и антимикробной терапии, показатели заболеваемости и смертности, связанные с оИАИ, остаются высокими1

• В большинстве случаев оИАИ — полимикробная инфекция, которая может включать грамотрицательные, грамположительные, аэробные и анаэробные бактерии

• Наиболее часто выявляются Escherichia coli (40 %) и Klebsiella pneumoniae (17 %)2

• По всему миру при оИАИ фиксировался рост числа E. coli , продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), с 9,2 % в 2002 году до 21,2 % в 2010 году3

• В серии исследований частота выявления Pseudomonas aeruginosa при оИАИ составила 16 % и сохраняла относительную стабильность определенное время.4

• Согласно имеющимся данным, раннее соответствующее лечение оИАИ улучшает клинический исход и снижает медицинские затраты5-10

1. Sartelli et al. World J Emerg Surg. 2013;8:3. 2. Babinchak et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013;76:379-81. 3. Hawser et al. Int J Antimicrob Agents. 2013;41:224-8. 4. Augustin et al. Surg Infect (Larchmt). 2013;14:297-303. 5. Krobot et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:682-7.

6. Sturkenboom et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:438-43. 7. Baré et al. Int J Technol Assess Health Care. 2006;22:242-8. 8. Tellado et al. Scand J Infect Dis. 2007;39:947-55. 9. Edelsberg et al. Surg Infect (Larchmt). 2008;9:335-47. 10.Cattan et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002;21:787-93.

6

RU-ZER-00059 08.2019



Интраабдоминальные инфекции включают целый ряд патологических состояний, от неосложненного аппендицита до калового перитонита. Несмотря на достижения в области диагностики, хирургии и антимикробной терапии, показатели заболеваемости и смертности, связанные с осложненными интраабдоминальными инфекциями (оИАИ), остаются высокими. В большинстве случаев оИАИ — полимикробная инфекция, которая может включать грамотрицательные, грамположительные, аэробные и анаэробные бактерии. Среди грамотрицательных бактерий Escherichia coli по-прежнему выявляется наиболее часто. На их долю приходится 40 % представленных изолятов.2 Кроме того, глобальные показатели бактерий E. coli, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) при оИАИ, увеличились с 9,2 % в 2002 году до 21,2 % в 2010 году.3 Второй по распространенности бактерией является Klebsiella pneumoniae. На ее долю приходится 17 % выявленных изолятов.2 В 16 % случаях оИАИ выявляется преобладание Pseudomonas aeruginosa. И эта цифра остается относительно стабильной с течением времени.4 Литература 1. Sartelli et al. World J Emerg Surg. 2013;7:15. 2. Babinchak et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013; 76:379-81 3. Hawser et al. Int J Antimicrob Agents. 2013;41:224-8. 4. Augustin et al. Surg Infect (Larchmt). 2013;14:297-303

137

35,7%

9,9%

5,1% 4,1%

9,0%

9,2%

4,6%

3,7%

5,1%

7,7%

6,4% E. coliK. pneumoniaeP. aeruginosaEnterobacterДругие грамотрицательные бактерии Enterococcus faecalisStreptococcuss spp.Enterococcus faeciumДругие грамположительные бактерии Анаэробы Candida spp.

Осложненные интраабдоминальные инфекции чаще всего вызываются грамотрицательными патогенами

• 63% патогенов, выделенных при осложненных интраабдоминальных инфекциях

в исследовании CIAOW (Всемирное наблюдательное исследование осложненных интраабдоминальных инфекций), были представлены грамотрицательными бактериями

• Escherichia coli (35,7%), Klebsiella pneumoniae (9,9%), и Pseudomonas aeruginosa (5,1%) были наиболее частыми патогенами

Исследование CIAOW. 1898 пациентов с интраабдоминальной инфекцией из 68 медицинских учреждений в 2012−2013 гг. Другие грамотрицательные бактерии включали: Klebsiella oxytoca (0,6%), Proteus (2,8%), и другие неидентифицированные грамотрицательные патогены. Другие грамположительные бактерии включали Staphylococcus aureus (2,5%) и другие неидентифицированные грамположительные патогены. Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2014;9:37. CIAOW = Всемирное наблюдательное исследование осложненных интраабдоминальных инфекций.

Микроорганизмы в интраоперационных и перитонеальных образцах (n = 1826)

RU-ZER-00059 08.2019



Всемирное наблюдательное исследование осложненных интраабдоминальных инфекций (CIAOW) было многоцентровым исследованием, включавшим 1898 пациентов с ИАИ из 68 медицинских учреждений в 2012−2013 гг. Среди всех патогенов, выделенных интраоперационно и из перитонеальной жидкости, наиболее частыми были представители Enterobacteriaceae. В общей сложности 63% (1152/1826) идентифицированных патогенов были грамотрицательными микроорганизмами, при этом Escherichia coli являлась преобладающим возбудителем (653/1826, 35,7%). Другие 22,7% (414/1826) были представлены грамположительными бактериями и 7,7% (141/1826) – анаэробами. Список литературы Sartelli M, Catena F, Ansaloni, L et al. Complicated intra-abdominal infections worldwide: the definitive data of the CIAOW Study. World J Emerg Surg 2014;9:37.

Распределение возбудителей в нозокомиальных интраабдоминальных инфекциях (РФ, 2015–2017 гг.)

Выделенные микроорганизмы (n = 857) при нозокомиальных интраабдоминальных инфекциях, http://map.antibiotic.ru/?id=rsZx2397S447S11 Кузьменков А.Ю., Трушин И.В., Авраменко А.А., Эйдельштейн М.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRmap: интернет-платформа мониторинга антибиотикорезистентности. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2017. – Т.19, №2. – С. 84-90. RU-ZER-00059 08.2019

http://map.antibiotic.ru/?id=rsZx2397S447S11

139

Факторы риска осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами1,2

1. Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2010;5:9. 2. Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2013;8:3. APACHE II = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II [Шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II].

• Нозокомиальная инфекция • Очень тяжелое состояние (APACHE II > 15) • Пожилой возраст • Сопутствующие заболевания и степень органной дисфункции • Низкий уровень альбумина • Недостаточное питание • Иммуносупрессия • Наличие злокачественного новообразования • Предшествующее применение антибиотиков • Сопутствующие заболевания, требующие антибактериальной терапии

Основные факторы риска1,2

RU-ZER-00059 08.2019



Пациенты с интраабдоминальными инфекциями (ИАИ) могут быть классифицированы на группы низкого и высокого риска. Пациенты группы «низкого риска» обычно представлены пациентами с внебольничными инфекциями при отсутствии факторов риска. Причиной ИАИ являются ожидаемые патогены с известным профилем чувствительности. Пациенты группы «высокого риска» включают пациентов с высоким риском неэффективности терапии. У этих пациентов ИАИ могут быть связаны с высоким риском инфицирования резистентными патогенами. Нормальная флора может быть изменена с появлением нескольких более редких и в целом более устойчивых патогенов. Стратификация риска пациента важна для оптимизации планирования антибиотикотерапии. Многие факторы могут оказывать влияние на риск выделения от пациента резистентных возбудителей. Список литературы Sartelli M. A focus on intra-abdominal infections. World J Emerg Surg 2010;5:9. Sartelli M, Viale P, Catena F et al. 2013 WSES guidelines for management of intra-abdominal infections. World J Emerg Surg. 2013;8:3.

Факторы риска присутствия полирезистентных патогенов при интраабдоминальных инфекциях

Bodmann et al. S2k Leitlinie “Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018”, номер в реестре Ассоциации научных медицинских обществ ФРГ (AWMF) – 082/006.

• Послеоперационный перитонит. • Третичный перитонит. • Предшествующая антибиотикотерапия. • Предшествующее нахождение в стране/регионе с высоким уровнем

антибиотикорезистентности. • Колонизация желудочно-кишечного тракта полирезистентными

патогенами. • Иммуносупрессия (медикаментозная). • Нахождение в ОРИТ. • Предшествующая госпитализация.

Основные факторы риска

RU-ZER-00059 08.2019

Факторы риска MDR при госпитальных оИАИ

Augustin P et al. Critical Care 2010, 14:R20 Seguin Ph. et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 342–346 Zalacain M et al. Clin Ther. 2016;38:1510–21 Khadem T et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2017.06.017 Launey Y et al. World J Crit Care Med 2017; 6(1): 48-55 Mazuski JE et al. Surgical Infections.2017;18(1): DOI: 10.1089/sur.2016.261 Sartelli et al. World Journal of Emergency Surgery (2017) 12:22 DOI 10.1186/s13017-017-0132-7

• Текущая АБТ - цефалоспорины и карбапенемы; • АБТ более 5 дней в плановой хирургии до развития несостоятельности

анастомозов; • Предшествующая колонизация или инфекция, вызванная MDR • Временной интервал между первичной операцией и релапаротомией; • Количество повторных операций.

Основные факторы риска

RU-ZER-00059 08.2019

Определение различных форм перитонита и ожидаемый спектр возбудителей

Изображение адаптировано MSD на основании данных Eckmann C. БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра; MRGN = полирезистентные грамотрицательные патогены (3 – к трем классам антибиотиков, MRSA = метициллинрезистентный Staphylococcus aureus; VRE = ванкомицинорезистентные энтерококки a Нозокомиальные формы перитонита. 1. C. Eckmann, Chirurg. 2016 Jan; 87 (1): 26–33. doi: 10.1007/s00104-015-0106-9.

Форма перитонита


Необходимо

хирургическое лечение

Спектр патогенов

• Первичный • Инфекция брюшной полости за счет транслокации патогенов без прободения органов

• В первую очередь – нет

• Моноинфекция (чаще всего E. coli)

• Вторичный –

внебольничный

• Прободение органа в амбулаторных условиях (без предшествующей операции)

• Да

• Смешанная инфекция, часто без резистентных патогенов (грамположительных, грамотрицательных, анаэробных)

• Вторичный – нозокомиальный (послеоперационный)a

• Прободение органа после оперативного вмешательства / интервенции / травмы

• Да

• Смешанная инфекция с резистентными патогенами (включая VRE, продуценты БЛРС, реже Pseudomonas spp.)

• Третичныйa

• Рецидив инфекции после

хирургической санации очага без фактического прободения органа

• В первую очередь –

нет

• Смешанная инфекция с резистентными патогенами (включая MRSA, VRE, продуценты БЛРС (3MRGN), Pseudomonas spp., Candida spp.

