------------------------ DIU Neuro-oncologie Session Dijon 20/04/2012 Dr Claude Gaultier Hôpitaux Civils de Colmar Neuro-oncologie / Service de Neurologie

------------------------DIU Neuro-oncologie

Session Dijon 20/04/2012

Dr Claude GaultierHôpitaux Civils de Colmar

Neuro-oncologie / Service de Neurologie

PlanI. IntroductionII. Atteintes directesIII. Atteintes indirectesIV. Atteintes iatrogènesV. ConclusionVI. Bibliographie

I. IntroductionFréquence variable : 5 à 30% en moyenneMais varie beaucoup, selon la complication ,

l’hémopathie en cause et selon les étudesTous les étages peuvent être touchés :

système nerveux central (cerveau, moelle, méninges)

périphérique (corps cellulaires, racines, plexus, nerfs périphériques et crâniens)

Les mécanismes physiopathologiques sont variés (cf plan de la présentation)

Savoir diagnostiquer (et traiter) les urgences !

I. Introduction

Maladies hématologiques :Hémopathies myéloïdes :

LAMSyndromes myéloprolifératifs : LMC, Thrombocytémie essentielle, Vaquez, Splénomégalie myéloïde

I. Introduction

Hémopathies lympho-plasmocytairesLLA ou LLCLymphomes : Hodgkin et L non-HMyélome, WaldenströmIg MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance)

I. Introduction

AutresCryoglobulinémie (type I)Amylose (type AL)

I. Introduction

Legriel et Azoulay, Réanimation 2008; 17: 681-694

I. Introduction

Rees, Pract Neurol 2010;10359-367

II. Atteintes directes

A. Infiltrations parenchymateuses

B. Métastases épiduralesC. Méningites

carcinomateuses

II. Atteintes directesA. Infiltrations parenchymateuses

Peu fréquentes par rapport aux métastases des tumeurs solides

Céphalées, crises d’épilepsie, troubles du comportement ou cognitifs, déficit focal, plexus, nerf crânien ou périphérique

IRM ± LCR Surtout lymphomes (cerveau,

neuropathie mentonnière), Waldenström (Bing-Neel), leucémie (chlorome, nerf facial)


Chronic lymphocytic leukemia. Moazzam et al,


Bing-Neel. Homme de 61 ans. Syndrome lymphoprolifératif chronique B, infiltration moelle osseuse. IgM monoclonale kappa.

II. Atteintes directesB. Métastases épidurales

5 à 10% cas Myélome, plasmocytomes,

lymphomes Atteinte par contiguïté Céphalée, convulsions,

troubles cognitifs, déficits, compression médullaire, radiculalgies

II. Atteintes directesB. Métastases épidurales

Schumacher and Orszagh, Journal of Neuro-Oncology 38: 111–120, 1998

II. Atteintes directesC. Méningites carcinomateuses

Leptoméninges 20% des méningites carcinomateuses sont

liées aux hémopathies (80% : tumeurs solides)

5 à 15% des hémopathies se compliquent de méningite carcinomateuse

LAL++, Lymphomes Voie hématogène ou contiguïté Peuvent être symptomatiques ou non :

céphalée (avec ou sans signes méningés cliniques), parfois syncopes aux changements de position, signes déficitaires neuro




Surtout biologique : LCR++, 2-3 PL Augmentation de la pression d’ouverture (>20

cm) Augmentation des lymphocytes (→20-100), de la

protéinorachie (→2g/l), hypoglycorachie (→2,2 mmol/l)

Présence de cellules pathologiques, IRM ++ : nodules méningés étagés prenant le

contraste, épaississement méningé Chimio systémiques et intrathécales Parfois radiothérapie sur un site de blocage du

LCR


Schumacher and Orszagh, Journal of Neuro-Oncology 38: 111–120, 1998

III. Atteintes indirectes

A. InfectieusesB.VasculairesC.Syndromes paranéoplasiquesD.Immunité humoraleE.Métaboliques

III. Atteintes indirectesA. Infectieuses

Abcès, méningites, encéphalite, LEMP; et liés à l’immunodépression

Déficits, troubles du comportement ou somnolence, convulsions, fièvre souvent absente.