RU-ZER-00059 08.2019

Матрица для оценки вероятности резистентных патогенов при различных формах перитонита

БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра; MRGN = полирезистентные грамотрицательные бактерии (3 – к трем классам антибиотиков, 4 – к четырем классам антибиотиков); MRSA = метициллинрезистентный Staphylococcus aureus; VRE = ванкомицинорезистентные энтерококки – очень низкий (вероятность выявления возбудителей < 1%), + низкая (1–5%), ++ средняя (5–10%), +++ высокая (> 10%). Возможны высоковариабельные показатели в связи с различающейся на локальном уровне бактериальной экологии, а также присутствием отдельных факторов риска у соответствующих пациентов. 1. Bodmann et al. S2k Leitlinie “Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018”, номер в реестре Ассоциации научных медицинских обществ ФРГ (AWMF) – 082/006.

MRSA

VRE

БЛРС- продуцирующие представители семейства Enterobacteriaceae (3MRGN)

Резистентные к карбапенемам (4MRGN) представители семейства Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa (3MRGN, 4MRGN)

Acinetobacter spp. (3MRGN, 4MRGN)

Первичный перитонит + + +++ - - -

Вторичный перитонит- внебольничный

- - + - - -

Вторичный перитонит –нозокомиальный (послеоперационный)

+

++

+++

+

++

+

Третичный перитонит + +++ +++ + +++ +

RU-ZER-00059 08.2019

144

Во всем мире большинство возникающих в отделениях реанимации и интенсивной терапии инфекций, вызваны грамотрицательными бактериями

• 62% инфекций в ОРИТ вызваны грамотрицательными патогенами • Наиболее частыми грамотрицательными патогенами, выделенными от пациентов в

ОРИТ, являются Pseudomonas spp., Escherichia coli, и Klebsiella spp.

Данные взяты из исследования EPIC II, которое представляло собой глобальное однодневное проспективное исследование одномоментной распространенности инфекций, включившее 13 796 пациентов из 1265 ОРИТ в 75 странах в 2007 г. Доля грамотрицательных изолятов подсчитывалась как % всех пациентов с инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями. Категория «другое» включала: Acinetobacter spp. (14,1%), Enterobacter (11,2%), продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра грамотрицательные бактерии (3,0%) и другие неидентифицированные грамотрицательные патогены (27,3%). Vincent JL et al. JAMA 2009;302:2323–2329. EPIC II = Extended Prevalence of Infection in Intensive Care; ОРИТ = отделение реанимации и интенсивной терапии.

32,0 25,8

20,4

55,7

0

10

20

30

40

50

60

Грам

отри

цате

льны

е ба

ктер

ии (%

)

Pseudomonas spp. E. coli Klebsiella spp. Другое

RU-ZER-00059 08.2019



В оценивавшем распространенность инфекций в ОРИТ исследовании EPIC II, которое представляло собой глобальное однодневное проспективное исследование одномоментной распространенности, включавшее 13 796 пациентов из 1265 отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в 75 странах в 2007 году, было получено, что 62% случаев инфекций в ОРИТ были вызваны грамотрицательными бактериями. Тремя наиболее частыми грамотрицательными возбудителями, рассчитанные в процентном отношении от всех пациентов с грамотрицательными инфекциями, были Pseudomonas spp. (32,0%), Escherichia coli (25,8%), и Klebsiella spp. (20,4%). Список литературы Vincent JL, Rello J, Marshall J et al; EPIC II Group of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302:2323–2329.

145

В Европе имеет место высокая распространенность Грам- возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью

• В Европе резистентность среди грамотрицательных бактерий высока и во многих случаях имеет тенденцию к увеличению

• Только за некоторыми исключениями страны сообщают об очень высоких показателях ко-резистентности к фторхинолонам, цефалоспоринам 3 поколения и аминогликозидам, а также указывают на высокий процент резистентности к карбапенемам

ECDC. 2015. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-annual-epidemiological-report.pdf. По состоянию на 20 ноября 2015 г. оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекция; оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей.

Pseudomonas aeruginosa: высокий уровень резистентности к карбапенемам в регионах южной Европы, включая Грецию и Италию

Возрастание числа инфекций, вызванных P. aeruginosa, и высокий уровень резистентности этого патогена к карбапенемам и фторхинолонам

значительно ограничивают возможности для терапии

< 1% 1% до < 5% 5% до < 10%

Нет данных или менее 10 штаммов Не включено

10% до < 25% 25% до < 50% ≥ 50%

Люксембург Лихтенштейн

Невидимые страны

Мальта

Klebsiella pneumoniae: резистентность Enterobacteriaceae к карбапенемам находится на низком уровне, но все же является проблемой

< 1% 1% до < 5% 5% до < 10%

Нет данных или менее 10 штаммов Не включено

10% до < 25% 25% до < 50% ≥ 50%

Люксембург Лихтенштейн

Невидимые страны

Мальта

RU-ZER-00059 08.2019

http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-annual-epidemiological-report.pdf

146

Резистентные E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp., и Enterobacter spp.1,4−8

• CTX-M-15 • VIM • IMP • NDM-1 • Дефекты порина • Металло β-лактамазы • KPC • OXA

Эволюция резистентных грамотрицательных патогенов привела к широкому распространению лекарственной устойчивости

Лекарственная устойчивость грамотрицательных бактерий развивается как эволюционный процесс, ускоряемый широким применением антибиотиков.

1. Hawkey PM. J Antimicrob Chemother. 2008;62:i1−i9. doi: 10.1093/jac/dkn241. 2. Hawkey PM et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(suppl 1):i3−i10. doi: 10.1093/jac/dkp256. 3. Bush K et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):969−976. 4. Livermore DM. Clin Infect Dis. 2002;34(5):634‒640. 5. Olivares J et al. Front Microbiol. 2013;4:103. 6. Bush K et al. Curr Opin Microbiol. 2010;13:558–564. 7. Patel G et al. Front Microbiol. 2013;4(48):1–17. 8. Nordmann P et al. Emerg Infect Dis. 2011;17(10):1791–1798.

Чувствительные грамотрицательные возбудители Резистентная

E. coli1

• TEM • SHV

сериновые β-лактамазы

Резистентные E. coli, P. aeruginosa, и Klebsiella spp.1−3

• AcrAB • blaSHV • blaTEM • AmpC-тип

β-лактамазы

1960-е гг. ампициллин

1980-е гг. цефалоспорины

(например, цефтазидим и цефотаксим)

1990–2000 гг. карбапенемы 2 группы (например, имипенем

и меропенем)

RU-ZER-00059 08.2019

147

Возникновение антибиотикорезистентности может быть связано с селективным давлением назначаемых антибиотиков1

• Частое применение карбапенемов 2 группы (имипенем и меропенем) вызывает опасения, что эта практика может стать причиной роста резистентности к карбапенемам или множественной лекарственной устойчивости у Pseudomonas aeruginosa.

• Ретроспективное долгосрочное исследование было проведено с 2001 по 2005 годы в Израиле с целью изучения влияния карбапенемов 1 группы (эртапенем) в сравнении со 2 группой на госпитальную экологию P. aeruginosa. – Многофакторный анализ показал ежегодное увеличение на 3,8% частоты выделения

имипенем-резистентной P. aeruginosa (IMP-R-PA; P < 0,001). – На каждые 100 DDD (установленная суточная доза) имело место увеличение на 20%

частоты выделения IMP-R PA (P = 0,0014). – Применение карбапенемов 2 группы показало тенденцию к взаимосвязи с увеличением

доли IMP-R-PA (P = 0,0625). – Применение карбапенемов 1 группы не было связано с увеличением как частоты

выделения, так и доли IMP-R-PA.

1. Carmeli Y et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011;70(3):367–372. RU-ZER-00059 08.2019

Теория «Резистентность, обуславливающая резистентность»: «порочный круг» формирования резистентности, связанной с бета-лактамазами расширенного спектра/карбапенемами 2 группы1

1. Nordmann P et al. J Antimicrob Chemother. 2013;68:487–489.

Увеличение числа полирезистентных штаммов энтеробактерий (БЛРС)

Перекрестная передача +

распространение резистентности

(БЛРС)

Селекция штаммов, резистентных к карбапенемам 2 группы

Увеличение применения карбапенемов 2 группы

Увеличение штаммов, резистентных к карбапенемам 2 группы

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacteriaceae

Acinetobacter

RU-ZER-00059 08.2019

149

34,0

21,2

51,3 45,5

0

10

20

30

40

50

60

Внутрибольничная летальность

Неадекватная начальная антимикробная терапия

Пац

иент

ы (%

)

Влияние предшествующей АБ-терапии на показатели летальности и терапию у пациента

Отсутствие недавней антимикробной терапии Недавняя антимикробная терапия

Антибиотикотерапия (АБ-терапия) инфекций, вызванных грамм отрицательными микроорганизмами, имеет влияние на уровень летальности • Недавнее применение антибиотиков связано с:

– Большей частотой инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными бактериями

– Повышенными показателями госпитальной летальности – Назначением неадекватной начальной антибактериальной терапии

Micek ST et al. BMC Infect Dis 2012;12:56.

P < 0,001 P < 0,001

RU-ZER-00059 08.2019



Неадекватная начальная антибактериальная терапия определяется как режим терапии, который не обладает активностью in vitro против выделенного микроорганизма, являющегося причиной инфекционного процесса. Неадекватная начальная антибактериальная терапия была связана с высокими показателями летальности и продолжительности пребывания в стационаре у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Для исследования возможного независимого неблагоприятного влияния неадекватной начальной антибактериальной терапии на показатели летальности, Micek и соавт. провели ретроспективный когортный анализ, в котором они исследовали пациентов с грамположительной бактериемией, осложненной тяжелым сепсисом, в клиниках США в период с 2002 по 2007 гг. (n = 754). Пациенты с недавним применением антибиотиков имели более высокие показатели госпитальной летальности (51,3% vs 34,0%, P < 0,001) и у них чаще имела место неадекватная начальная антибактериальная терапия (45,5% vs 21,2%, P < 0,001), в отличие от пациентов без недавнего применения антибиотиков в анамнезе. Примечание. Ретроспективный и наблюдательный дизайн исследования ограничивает его способность установить причинные связи. Список литературы Micek S, Johnson MT, Reichley R, Kollef MH. An institutional perspective on the impact of recent antibiotic exposure on length of stay and hospital costs for patients with gram-negative sepsis. BMC Infect Dis 2012;12:56.

150

Адекватная антибактериальная терапия может улучшить исходы у пациентов

Из 39 проанализированных исследований в 22 имели место данные, подходившие или скорректированные для включения в мета-анализ. Из них в 16 исследованиях (2493 пациента) было показано увеличение летальности при НАТ или снижение летальности в 6 исследованиях

(1409 пациентов) при ААТ.

Raman G et al. BMC Infect Dis. 2015;15:395.

У госпитализированных пациентов с грамотрицательными инфекциями летальность по всем причинам может быть снижена за счет применения

адекватной антибактериальной терапии

• Мета-анализ (включение до 2014 г.), сравнивающий влияние адекватной антибактериальной терапии (ААТ) и неадекватной антибактериальной терапии (НАТ) у госпитализированных пациентов с грамотрицательными инфекциями.

• НАТ была связана с повышенным риском смертельного исхода и более длительного пребывания в стационаре.

• НАТ была ключевым предиктором летального исхода. 0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

IAT AATРиск

лет

альн

ого

исхо

да (с

корр

екти

рова

нное

О

Р)

The Influence of Empiric Therapy on the Risk of Mortality

3,30 0,43

95% ДИ: от 2,42 до 4,49

95% ДИ: от 0,23 до 0,83

Увел

ичен

ие

Сниж

ение

Влияние эмпирической терапии на риск летального исхода

НАТ ААТ

RU-ZER-00059 08.2019

151

Выводы

• ИАИ и ИМП являются распространенными инфекциями в структуре всех нозокомиальных инфекций

• Могут трудно поддаваться лечению и быть причиной летального исхода

• Самыми распространёнными возбудителями ИАИ и ИМП являются грамотрицательные микроорганизмы

• Существует проблема резистентности среди грамотрицательных бактерий и во многих случаях резистентность данных микроорганизмов имеет тенденцию к увеличению

• Адекватная антибиотикотерапия может улучшить исходы пациентов

RU-ZER-00059 08.2019

Трудности выбора рациональной антибиотикотерапии

Множественные механизмы лекарственной резистентности грамотрицательных бактерий ограничивают число возможных вариантов лечения

БЛРС = β-лактамаза расширенного спектра; ПСБ = пенициллин-связывающий белок. 1. Hauser and Ozer. Nat Rev Microbiol. 2011;9(3). http://www.nature.com/nrmicro/posters/pseudomonas/posters.pdf. Последний доступ: в апреле 2016 г. 2. Drawz and Bonomo. Clin Microbiol Rev. 2010;23:160.

Механизмы резистентности1,2 Лекарственные препараты, подвергшиеся воздействию

Микроорганизмы (наиболее значимые механизмы)

Инактивирующие ферменты Ферменты группы β-лактамаз, в том числе БЛРС, AmpC, карбапенемазы и металло β-лактамазы, гидролизуют антибиотики

Почти все β-лактамы (например, цефалоспорины, карбапенемы), азтреонам и аминогликозиды

P. aeruginosa (β-лактамазы, включая AmpC) K. pneumoniae (БЛРС, карбапенемазы) E. coli (БЛРС)

Пориновый канал Изменения в белковой структуре наружной мембраны, которые снижают ее проницаемость для антибиотиков

Карбапенемы, аминогликозиды P. aeruginosa

Мишень действия антибиотика Изменения участка связывания с мишенью, например ПСБ клеточной стенки, липополисахаридов клеточной мембраны или топоизомеразы IV, а также гиразы

Β-лактамы (ПСБ), полимиксины (липополисахариды), фторхинолоны (топоизомераза и гираза)

Эффлюксный насос Мутации позволяют клетке вытеснять антибиотик

β-лактамы, фторхинолоны, аминогликозиды

P. aeruginosa

RU-ZER-00059 08.2019

154

Еще одной проблемой является увеличение в странах Европы частоты выделения БЛРС-продуцирующих бактерий, что еще более снижает возможности терапии2

Антимикробная резистентность в Европе к отдельным антибактериальным препаратам увеличилась с течением времени

Антимикробная резистентность для отдельных комбинаций антибиотик-патоген увеличилась с течением времени1,2

0

5

10

15

20

25

30

2010 2011 2012 2013 2014

%

Год

Резистентные к цефалоспоринам 3 поколения Escherichia coli

Резистентные к фторхинолонам Klebsiella pneumoniae

Резистентные к карбапенемам K. pneumoniae

Резистентные к цефалоспоринам 3 поколения K. pneumoniae

Резистентные к карбапенемам Pseudomonas aeruginosa

Резистентные к пиперациллин/тазобактаму Pseudomonas aeruginosa

1. ECDC. 2014. Доступно по ссылке: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf. По состоянию на 29 октября 2015 г. 2. ECDC. 2015. Доступно по ссылке: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-annual-epidemiological-report.pdf. По состоянию на 20 ноября 2015 г. БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра.

RU-ZER-00059 08.2019



Показатели распространенности резистентных грамотрицательных бактерий в Европе очень высоки, либо имеют тенденцию к росту. В Европе отмечается явная тенденция к градиенту присутствия антимикробной резистентности с севера на юг и с запада на восток. Более низкие процентные показатели резистентности отмечены на севере, а более высокие процентные показатели имеют место в странах на юге и востоке. Различия в формировании резистентности, скорее всего, связаны с подходами к применению антимикробных препаратов, инфекционным контролем и практикой использования медицинских ресурсов в конкретной стране. Список литературы European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Antimicrobial resistance surveillance in Europe, 2013. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). 2014. http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf. По состоянию на 29 октября 2015 г. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Antimicrobial resistance surveillance in Europe, 2014. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). 2015. Доступно по ссылке: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-annual-epidemiological-report.pdf. По состоянию на 20 ноября 2015 г. �

http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf



155

Синегнойная палочка (P. aeruginosa) и БЛРС – продуцирующие энтеробактерии - ведущие возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в РФ1

* Обобщенные данные Интернет-ресурса «Карта антибиотикорезистентности (www.map.antibiotic.ru) 1. Склеенова Е.Ю., Азизов И.С., Шек Е.А., Эйдельштейн М.В., Козлов Р.С., Дехнич А.В. Pseudomonas aeruginosa в РФ: история одного из наиболее успешных нозокомиальных патогенов. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер.2018; 20 (3): С.164-172.

Изменение доли (%) основных бактериальных возбудителей в этиологии нозокомиальных инфекций в РФ по данным многоцентровых исследований НИИАХ/МАКМАХ*

RU-ZER-00059 08.2019

http://www.map.antibiotic.ru/

156

Доля P. aeruginosa в этиологии нозокомиальных инфекций различной локализации в РФ (2015 г.).*

* Обобщенные данные Интернет-ресурса «Карта антибиотикорезистентности (www.map.antibiotic.ru). Склеенова Е.Ю., Азизов И.С., Шек Е.А., Эйдельштейн М.В., Козлов Р.С., Дехнич А.В. Pseudomonas aeruginosa в РФ: история одного из наиболее успешных нозокомиальных патогенов. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер.2018; 20 (3): С.164-172.

23,9%

21,5%

18,2%

14,8% 14,3%

9,8%

4,4%

Дыхательная система

(n=295/1236)

Кожа и мягкие ткани

(n=96/447)

ЦНС (n=10/55)

Кости и суставы (17/115)

Брюшая полость (61/427)

Мочевая система (52/529)

Инфекции кровотока

7/158)

RU-ZER-00059 08.2019








157

Высокая резистентность P. aeruginosa к текущим опциям терапии в России осложняет выбор АМП

http://map.antibiotic.ru/?id=8aYfw33U957U911

Кузьменков А.Ю., Трушин И.В., Авраменко А.А., Эйдельштейн М.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRmap: интернет-платформа мониторинга антибиотикорезистентности. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2017. – Т.19, №2. – С. 84-90.

RU-ZER-00059 08.2019

АМП-антимикробные препараты

http://map.antibiotic.ru/?id=8aYfw33U957U911

158

Динамика устойчивости (% резистентных изолятов) к карбапенемам и цефтазидиму у нозокомиальных штаммов P. aeruginosa в РФ*.

* Обобщенные данные Интернет-ресурса «Карта антибиотикорезистентности (www.map.antibiotic.ru) 1. Склеенова Е.Ю., Азизов И.С., Шек Е.А., Эйдельштейн М.В., Козлов Р.С., Дехнич А.В. Pseudomonas aeruginosa в РФ: история одного из наиболее успешных нозокомиальных патогенов. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер.2018; 20 (3): С.164-172.

27,0

38,4

50,0

41,2

53,3

60,5

8,7 29

,1

51,8

71,1

54,5

51,5

60,6

10,9

47,7

63,0

62,5

54,9

56,8

58,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1997-1999(n=816)

2002-2004(n=1052)

2006-2007(n=790)

2011-2012(n=329)

2013-2014(n=695)

2015(n=544)

2016(n=464)

Меропенем Имипенем Цефтазидим

НД*

Резистентность P. aeruginosa к карбапенемам 2 группы находится на высоком уровне (до 60,5%).

RU-ZER-00059 08.2019


159

2006 2007 2008 2009 2010 2006 2007 2008 2009 2010 2006 2007 2008 2009 2010

Применения карбапенемов 2 группы может способствовать продолжению роста резистентности у P. aeruginosa

Ретроспективное, наблюдательное, многоцентровое исследование в 20 клиниках неотложной помощи в Швейцарии подтвердило взаимосвязь между применением карбапенемов 2 группы и уровнем резистентности к карбапенемам в отдельных клиниках и в регионе в целом.1

DDD = установленная суточная доза. 1. Pluss-Suard C et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(4):1709‒1713. doi:10.1128/AAC.01348-12.

Центральный регион Юго-западный регион Восточный регион

Доля

шта

мм

ов с

уст

ойчи

вост

ью и

ли

пром

ежут

очно

й чу

вств

ител

ьнос

тью

(%)

Применение карбапенем

ов (DDD/100 койко-дней)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35% 4

3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Карбапенем-резистентная P. aeruginosa Применение карбапенемов

Воспроизведено с разрешения Американского общества микробиологии.

RU-ZER-00059 08.2019

$28,620.00

$88,425.00

$-

$10 000

$20 000

$30 000

$40 000

$50 000

$60 000

$70 000

$80 000

$90 000

$100 000

Med

ian

Tota

l Cos

t ($)

Hospital Costs in Patients With MSPA Versus MRPA1

MSPAMRPA

У пациентов с инфекциями, вызванными штаммами Pseudomonas aeruginosa, резистентными к карбапенемам 2 группы, имеет место бо́льшая продолжительность нахождения в стационаре1

MRPA = меропенем-резистентная P. aeruginosa; MSPA = меропенем-чувствительная P. aeruginosa. 1. Eagye KJ et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:746‒752.