14% asymptomatiques. Mortalité 25% Environ 10% Sérologies, PCR, hémocultures, LCR, IRM,

parfois biopsie cérébrale Tous germes possibles (dont Staphylococcus,

Listeria, Nocardia, Toxoplasma, Aspergillus, Cryptococcus, Herpes, Varicelle, virus JC…)

Traitement antibiotique/viral urgent adapté


Safdieh et al, Neurology 2008; 70: 943-947


Legriel et Azoulay, Réanimation 2008; 17: 681-694


Safdieh et al, Neurology 2008; 70: 943-947


Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in a Patient With Chronic Lymphocytic LeukemiaZhang et al, Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e503-e506

III. Atteintes indirectesB. Vasculaires

10 à 20% des hémopathies Lymphomes, leucémies, myélome,

Waldenström (15% des causes d’AVC chez K)

Autant ischémiques (artères, veines, emboliques, non emboliques) qu’hémorragiques

1/3 de décès Liés à causes diverses, parfois spécifiques Causes classiques d’AVC toujours

possibles !


1/ Ischémies Vascularites liées à

une cryoglobulinémie ou une précipitation de complexes immuns : Lymphomes non H, LLC, Hodgkin, dysglobulinémies, leucémie à tricholeucocytes

Une angéite granulomateuse : lymphomes non H et Hodgkin

Vascularite infectieuse Lymphomatose intravasculaire: lymphome

endovasculaire


Hyperviscosité : dysglobulinémies, syndromes myéloprolifératifs

Leucostase : LA et LMC Ac anti-phospholipides : LAM et LNH Thrombopathies : Syndromes

myéloprolifératifs, myélome CIVD Endocardites Corticoïdes


Cestari et al, Neurology 2004; 62: 2025–2030


Cestari et al, Neurology 2004; 62: 2025–2030


Intravascular lymphoma. Baehring et al, Journal of Neuro-Oncology 61: 237–248, 2003


Cerebral venous thrombosis in Hodgkin’s lymphoma. Roggerone et al. J Neurooncol (2008) 89:195–198


2/ Hémorragies CIVD : LAM (dont

promyélocytaire), LNH et H, LMC, LLC, myélome

Thrombopathies : Syndromes myéloprolifératifs

Thrombopénies : LA ou post chimio Leucostase Vascularites fungiques


Navi et al, Neurology 2010; 74: 494–501


Navi et al, Neurology 2010; 74: 494–501


Acute subdural hematoma, chronic myeloid leukemia.Abdulhamid et al, J Neurooncol (2011) 101:513–516


Bacterial endocarditis with cerebral arteritis. Venous haemorrhage secondary to disseminated intravascular coagulation and intracranial venous thrombosis. Chronic lymphocytic leukaemia. Weir et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:104–110

III. Atteintes indirectesC. Syndromes paranéoplasiques

Très rares en général (1‰ à 1% des K) et rares en dehors des cancers solides

Hodgkin et autres lymphomes NH : 5% de ces syndromes paranéoplasiques (53/974 SPN, Briani 2011)

Atteintes centrales et périphériques Atteintes centrales :

Ac anti-Tr et anti-mGluR1 : cérébellite Ac anti-Ma2 : encéphalite limbique, tronc

cérébral Ac anti-amphyphisine : encéphalite limbique,

cérébellite, myélite


Ces Ac ne sont probablement pas responsables de la clinique. Rôle de l’immunité cellulaire

Cible intracellulaire → mort neuronale Ig IV ou plasmaphérèses inefficaces A part : anti-mGluR1 contre récepteur

membranaire, immunité humorale, Ig IV efficace


Briani et al, Neurology 2011; 76: 705-710


Dalmau and Rosenfeld, Lancet Neurol 2008; 7: 327–40


Atteintes périphériques : 7% de syndromes paranéoplasiques. Diagnostic : EMG++

Ac anti-amphyphisine : neuropathies Souvent, Ac non nettement individualisé

ou sans Ac Installation subaiguë, rapidement

handicapante, ± atteinte centrale associée

LCR : réaction cellulaire lymphocytaire, profil oligoclonal des Ig G


Différents types : Motoneurones type SLA Neuropathies motrices pures PRN aiguës SM type Guillain Barré ou

chroniques (CIDP) Neuronopathies sensitives subaiguës PNP sensitives (sensitivo-motrices)

axonales distales Plexopathies Dermato/polymyosites (lymphomes :

4ème cause K)




III. Atteintes indirectesD. Immunité humorale

Liées à une Ig monoclonale, G ou M le plus souvent (mais aussi A, D, E) et soit λ ou κ