16

30

0

5

10

15

20

25

30

35

Med

ian

Hos

pita

l Len

gth

of S

tay

(day

s)

Hospital Length of Stay in Patients With MSPA Versus MRPA1

MSPAMRPAMSPA MRPA

P < 0,001

• Ретроспективное, наблюдательное исследование случай-контроль, проведенное в США с февраля по октябрь 2006 года, было спланировано для идентификации факторов риска появления штаммов P. aeruginosa с высоким уровнем резистентности к меропенему в сравнении с чувствительным фенотипом, и для определения исходов, представленных длительностью нахождения в стационаре, стоимостью и показателями летальности.

0 долл. США

Длительность госпитализации у пациентов с MSPA vs MRPA1

Госпитальные затраты у пациентов с MSPA vs MRPA1

Мед

иана

дли

тель

ност

и го

спит

ализ

ации

(дне

й)

100 000 долл. США










28 620,00 долл. США

88 425,00 долл. США

16

30

Мед

иана

общ

их з

атра

т (д

олл.

СШ

А)

RU-ZER-00059 08.2019

Наличие полирезистентных штаммов P. aeruginosa приводит к росту летальности

ОРИТ = отделение реанимации и интенсивной терапии; MDR – полиркзистентные штаммы MDR определялась как резистентность как минимум к 1 препарату из ≥ 3 исследованных классов антибиотиков (аминогликозиды, комбинации бета-лактамов/ингибиторов бета-лактамаз, цефемы, карбапенемы и хинолоны).

Влияние полирезистентности на клинические и эпидемиологические характеристики пациентов с пневмонией, вызванной Pseudomonas aeruginosa: MDR vs не MDR

Характеристики MDR Не MDR Р-значение Продолжительность госпитализации (дни)

27,0 25,0 0,090

Продолжительность пребывания в ОРИТ (дни)

18,9 16,1 0,058

Продолжительность на ИВЛ (дни)

17,0 13,1 0,006

Бактериемия (%) 23,5 24,9 0,672 Неадекватная стартовая антибиотикотерапия (%)

37,9 19,2 <0,001

Внутрибольничная летальность (%)

44,7 31,7 0,001

Micek et al. Critical Care (2015) 19:219

Международное многоцентровое ретроспективное исследование

RU-ZER-00059 08.2019

Наличие полирезистентных штаммов P. aeruginosa влияет на клинические исходы

Клинические исходы % случаев vs % случаев в (n-=82) контроле (n=82)

Летальность 21% vs 12%

Продолжительность госпитализации 20 дней vs 10 дней

Оперативное вмешательство, включая ампутацию

27% vs 16%

Инвазивные процедуры (дренажи, бронхоскопия, катетеры и т.п.)

38% vs 11%

Хронические заболевания 55% vs 24%

Полное восстановление при выписке 34% vs 59%

ALOUSH ET AL. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2006, p. 43–48

RU-ZER-00059 08.2019

Распространенные механизмы резистентности P. aeruginosa

Механизмы резистентности

P. aeruginosa • B-лактамазы (включая

AmpC)

• Пориновый канал Изменения в белковой структуре наружной мембраны, которые снижают ее проницаемость для антибиотиков — распространяется на карбапенемы и аминогликозиды

• Эффлюксный насос Мутации позволяют клеткам вытеснять антибиотик — распространяется на β-лактамы, фторхинолоны и аминогликозиды

Потеря поринов Порин

Обходная мишень

Антибиотик Антибиотик

Ферменты, модифицирующие

антибиотик Рибосомы

Белки Мутации мишени Мутация или

модификация рибосом

Мутации в липополисахаридной

структуре

Белок

Липополисахарид

Плазмида с генами резистентности к

антибиотикам

Гиперэкспрессия трансмембранного

эффлюксного насоса

Peleg and Hooper. N Engl J Med. 2010;362:1804-13. Lambert. J R Soc Med 2002;95(Suppl. 41):22–26.

Адаптировано из Peleg (2010).

β-лактамазы в периплазматическом пространстве

AINF-1244830-0001; 01.2018

RU-ZER-00059 08.2019

Выводы

• Множественные механизмы лекарственной резистентности грамотрицательных бактерий ограничивают число возможных вариантов лечения

• Синегнойная палочка (P. aeruginosa) и БЛРС – продуцирующие энтеробактерии - ведущие возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в РФ

• Высокая резистентность к АМП в России P. Aeruginosa, способной приобретать резистентность ко всем используемым антибиотикам вследствие мутаций

RU-ZER-00059 08.2019

165

Зербакса® (Цефтолозан/тазобактам) имеет высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов

Цефтолозан/тазобактам показан для лечения следующих инфекций у взрослых людей¹: • Осложненные интраабдоминальные инфекции • Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит В клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность в отношении патогенов, перечисленных для каждого показания, чувствительных к цефтолозану/тазобактаму in vitro:

ИАИ = интраабдоминальная инфекция; ИМП = инфекция мочевыводящих путей.

Осложненные ИАИ Грамотрицательные бактерии • Enterobacter cloacae • Escherichia coli • Klebsiella oxytoca • Klebsiella pneumoniae • Proteus mirabilis • Pseudomonas aeruginosa Грамположительные бактерии • Streptococcus anginosus • Streptococcus constellatus • Streptococcus salivarius

Осложненные ИМП, включая пиелонефрит

Грамотрицательные бактерии • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Proteus mirabilis • Pseudomonas aeruginosa

RU-ZER-00059 08.2019 1. Инструкция по применению лекарственного препарата Зербакса®, регистрационный номер – ЛП-005085

Зербакса® (Цефтолозан/тазобактам) – новая опция терапии оИАИ и оИМП с высокой активностью в отношении синегнойной палочки и БЛРС – продуцирующих энтеробактерий

167

Цефтолозан/тазобактам: обзор

Цефтолозан • Новый антипсевдомонадный

цефалоспорин • Бактерицидный механизм действия • Ингибирует синтез клеточной стенки

(путем инактивации основных пенициллин-связывающих белков)

• Обладает активностью in vitro в отношении микроорганизмов Pseudomonas с определенными механизмами резистентности (дефицит порина, эффлюксные мутации и выработка AmpC β-лактамазы)

Zhanel GG et al. Drugs 2014;74:31–51.

Цефтолозан/тазобактам

Тазобактам • Хорошо изученный ингибитор β-лактамаз • Ингибирует определенные β-лактамазы

класса A и некоторые класса C • Защищает цефтолозан от гидролиза

благодаря активности в отношении энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС)

• Отсутствует активность в отношении металло-β-лактамаз, Klebsiella pneumoniae, вырабатывающих карбапенемазы, и устойчивых к карбапенемам энтеробактерий

RU-ZER-00059 08.2019

168

Механизм действия цефтолозана

Цефтолозан — это сильный ингибитор пенициллин-связывающего белка (ПСБ), обладающий более высоким сродством, чем цефтазидим ко всем ПСБ (1b, 1c и 3) бактерий Pseudomonas aeruginosa, имеющим важное значение для синтеза клеточной стенки, репликации клеток и жизнеспособности микроорганизмов

Moyá B et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3933–3937. МПК = минимальная подавляющая концентрация на 50%; ПСБ = пенициллин-связывающий белок; СО = стандартное отклонение.

ПСБ МПК50 цефтолозана (мг/л) ± СО 1b 0,07 ± 0,01 1c 0,64 ± 0,17 2 1,36 ± 0,56 3 0,02 ± 0,007 4 0,29 ± 0,05 5/6 > 2 МПК (мг/л) для штамма Pseudomonas aeruginosa1 0,5

RU-ZER-00059 08.2019

169

Цефтолозан/ тазобактам имеет высокую активность в отношении основных механизмов резистентности Pseudomonas aeruginosa

• Стабильность в отношении обычных механизмов резистентности P. aeruginosa, включая утрату порина наружной мембраны (OprD), хромосомные AmpC и гиперэкспрессию эффлюксных насосов (MexXY, MexAB)1

• Резистентные к другим цефалоспоринам изоляты могут быть чувствительными, но может встречаться перекрестная резистентность2

OprD = порин наружной мембраны. 1. Castanheira et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:6844–50. 2. Инструкция по применению лекарственного препарата Зербакса® (цефтолозана/тазобактама), регистрационный номер – ЛП-005085.

Механизмы резистентности

Утрата порина наружной мембраны

β-лактамаза Эффлюксный насос

Эффлюксный насос

OprD AmpC MexXY MexAB Цефтолозан

Цефтазидим

Цефепим

Пиперациллин/тазобактам

Имипенем

Меропенем

Активность значительно снижена >> Активность сохранена

RU-ZER-00059 08.2019



Castanheira и соавт. проанализировали потерю порина наружной мембраны и гиперэкспрессию AmpC бета-лактамаз и множественные эффлюксные помпы среди 120 штаммов Pseudomonas aeruginosa, которые были собраны в 2012 году в клиниках США. Среди штаммов с комбинацией механизмов резистентности, включая потерю OprD и повышенную экспрессию AmpC в сочетании с гиперэкспрессией эффлюкса или без него, показатели минимальной подавляющей концентрации были повышены у всех исследованных препаратов, за исключением цефтолозана/тазобактама. Таблица адаптирована из Castanheira M. и соавт. 2014 Список литературы Castanheira M, Mills JC, Farrell DJ, Jones RN. Mutation-driven β-lactam resistance mechanisms among contemporary ceftazidime-nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa isolates from U.S. hospitals. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6844–6850. Инструкция по применению лекарственного препарата Зербакса® (цефтолозана/тазобактама), регистрационный номер – ЛП-005085.

170

Механизм действия тазобактама

– = отсутствие ингибирующей активности; + = ингибирующая активность. БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра; МБЛ = металло-бета-лактамазы aEnterobacteriaceae устойчивы к действию сульбактама, хотя Klebsiella spp., Salmonella spp. и Proteus spp. в норме не имеют хромосомных генов blaAmpC. 1. Livermore DM et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65:1972–1974. 2. Moyá B et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(9):3933–3937. 3. Drawz SM, Bonomo RA. Clin Microbiol Rev. 2010;23:160–201. 4. Jacoby GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352:380–391. 5. Shahid M et al. Crit Rev Microbiol. 2009;35:81-108. 6. Zhanel GG et al. Drugs. 2013;73:159-177.

Тазобактам расширяет спектр активности цефтолозана in vitro, включая определенные БЛРС-продуцирующие энтеробактерии.1,2

• Тазобактам обладает дозозависимой активностью в отношении широкого спектра плазмид-опосредованных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий.1

• Тазобактам не обладает значимой активностью в отношении металло-бета-лактамаз, карбапенемаз Klebsiella pneumoniae (KPC) или ферментов класса D.1,3

Ферменты бета-лактамазы AmpC CTX-M SHV TEM KPC МБЛ

Сульбактам3 –/+a + + + - - Клавулановая кислота4,5 - + + + - -

Тазобактам3 - + + + - -

Авибактам6 + + + + + -

Подавляющая активность ингибиторов в отношении различных бета-лактамаз

RU-ZER-00059 08.2019

171

In vitro активность: программа оценки чувствительности к цефтолозану/тазобактаму (PACTS)

1. Sader HS et al. J Infect 2014;69:266–277. 2. Farrell DJ et al. ECCMID 2015. Poster P-1298; 3. Farrell DJ et al. ECCMID 2015. Poster P-1299.

• Программа оценки чувствительности к цефтолозану/тазобактаму (PACTS) представляла собой проверку активности in vitro цефтолозана/тазобактама и антибиотиков, выступающих в качестве препаратов сравнения, в отношении бактериальных изолятов, собранных у госпитализированных пациентов в ЕС и США1

• Изоляты получали от госпитализированных пациентов2,3

• Изоляты были испытаны на чувствительность методом микроразведения в питательном бульоне2,3

• Результаты для минимальной ингибирующей концентрации были интерпретированы в соответствии с критериями Европейского комитета по испытанию антимикробной чувствительности и/или Института клинических лабораторных стандартов

RU-ZER-00059 08.2019

172

Активность цефтолозана/тазобактама in vitro в сравнении с препаратами сравнения (клиники Европы и Израиля, 2013г.)

%S = процент чувствительности; EUCAST = Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности; МПК50 = минимальная подавляющая концентрация, необходимая для подавления роста 50% микроорганизмов; МПК90 =

минимальная подавляющая концентрация, необходимая для подавления роста 90% микроорганизмов; ТОЛ/ТАЗ = цефтолозан/тазобактам; MDR = полирезистентные штаммы; XDR = экстремальнорезистентные штаммы.

1. Farrell DJ et al. ECCMID 2015. Poster P-1298. 2. Farrell DJ et al. ECCMID 2015. Poster P-1299.

a%S в контрольных точках EUCAST для цефтолозана/тазобактама: 1 мг/л для энтеробактерий и 4 мг/л для P. aeruginosa. bВ соответствии с критериями интерпретации EUCAST.

ТОЛ/ТАЗ Цефтазидим Меропенем Левофлоксацин Виды (n) МПК50/90 %Sa %Sb %Sb %Sb

Escherichia coli (2,184) 0,25/0,5 97,2 83,3 100,0 70,2

Klebsiella pneumoniae (874) 0,5/> 32 72,8 58,4 86,3 67,4

Enterobacter spp. (565) 0,5/8 74,7 64,6 99,3 90,6

Citrobacter spp. (219) 0,25/8 85,8 81,7 99,1 92,7

Proteus mirabilis (309) 0,5/1 93,5 90,0 100,0 74,4

Индол-положительные Proteus spp. (287) 0,25/1 95,5 82,2 100,0 78,4

Serratia spp. (242) 0,5/2 89,3 96,3 99,6 92,1

Pseudomonas aeruginosa (1,266) 0,5/4 91,5 75,4 71,0 60,0

– MDR (329) 4/> 32 68,4 22,8 16,7 7,6

– XDR(236) 32/> 32 58,9 10,6 8,5 0,9

RU-ZER-00059 08.2019

173

90,2

75,1

52,3

64,9

21,3

4,5

57,5

16,2

1,1 0

20

40

60

80

100

All (n = 502) MDR (n = 197) XDR (n = 88)

Чувс

твит

ельн

ые

(%)

ZERBAXATM

Meropenem

Levofloxacin

Цефтолозан/ тазобактам

В соответствии с критериями Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST). MDR = множественная лекарственная устойчивость; МПК50 = минимальная ингибирующая концентрация, необходимая для подавления роста 50% микроорганизмов; МПК90 = минимальная ингибирующая концентрация, необходимая для подавления роста 90% микроорганизмов; XDR = экстремальная резистентность. 1. Farrell DL et al. Стендовый доклад P-0340 представлен на: ECCMID 2016; 09–12 апреля 2016 г.; Амстердам, Нидерланды.

Штаммы P. aeruginosa

Все (n = 502) MDR (n = 197)

XDR (n = 88)

• Клиническая значимость данных in vitro неизвестна

Все MDR XDR МПК50 МПК90 МПК50 МПК90 МПК50 МПК90

Цефтолозан/ тазобактам 1 4 2 > 32 4 > 32

Меропенем 1 > 8 8 8 > 8 > 8

Левофлоксацин 1 > 4 > 4 > 4 > 4 > 4

100

80

60

40

20

0

Меропенем

Левофлоксацин

90,2

75,1

52,3

64,9

21,3

57,5

16,2 4,5 1,1

Активность in vitro в отношении P. aeruginosa (в отделениях реанимации и интенсивной терапии в Европе, Турции и Израиле, 2013-2014)¹

RU-ZER-00059 08.2019

ASPECT-cIAI: обзор и цели

• ASPECT = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама; оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекция; в/в = внутривенно; МТЗ = метронидазол; к8ч = каждые 8 часов; ТОЛ/ТАЗ = цефтолозан/тазобактам.

• Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471.

Международное, двойное слепое, рандомизированное исследование 3 фазы комбинации цефтолозан/тазобактам + метронидазол (МТЗ) в сравнении с меропенемом у взрослых пациентов с осложненной интраабдоминальной инфекцией • Первичная цель

• Продемонстрировать не меньшую эффективность комбинации цефтолозан/тазобактам плюс метронидазол в сравнении с меропенемом на основании разницы в частотах клинического излечения в визит оценки излечения (через 24-32 дня после начала лечения) в микробиологической выборке пациентов, которым было назначено лечение (Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств), или выборке, пригодной для клинической оценки (Европейское агентство по лекарственным средствам)

ТОЛ/ТАЗ 1,5 г в/в к8ч

+ МТЗ 500 мг в/в к8ч

Меропенем 1 г в/в к8ч

Всего 988 пациентов

с оИАИ Рандомизировано

(1:1)

Длительность лечения: 4-14 дней внутривенного введения исследуемого

препарата (без перехода на прием внутрь)

CXA-cIAI-10-08 N = 494

(запланированный размер выборки)

CXA-cIAI-10-09 N = 494

(запланированный размер выборки)

Дизайн исследования ASPECT-cIAI

RU-ZER-00059 08.2019

178

ASPECT-cIAI: цефтолозан/тазобактам плюс метронидазол обладал не меньшей эффективностью («noninferior») в сравнении с меропенемом

• Цефтолозан/ тазобактам плюс метронидазол достигли первичной конечной точки соответствия критерию «noninferiority» в отношении клинической эффективности в сравнении с меропенемом у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями на визите оценки излечения (микробиологи-ческая ITT популяция [MITT]; взвешенное различие: −4,2% с 95% доверительным интервалом [ДИ] -8,91-0,54%)

• Не меньшая эффективность была также продемонстрирована в: – Популяции пациентов, доступных для

микробиологической оценки (МО) (взвешенное различие: –1,0; 95% ДИ –4,52–2,59)

– Популяции пациентов доступных для клинической оценки (КО) (0,1%; 95% ДИ –3,30–3,55%)

– В intent-to-treat (ITT) популяции (–2,6%; 95% ДИ: –7,08–1,87%) на визите оценки излечения

Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471. ASPECT-cIAI = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама – осложненная интраабдоминальная инфекция; КО = популяция пациентов доступная для клинической оценки; ДИ = доверительный интервал; ITT = Intent-to-treat популяция пациентов; МО = популяция пациентов доступная для микробиологической оценки; MITT = микробиологическая intent-to-treat популяция пациентов; НД = нет данных.

0102030405060708090

100

Primary endpoint (MITT)

Secondary endpoint (ME)

Secondary endpoint (CE)

Secondary endpoint (ITT)

Пац

иент

ы (n

%)

ZERBAXA + metronidazole Meropenem

n = 323/ 389

n = 364/ 417

n = 259/ 275

n = 304/ 321 НД НД НД НД

–4,2% (95% ДИ: –8,91–0,54) –2,6% (95% ДИ:

–7,08–1,87)

83,0

94,2 94,1

83,6 87,3 94,7 94,0

86,2

Цефтолозан/тазобактам + метронидазол

Меропенем

–1,0% (95% ДИ: –4,52–2,59)

0,1% (95% ДИ: –3,30–3,55)

Первичная конечная

точка (mMITT)

Вторичная конечная

точка (МО)


точка (КО)


точка (ITT)

RU-ZER-00059 08.2019



В исследовании по оценке профиля безопасности и эффективности цефтолозана и тазобактама при осложненной интраабдоминальной инфекции (ASPECT-cIAI) под клиническим излечением подразумевалось полное разрешение или значимое улучшение признаков и симптомов изучаемой инфекции. В микробиологической ITT (MITT) популяции применялся подход с неэффективностью терапии, при котором пациенты с неопределенным ответом расценивались как случаи неэффективности. В популяции пациентов, доступных для микробиологической оценки (МО), использовался подход «data-as-observed» (данные в соответствии с наблюдениями), когда неопределенные клинические ответы исключались из анализа. При анализе клинического ответа в отношении первичной конечной точки эффективности комбинация цефтолозан и тазобактам плюс метронидазол соответствовала статистическому критерию не меньшей эффективности («noninferior») в сравнении с меропенемом на визите оценки излечения в MITT и МО популяциях пациентов (т.е. нижняя граница 2-стороннего 95% ДИ для разницы в частоте излечивания была больше –10%). Список литературы Solomkin J, Hershberger E, Miller B et al. Ceftolozane/Tazobactam Plus Metronidazole for Complicated Intra-abdominal Infections in an Era of Multidrug Resistance: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471.

179

Цефтолозан/тазобактам имеет высокую активность в отношении БЛРС-продуцирующих штаммов Enterobacteriaceae

95,8 100 100 100

87,5

100

88,5

72,7

90

77,8 75

0

20

40

60

80

100

Enterobacteriaceae БЛРС+

EnterobacteriaceaeCTX-M-14/15

E. coli БЛРС+ E. coli CTX-M-14/15 K. pneumoniae БЛРС +

K. pneumoniae CTX-M-14/15

ЗЕРБАКСА + метронидазол Меропенем

4/4 0/0 22/22 23/26 12/12 14/14 8/11

E. coli K. pneumoniae E. coli

18/20 9/9 7/9 6/6 3/4 K. pneumoniae CTX-M-14/15

Клин

ичес

кое

изле

чени

е (%

)

В исследовании ASPECT-cIAI цефтолозан/ тазобактам в комбинации с метронидазолом продемонстрировал высокую частоту клинического излечения сопоставимую с таковой у меропенема в отношении штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), включая CTX-M-14 и CTX-M-15

Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471. ASPECT-cIAI = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама – осложненная интраабдоминальная инфекция; БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра.