Ou cryoglobuline ou amylose Myélome, Waldenström, LLC, lymphome,

MGUS Responsables de neuropathies périphériques

diverses Ig MGUS : 3% > 70 ans

Neuropathies : 10 à 30% des patients Ig MGUS

Transformation maligne de 1 à 3%/an


Stojkovic, Rev Neurol 2007 ; 163 : HS1, 3S45-3S53


Ig G : POEMS (Polyneuropathy

Organomegaly Endocrinopathy Monoclonal component Skin changes) : PNP SM distale et proximale, surtout des membres inférieurs, démyélinisante avec cachexie, parfois associée à un plasmocytome, un myélome, une maladie de Castelman

Myélome : PNP SM distale axonale MGUS : idem


Ig M : DADS (Distal Acquired Demyelinating

Neuropathy) : Ig M anti-MAG : PNP S distale, démyélinisante

CANOMAD (Chronic Ataxic Neuropathy with Ophtalmoplegia M protein Agglutination and Disialosyl antibodies) Ac anti-gangliosides anti-GD1b, GD2, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b : PNP S démyélinisante progressive ou à rechutes


Stojkovic, Rev Neurol 2007 ; 163 : HS1, 3S45-3S53


Ig M : NMBC (Neuropathie Motrice à Bloc

de Conduction) Ac anti-GM1 : PNP M, asymétrique, prédominant aux membres supérieurs, avec blocs

PRN A ou C Waldenström : neuropathie multiple,

PNP SM distale axonale ou démyélinisante

MGUS : idem


Cryoglobuline de type I (à Ig G ou Ig M) : neuropathie multiple ou PNP S>M, axonale

Amylose de type AL (des maladies à Ig) : PNP S>M et dysautonomique

III. Atteintes indirectesE. Métaboliques

Diverses : Insuffisance rénale, surrénale, troubles natrémie, calcémie, glycémie, insuffisance hypophysaire,…

Encéphalopathies, somnolence, convulsions

Infiltration, paranéoplasique, iatrogène

IV. Atteintes iatrogènes

A.ChimiothérapiesB.Radiothérapie

IV. Atteintes iatrogènesA. Chimiothérapies

Responsables, selon la chimio utilisée, de signes divers :

Centraux : céphalées, convulsions, syndromes extrapyramidaux, troubles de l’humeur et du comportement, cognitifs (MTX), PRES (cisplatine, MTX, Rituximab), leucopathie, AVC, LEMP (Rituximab)




Haykin et al, Journal of Neuro-Oncology (2006) 76: 153–157


Périphériques : surtout polyneuropathies, de tous types

Axonales, démyélinisantes Neuronopathies, PNP, PRN, MN Surtout sensitives mais aussi

motrices, végétatives Vincristine, cisplatine, oxaliplatine,

thalidomide, bortézomib


Lalive et al, Rev Med Suisse 2009 ; 5 (n°201,29-04-2009) : 962-7

IV. Atteintes iatrogènesB. Radiothérapie

Cérébrale : phase aigüe, 1-2 mois (œdème); phase subaiguë, 2-6 mois (pseudo-progression); tardive, > 6 mois (vasculaires, nécrose) troubles cognitifs; ou très tardives, > 10 ans (tumeurs gliales); > 50 Gy

Périphériques : plexites

IV. Atteintes iatrogènesB. Radiothérapie

Acute Lymphoblastic leukemia, 18 Gy of whole brain irradiation 8 years before. Rosario et al, Journal of Neuro-Oncology (2005) 73: 269–272

V. ConclusionComplications fréquentes, mettant en jeux les

pronostics fonctionnel et vitalParfois urgences : savoir les diagnostiquer et les

traiter (AVC, infections, compressions médullaires…)Mécanismes et atteintes très diversParfois des spécificités : coagulopathies ou méningites

des leucémies, atteintes périphériques des lymphomes ou des gammapathies

Possibles (rares) syndromes paranéoplasiquesComplications fréquentes et multiples des

chimiothérapies

VI. BibliographieS Legriel, E Azoulay. Complications neurologiques du

patient d’oncohématologie. Réanimation 2008; 17: 681-694M Khasraw, J B Posner. Neurological complications of

systemic cancer. Lancet Neurol 2010; 9: 1214–1227P Giglio, M R Gilbert. Neurologic Complications of Cancer

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