Цефтолозан/ тазобактам + метронидазол

Меропенем

RU-ZER-00059 08.2019



На данном слайде показан клинический ответ на визите оценки излечения у пациентов с исходно выделенными штаммами Enterobacteriaceae, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), среди доступных для оценки пациентов с чувствительными или резистентными патогенами в исходном периоде. У всех пациентов с БЛРС-продуцирующими штаммами Enterobacteriaceae частота клинического излечения составила 95,8% (23/24) в группе ЗЕРБАКСА™ плюс метронидазол и 88,5% (23/26) у пациентов в группе меропенема. БЛРС типа CTX-M в настоящее время являются наиболее распространенными БЛРС во всем мире и часто ассоциированы с множественной лекарственной устойчивостью у Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae. В данном исследовании 3 фазы более половины БЛРС-продуцирующих исходно выделенных штаммов Enterobacteriaceae обладали ферментами CTX-M-14 или CTX-M-15 типов, однако не было выделено ни одной карбапенемазы K. pneumoniae. ЗЕРБАКСА™ в комбинации с метронидазолом сохраняет клиническую эффективность в отношении подобных высокорезистентных штаммов (клиническое излечение 100% vs 72,7% в группе ЗЕРБАКСА™ плюс метронидазол и в группе меропенема соответственно). Список литературы Solomkin J, Hershberger E, Miller B et al. Ceftolozane/Tazobactam Plus Metronidazole for Complicated Intra-abdominal Infections in an Era of Multidrug Resistance: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471.

ASPECT-cIAI: клиническое излечение в соответствии с патогеном (популяция ПМО в визит ОИ)

• ASPECT = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама; оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекция; ПМО = пригодность для микробиологической оценки; МТЗ = метронидазол; ОИ = оценка излечения; ТОЛ/ТАЗ = цефтолозан/тазобактам.


Основные патогены ТОЛ/ТАЗ + МТЗ n/N (%)

Меропенем n/N (%)

Грамотрицательные аэробные бактерии 238/252 (94,4) 273/291 (93,8)

Энтеробактерии 227/241 (94,2) 255/272 (93,8) Escherichia coli 197/208 (94,7) 216/231 (93,5) Klebsiella pneumoniae 28/30 (93,3) 22/25 (88,0) Enterobacter cloacae 19/22 (86,4) 22/22 (100) Klebsiella oxytoca 12/12 (100) 21/22 (95,5) Proteus mirabilis 10/11 (90,9) 9/10 (90,0)

Pseudomonas aeruginosa 26/26 (100) 27/29 (93,1) Грамотрицательные анаэробные бактерии 104/109 (95,4) 132/137 (96,4)

Bacteroides fragilis 39/41 (95,1) 56/57 (98,2) Bacteroides ovatus 36/37 (97,3) 42/42 (100) Bacteroides thetaiotaomicron 20/20 (100) 40/43 (93,0) Bacteroides vulgatus 12/13 (92,3) 21/22 (95,5)

Грамположительные аэробные бактерии 153/168 (91,1) 170/185 (91,9)

Enterococcus faecalis 31/37 (83,8) 37/40 (92,5) Enterococcus faecium 23/25 (92,0) 38/41 (92,7) Streptococcus anginosus 25/30 (83,3) 23/23 (100) Streptococcus constellatus 17/18 (94,4) 20/23 (87,0) Staphylococcus aureus 13/13 (100) 12/12 (100) Streptococcus salivarius 9/10 (90,0) 8/8 (100)

RU-ZER-00059 08.2019

181

ASPECT-cIAI: частота нежелательных явлений была сопоставимой в обеих группах терапии1

n (%) зарегистрированных явлений Цефтолозан/тазобактам +

метронидазол (n = 482)

Меропенем (n = 497)

СНЯ 39 (8,1%) 36 (7,2%) Случаи смерти, не связанные с терапией

11 (2,3%) 8 (1,6%)

СНЯ (инфекция Clostridium difficile), связанные с терапией

1 1

Нежелательные явленияa 212 (44.0%) 212 (42,7%) Тошнота 38 (7,9%) 29 (5,8%) Диарея 30 (6,2%) 25 (5,0%) Рвота 16 (3,3%) 20 (4,0%) Лихорадка 25 (5,2%) 20 (4,0%) Гипокалиемия 14 (2,9%) 8 (1,6%) Бессонница 17 (3,5%) 11 (2,2%) Головная боль 12 (2,5%) 9 (1,8%) Анемия (после операции) 10 (2,1%) 8 (1,6%) Артериальная гипертензия 9 (1,9%) 10 (2,0%)

ASPECT-cIAI = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама — осложненная интраабдоминальная инфекция; СНЯ = серьезное нежелательное явление. a Нежелательные явления, возникшие как минимум у 2% пациентов в любой из групп терапии. 1. Solomkin J et al. Clin Infect Dis. 2015;60:1462–1471. RU-ZER-00059 08.2019

Резюме

• ASPECT = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама; оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекция; МТЗ = метронидазол; СНЯ = серьёзное нежелательное явление.


Клинические исследования цефтолозана/тазобактама у пациентов с осложненной интраабдоминальной инфекцией • Исследование ASPECT-cIAI было рандомизированным

исследованием 3 фазы комбинации цефтолозан/тазобактам плюс метронидазол (МТЗ) в сравнении с меропенемом у пациентов с осложненной интраабдоминальной инфекцией

• Первичной конечной точкой было клиническое излечение через 24-32 дня после начала терапии в модифицированной выборке пациентов, назначенных к лечению, с границей не меньшей эффективности 10%

• Комбинация цефтолозан/тазобактам плюс МТЗ не уступала меропенему в отношении комплексной оценки излечения и соответствовала заданной границе не меньшей эффективности

• Частота нежелательных явлений была схожей в обеих группах по варианту лечения

RU-ZER-00059 08.2019

ASPECT-cUTI: обзор и цели

• ASPECT = Оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама; ДИ = доверительный интервал; оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей; в/в = внутривенно; НМЭ = не меньшая эффективность; к8ч = каждые 8 часов; ОИ = оценка излечения; ТОЛ/ТАЗ = цефтолозан/тазобактам.

• Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956.

Международное, двойное слепое, рандомизированное исследование 3 фазы применения цефтолозана/тазобактама в сравнении с левофлоксацином у пациентов с осложненными инфекциями нижних отделов мочевыводящих путей или пиелонефритом • Первичная цель

• Продемонстрировать эффективность цефтолозана/тазобактама, не меньшую (НМЭ), чем у левофлоксацина, на основании разницы в комплексной оценке микробиологической эрадикации и частоты клинического излечения в модифицированной микробиологической выборке пациентов, назначенных к лечению, в визит оценки излечения (ОИ) (через 7 дней после окончания терапии) (граница не меньшей эффективности 10%, 95% доверительный интервал [ДИ])

• Вторичные цели • Показать результаты лечения у пациентов с возбудителями, резистентными к

лекарственному препарату • Оценка безопасности

ТОЛ/ТАЗ 1,5 г в/в к8ч

Левофлоксацин 750 мг в/в, ежедневно

1 083 пациентов с оИМП

Рандомизировано (1:1)

CXA-cUTI-10-04 N = 558

CXA-cUTI-10-05 N = 525

Длительность лечения: 7 дней внутривенного введения исследуемого

препарата (без перехода на прием внутрь)

Дизайн исследования ASPECT-cUTI

RU-ZER-00059 08.2019

187

ASPECT-cUTI: цефтолозан/тазобактам обладал не меньшей эффективностью («noninferior») в сравнении с левофлоксацином

• Цефтолозан/ тазобактам достиг первичную конечную точку соответствия критерию «noninferiority» в отношении клинической эффективности и обладал статистически значимой не меньшей эффективностью в сравнении с высокими дозами продленной терапии левофлоксацином в отношении первичной и ключевых вторичных конечных точек у пациентов с оИМП, включая пиелонефрит

• Кроме того, цефтолозан/ тазобактам имел превосходство по совокупному показателю микробиологической эрадикации в микробиологической модифицированной ITT популяции пациентов (mMITT) и популяции пациентов доступных для микробиологической оценки (МО)

1. Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956. ASPECT-cUTI = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана и тазобактама – осложненная инфекция мочевыводящих путей; ДИ = доверительный интервал; оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей; МО = популяция пациентов доступных для микробиологической оценки; mMITT = модифицированная микробиологическая ITT популяция пациентов.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Primary end point(mMITT)

Secondary endpoint(ME)

Secondary endpoint

(mMITT)

Secondary endpoint (ME)

Пац

иент

ы (%

)

ZERBAXA Levofloxacin

n = 306/ 398

n = 275/ 402

n = 284/ 341

n = 266/ 353

n = 320/ 398

n = 290/ 402

n = 294/ 341

n = 274/ 353

8,5 % (95% ДИ: 2,3–14,6)

8,3 % (95% ДИ: 2,4–14,1)

76,9 83,3 80,4

86,2

68,4 75,4 72,1

77,6

Комплексный показатель частоты микробиологического и клинического излечения

Частота микробиологической эрадикации


Левофлоксацин 8,6 5 (95% ДИ:

2,9–14,3)

Первичная конечная

точка (mMITT)


точка (МО)


точка (mMITT)


точка (МО)

8,0% (95% ДИ: 2,0–14,0)

RU-ZER-00059 08.2019



В исследовании оценки профиля безопасности и эффективности цефтолозана и тазобактама при осложненной инфекции мочевыводящих путей (ASPECT-cUTI), основной целью была оценка комплексного показателя микробиологической эрадикации и клинического излечения на визите оценки излечения (ТОС) через 5−9 дней после завершения терапии в микробиологической модифицированной ITT (mMITT) популяции пациентов с границей соответствия критерию «noninferiority» равной 10%.1 Вторичной целью исследования была оценка такой же конечной точки в популяции пациентов в соответствии с протоколом («per-protocol»). ЗЕРБАКСА™ обладал не меньшей эффективностью («noninferior») в сравнении с левофлоксацином в отношении первичных и вторичных переменных оценки эффективности при лечении взрослых пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (оИМП), включая пиелонефрит, применительно к стандартным конечным точкам, определяемым FDA и EMA. В исследовании ASPECT-cUTI ЗЕРБАКСА™ также показал статистически значимое превосходство над левофлоксацином в отношении комплексного показателя эффективности и микробиологической эрадикации. Микробиологическая эрадикация (Европейское агентство по лекарственным средствам) определялась как выделение на визите оценки излечения из мочи исходно выделенного уропатогена на уровне <104 колониеобразующих единиц в миллилитре. В популяции пациентов доступных для микробиологической оценки пациенты с неопределенным ответом исключались из анализа. Для mMITT анализа применялся подход с неэффективностью терапии, при котором пациенты с неопределенным ответом расценивались как случаи неэффективности. ЗЕРБАКСА™ показал значимые различия между показателями микробиологической эрадикации в сравнении с левофлоксацином у пациентов с выделенными штаммами Enterobacteriaceae. Кроме того, ЗЕРБАКСА™ показал статистически значимые различия в показателях микробиологической эрадикации в сравнении с левофлоксацином у пациентов с Pseudomonas aeruginosa. Тем не менее, статистическая мощность данных результатов ограничивается небольшим числом пациентов, инфицированных данным патогеном. Среди пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов с осложненными инфекциями нижних отделов мочевыводящих путей и пациентов, с инфекцией, обусловленной левофлоксацин-резистентными патогенами на момент постановки диагноза, были отмечены статистически значимые различия между ЗЕРБАКСА™ и левофлоксацином. Список литературы Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, Darouiche RO. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet 2015;385:1949–1956. Data available on request from Merck: Professional Services-DAP, WP1-27, PO Box 4, West Point, PA 10486-0004.

188

ASPECT-cUTI: цефтолозан/тазобактам показал не меньшую эффективность («noninferior») в сравнении с левофлоксацином в подгрупповом анализе

• Терапия цефтолозаном/тазобактамом приводила к более высоким комплексным показателям излечения и клинической эффективности в сравнении с левофлоксацином у пациентов с уропатогенами, резистентными к левофлоксацину или продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС)

aПродуценты БЛРС включают: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes и Serratia marcescens. Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956. ASPECT-cUTI = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана и тазобактама – осложненная инфекция мочевыводящих путей; ДИ = доверительный интервал; БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра.

62,3

90,2

35,1

73,7

0

20

40

60

80

100

Комплексный показатель излечения

Клиническое излечение

ЗЕРБАКСА Левофлоксацин

Пац

иент

ы с

изл

ечен

ием

(%)

60,0

90,0

39,3

76,8

0

20

40

60

80

100

Комплексный показатель излечения

Клиническое излечение

ЗЕРБАКСА Левофлоксацин

Пац

иент

ы с

изл

ечен

ием

(%)

Левофлоксацин-резистентные патогены БЛРС-продуцирующие патогеныa

95% ДИ: 9,2−42,9 95% ДИ:

7,2−33,2

95% ДИ: 3,1−22,9



Левофлоксацин Левофлоксацин 95% ДИ: 2,6−30,2

RU-ZER-00059 08.2019



В подгрупповом анализе исследования оценки профиля безопасности и эффективности цефтолозана и тазобактама при осложненной инфекции мочевыводящих путей препарат ЗЕРБАКСА™ выгодно отличался от левофлоксацина при терапии инфекций, вызванных продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра и левофлоксацин-резистентными патогенами. Список литературы Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, Darouiche RO. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet 2015;385:1949–1956.

ASPECT-cUTI: частоты микробиологической эрадикации в зависимости от патогена (популяция ПМО в визит ОИ)

• aОтносится к подгруппе патогенов, продуцирующих БЛРС.

• ASPECT = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама; ДИ = доверительный интервал; оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей; БЛРС = β-лактамаза расширенного спектра; ПМО = пригодность для микробиологической оценки; ОИ = оценка излечения; ТОЛ/ТАЗ = цефтолозан/тазобактам.


Исходный патоген ТОЛ/ТАЗ (N = 341), n/N (%)

Левофлоксацин (N = 353), n/N (%)

Разница в % (95% ДИ)

Грамотрицательные аэробные бактерии 287/323 (88,9) 263/340 (77,4) 11,5 (5,8-17,1)

Энтеробактерии 281/316 (88,9) 255/327 (78,0) 10,9 (5,2-16,6) Escherichia coli 237/262 (90,5) 226/284 (79,6) 10,9 (4,9-16,8)

БЛРС-продуцирующие 27/36 (75,0) 18/36 (50,0) Неприменимо CTX-M-14/15a 20/27 (74,1) 13/25 (52,0) Неприменимо

Klebsiella pneumoniae 21/25 (84,0) 14/23 (60,9) 23,1 (от –2,1 до 45,4) БЛРС-продуцирующие 7/10 (70,0) 2/7 (28,6) Неприменимо CTX-M-14/15a 5/8 (62,5) 1/4 (25,0) Неприменимо

Proteus mirabilis 10/10 (100) 8/11 (72,7) 27,3 (от –5,6 до 56,6) Pseudomonas aeruginosa 6/7 (85,7) 7/12 (58,3) 27,4 (от –15,9 до 56,3) Enterobacter cloacae 2/6 (33,3) 6/7 (85,7) –52,4 (от –78,8 до –0,3) Грамположительные аэробные бактерии 8/21 (38,1) 16/20 (80,0) –41,9 (от –63,0 до –

11,8) Enterococcus faecalis 5/16 (31,3) 12/16 (75,0) –43,8 (от –66,4 до –9,2) Enterococcus faecium 1/2 (50,0) 3/3 (100) –50,0 (от –90,6 до 19,3)

RU-ZER-00059 08.2019

190

ASPECT-cUTI: частота нежелательных явлений была сопоставимой в обеих группах терапии¹

Воспроизведено с разрешения Elsevier. a Нежелательные явления, возникшие как минимум у ≥ 2% пациентов в любой из групп терапии. ASPECT-cUTI = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама — осложненные инфекции мочевыводящих путей; СНЯ = серьезное нежелательное явление. 1. Wagenlehner FM et al. Lancet. 2015;385:1949–1956.

n (%) зарегистрированных явлений Цефтолозан/тазобактам

(n = 533) Левофлоксацин

(n = 535) СНЯ 15 (2,8%) 18 (3,4%)

Случаи смерти, не связанные с терапией 1 0

СНЯ (инфекция Clostridium difficile), связанные с терапией 2 0

Нежелательные явленияa 185 (34,7%) 184 (34,4%) Диарея 10 (1,9%) 23 (4,3%)

Запор 21 (3,9%) 17 (3,2%)

Тошнота 15 (2,8%) 9 (1,7%)

Головная боль 31 (5,8%) 26 (4,9%)

Артериальная гипертензия 16 (3,0%) 7 (1,3%)

Бессонница 7 (1,3%) 14 (2,6%)

RU-ZER-00059 08.2019

Резюме

• ASPECT = оценка профиля безопасности и эффективности цефтолозана/тазобактама; оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей; ИМП = инфекция мочевыводящих путей.


Клиническое исследование цефтолозана/тазобактама у пациентов с осложненной ИМП, включая пиелонефрит • Исследование ASPECT-cUTI было рандомизированным исследованием 3 фазы

по изучению использования цефтолозана/тазобактама в сравнении с левофлоксацином у пациентов с осложненной инфекцией мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

• Первичной конечной точкой была комплексная оценка микробиологической эрадикации и клинического излечения через 5–9 дней после начала лечения в микробиологической выборке пациентов, назначенных к лечению, с границей не меньшей эффективности 10%

• Эффективность цефтолозана/тазобактама не уступала левофлоксацину в отношении комплексной оценки излечения. Кроме того, поскольку нижняя граница двусторонних 95% доверительных интервалов для разницы в лечении была положительной и больше нуля, было показано превосходство цефтолозана/тазобактама

• Профили нежелательных явлений были схожими между двумя группами по варианту лечения

RU-ZER-00059 08.2019

192

Объединенные данные исследований ASPECT-оИМП и ASPECT-оИАИ: микробиологический ответ VS ESBL+ штаммы Enterobacteriaceae

Показатели микробиологической эрадикации были стабильно выше в группе цефтолозана/тазобактама, чем в группах сравнения, у пациентов с генотипически подтвержденными ESBL-продуцирующими Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae в исходном периоде, включая CTX-M-14 и CTX-M-15 генотипы

79,5 77,482,0 80,6 77,8 76,9

61,154,8

63,658,8

45,5

20,0

0

20

40

60

80

100

All ESBLs CTX-M-14/15ESBLs



Ceftolozane/tazobactam All comparators

Enterobacteriaceae E. coli K. pneumoniae

Popejoy MW et al. J Antimicrob Chemother. 2017;72(1):268-272

Цефтолозан/тазобактам Все препараты сравнения

RU-ZER-00059 08.2019

193

Цефтолозан/ тазобактам: терапия оИМП и оИАИ, вызванных грамотрицательными патогенами

1. Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956. 2. Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471. 3. Инструкция по применению лекарственного препарата Зербакса® (цефтолозана/тазобактама), регистрационный номер – ЛП-005085. 4. Sader HS et al. J Infect 2014;69:266–277.

оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекция; оИНМП = осложненная инфекция нижних мочевыводящих путей; оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей; БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра.

Клиническая эффективность Спектр активности

Цефтолозан обладает высокой активностью в отношении

P. aeruginosa3,4

Цефтолозан/ тазобактам продемонстрировал не меньшую

клиническую эффективность («noninferior») в сравнении с

высокими дозами левофлоксацина у пациентов с оИНМП/пиелонефритом в программе исследований 3 фазы1

Цефтолозан/ тазобактам плюс метронидазол продемонстрировал не

меньшую клиническую эффективность («noninferior») в

сравнении с меропенемом у пациентов с оИАИ в программе

исследований 3 фазы2

Добавление тазобактама к цефтолозану расширяет спектр активности за счет включения

некоторых БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli, K. pneumoniae и

других Enterobacteriaceae3,4

RU-ZER-00059 08.2019



Список литературы Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, Darouiche RO. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet 2015;385:1949–1956. Solomkin J, Hershberger E, Miller B et al. Ceftolozane/Tazobactam Plus Metronidazole for Complicated Intra-abdominal Infections in an Era of Multidrug Resistance: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471. Инструкция по применению лекарственного препарата Зербакса® (цефтолозана/тазобактама), регистрационный номер – ЛП-005085. Sader HS, Farrell DJ, Flamm RK, Jones RN. Ceftolozane/tazobactam activity tested against aerobic Gram-negative organisms isolated from intra-abdominal and urinary tract infections in European and United States hospitals (2012). J Infect 2014;69:266–277

194

Зербакса® обладает низким потенциалом развития резистентности у Pseudomonas aeruginosa1,2 и БЛРС-продуцирующих штаммов Escherichia coli3

• В модели распространения инфекции в биореакторе с полыми волокнами не наблюдалось селекции резистентности при клинически значимых дозах, применяемых у пациентов с нормальной функцией почек1,2

• Наиболее высокие режимы дозирования цефтолозана/тазобактама не только препятствовали возникновению резистентности, но и стерилизовали модельную систему1

КОЕ = колониеобразующые единицы; БЛРС = β-лактамазы расширенного спектра; ТОЛ/ТАЗ = цефтолозан/тазобактам.

1. VanScoy B et al. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:4134–4138. 2. VanScoy BD et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6024–6031.

Доза ТОЛ/ТАЗ (мг)

8

4

0

0 250 125

–4

500 250

750 375

1 000 500

1 250 625

1 500 750

Δ L

og10

КО

Е/мл

ле

карс

твен

но-у

стой

чиво

й су

бпоп

уляц

ии ч

ерез

10

дней

БЛРС-продуцирующие штаммы E. coli1

0 –1 –2

–4 –5

–3

5 4

2 1

3

Pseudomonas aeruginosa2|

0 62,5 31,25

125 62,5

250 125

500 250

750 375

1 000 500

2 000 1 000

Доза ТОЛ (мг)

Доза цефтолозана

RU-ZER-00059 08.2019

195

Место препарата Зербакса® в лечении оИАИ и оИМП

* Преобладают Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae с БЛРС фенотипом

Трудно поддающиеся лечению или резистентные возбудители; продуценты KPC,

Acinetobacter Нет подозрения на

P. aeruginosa Предположительно: БЛРС, P. aeruginosa,

+/– MDR P. aeruginosa

Подтвержденный возбудитель Эмпирическая терапия первой линии Стратегическая эмпирическая терапия Подтвержденный возбудитель

Возб

удит

ель

• Переведен из учреждения длительного ухода

• <72 ч пребывания в стационаре

• ОНП стационара • Наблюдение • Выписка и проведение АПАТ

Другие сопутствующие заболевания/

инвазивные процедуры в анамнезе

• Переведен из учреждения длительного ухода

• Длительная госпитализация • Предшествующая

антибиотикотерапия в последние 90 дней

• Сахарный диабет

Ф

акто

ры р

иска

па

циен

та¹-⁴

• Реципиент трансплантата • Нарушения иммунитета • ГОИ в анамнезе • Пожилые (> 65 лет)

ЗЕРБАКСА™ Хинолоны

Пиперациллин/тазобактам Карбапенемы

Цефтазидим-авибактам

Сниженная чувствительность к получаемым антибиотикам

ОНП = отделение неотложной помощи; БЛРС = β-лактамазы расширенного спектра; ГОИ = инфекции, вызванные грамотрицательными возбудителями; KPC = карбапенемаза Klebsiella pneumoniae; MDR = полирезистентный; АПAT = амбулаторная парентеральная антимикробная терапия.

RU-ZER-00059 08.2019

карбапенемы

Grabe M et al. 2015. http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf. 2016. . 2. Nicolle LE. Can J infect Dis Med Microbiol 2005;16:349–360. 3. Osthoff M et al. Int J of Infect Dis 2015;34:79-83. 4 Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2010;5:9. 2. Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2013;8:3.

http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological-infections_LR2.pdf

196

Выводы

• Зербакса® – антипсевдомонадный антибиотик, активный в отношении резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa и БЛРС-продуцирующих представителей семейства Enterobacterales

• Обладает низким потенциалом развития резистентности

• Подтвержденные клиническими исследованиями эффективность и благоприятный профиль безопасности

RU-ZER-00059 08.2019

197

Цефтолозан/тазобактам: основные характеристики

• оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекции; оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей; БЛРС = бета-лактамазы расширенного спектра; ГОБ = грамотрицательная бактерия.

• 1. Инструкция по применению лекарственного препарата Зербакса® (цефтолозана/тазобактама), регистрационный номер – ЛП-005085. . 2. VanScoy B et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(8):4134‒4138. 3. VanScoy B et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(10):6024‒6031. 4. Wagenlehner FM et al. Lancet. 2015;385:1949‒1956. 5. Solomkin JS et al. Clin Infect Dis. 2015;60(10):1462‒1471.

Цефтолозан/тазобактам является важным дополнением для возможных вариантов терапии оИМП и оИАИ у пациентов с подозрением на инфекцию, вызванную

резистентными грамотрицательными бактериями, включая БЛРС-продуцирующие Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. 1.

ШИРОКИЙ СПЕКТР АКТИВНОСТИ

ДОКАЗАННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

НИЗКИЙ РИСК РЕЗИСТЕНТНОСТИ

ПОДТВЕРЖДЕННЫЙ ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ

оИМП: сравнимая с левофлоксацином эффективность.4 оИАИ: сравнимая эффективность с меропенемом при использовании с метронидазолом.5

Цефтолозан/тазобактам продемонстрировал хороший профиль безопасности при оИМП и оИАИ.4,5

Цефтолозан/тазобактам объединяет в себе новый антисинегнойный цефалоспорин с хорошо изученным ингибитором бета-лактамаз для усиления активности в отношении P. aeruginosa, включая лекарственно-устойчивые штаммы, и другие наиболее часто встречающиеся грамотрицательные бактерии, включая БЛРС-продуцирующие штаммы Enterobacteriaceae.1

Цефтолозан/тазобактам показал низкий уровень развития резистентности при применении терапевтических доз в случае инфекций P. aeruginosa и E. coli.2,3

RU-ZER-00059 08.2019

198

Резюме

1. Nicasio PL et al. Pharmacotherapy 2008;28:235–249. 2. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;17:388–416. 3. Grabe M et al. 2015. http://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urological- infections_LR2.pdf. По состоянию на 11 декабря 2015 г. 4. Sartelli M et al. World J Emerg Surg 2010;5:9. 5. Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956. 6. Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471. 7. Инструкция по применению лекарственного препарата Зербакса® (цефтолозана/тазобактама), регистрационный номер – ЛП-005085. 8. Zhanel GG et al. Drugs 2014;74:1. 9. Castanheira M et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6844–6850. оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекция; оИМП = осложненная инфекция мочевыводящих путей.

• Грамотрицательные бактерии являются высокоадаптивными патогенами, которые могут

вырабатывать резистентность с помощью нескольких механизмов, а также могут обладать низкой природной чувствительностью к антимикробным препаратам1

• У некоторых пациентов может быть особенно высокий риск развития грамотрицательных инфекций, в том числе вызванных резистентными патогенами2–4

• Цефтолозан/ тазобактам может применяться для эмпирической терапии оИМП и оИАИ 5–7

• Цефтолозан/ тазобактам является антимикробным препаратом, состоящим из антибиотика класса цефалоспоринов (цефтолозан) и ингибитора бета-лактамаз (тазобактам), который расширяет спектр активности за счет включения бактерий, продуцирующих наиболее распространенные бета-лактамазы расширенного спектра8

• Цефтолозан/ тазобактам является антимикробным препаратом с активностью в отношении Pseudomonas aeruginosa, включая некоторые резистентные штаммы9

RU-ZER-00059 08.2019

Back up

200

Спектр активности в отношении анаэробных и грамположительных бактерий

МПК50 = минимальная подавляющая концентрация, необходимая для подавления роста 50% микроорганизмов; МПК90 = минимальная подавляющая концентрация, необходимая для подавления роста 90% микроорганизмов.

1. Snydman DR et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:1218–1223.

Спектр активности цефтолозана/тазобактама включает активность в отношении некоторых грамотрицательных анаэробных микроорганизмов, таких как Bacteroides fragilis1

Микроорганизм Кол-во изолятов

МПК (мг/л) Диапазон МПК50 МПК90

Bacteroides fragilis 244 ≤ 0,125–≥ 256 1 4 Bacteroides ovatus 32 ≤ 0,125–≥ 256 4 32 Bacteroides thetaiotaomicron 86 ≤ 0,125–128 4 32

Bacteroides vulgatus 28 ≤ 0,125–≥ 256 4 32 Clostridium difficile 30 0,25–≥ 256 > 256 ≥ 256 Clostridium perfringens 11 ≤ 0,125–32 0,25 32 Clostridium spp. 13 ≤ 0,125–≥ 256 16 ≥ 256 Fusobacterium spp. 12 ≤ 0,125–0,25 ≤ 0,125 0,25 Prevotella spp. 33 ≤ 0,125–4 ≤ 0,125 1 Propionibacterium spp. 9 Все ≤ 0,125 ≤ 0,125 Н/О

RU-ZER-00059 08.2019

201

Дозирование и способ введения препарата Зербакса®¹

Внутривенная доза цефтолозана/тазобактама у пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

Внутривенная доза цефтолозана/тазобактама в зависимости от типа инфекции у пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин.

aИспользовался в сочетании с метронидазолом 500 мг в/в каждые 8 часов для лечения оИАИ. bКлиренс креатинина рассчитывался по формуле Кокрофта-Голта. cВсе дозы

цефтолозана/тазобактама вводились в течение 1 часа. оИАИ = осложненная интраабдоминальная инфекция; оИМП = осложненная инфекция

мочевыводящих путей; ТОL/ТАZ = цефтолозан/тазобактам; Сlcr = клиренс креатинина

Инфекция Доза Частота Время инфузии

(ч)

Длительность лечения

оИАИa 1 г ТОL/0,5 г ТАZ Каждые 8 часов 1 4–14 дней оИМП 1 г ТОL/0,5 г ТАZ Каждые 8 часов 1 7 дней

Расчетный Сlcrb Рекомендованный режим дозирования для цефтолозана/тазобактамаc

30–50 мл/мин. 750 мг (500 мг и 250 мг) внутривенно каждые 8 часов 15–29 мл/мин. 375 мг (250 мг и 125 мг) внутривенно каждые 8 часов Терминальная стадия почечной недостаточности на гемодиализе

Однократная нагрузочная доза 750 мг (500 мг и 250 мг) с последующей поддерживающей дозой 150 мг (100 мг и 50 мг), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения гемодиализа)

RU-ZER-00059 08.2019 1. Инструкция по применению лекарственного препарата Зербакса®, регистрационный номер – ЛП-005085

Documents

Сепсис...• Сепсис – 2 % поступлений в стационар, в ИТиР - 21-37% (в зависимости от профиля отделения) • широким