本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知　識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。適応患者　の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立　ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。本剤投与後数分以内の発疹、瘙痒、気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等を伴うショック、アナフィラ

　キシーが報告されているので、患者の状態を十分に観察し、過敏症状（気管支痙攣、呼吸困難、血圧　低下等）が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。また、回復後は　本剤を再投与しないこと（「重要な基本的注意」の項参照）。本剤はレボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法等との併用の場合に有用性が認めら

　れており、用法・用量を遵守すること。また、本併用療法において致死的な転帰に至る重篤な副作用　があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切　な処置を行うこと。なお、本剤の使用にあたっては、添付文書を熟読のこと。

【警告】

機能障害を伴う重度の感覚異常又は知覚不全のある患者〔末梢神経症状が増悪するおそれがある。〕本剤の成分又は他の白金を含む薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）

【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

効能・効果、用法・用量、その他の使用上の注意等はDrug Informationをご参照ください。※注意－医師等の処方箋により使用すること

●副作用の症状と対処●

オキサリプラチンによる末梢神経障害のマネジメント

標準品：エルプラット

［監修]高野 利実先生（虎の門病院 臨床腫瘍科部長）

オキサリプラチンは、大腸がんの標準的な治療薬の1つとして広く使用されているが、頻度の高い有害事象に末梢神経障害があり、末梢神経障害をいかにコントロールするかが、オキサリプラチンを用いた治療の成功の鍵を握っているとも言われる。ここでは、その末梢神経障害に的を絞って、オキサリプラチンの休薬や中止などの対処法、症状緩和のための日常生活指導および薬物療法など、オキサリプラチンによる末梢神経障害のマネジメントについて紹介する。

オキサリプラチン注射液

毒薬・処方箋医薬品※

抗悪性腫瘍剤

日本標準商品分類番号874291

薬価基準収載

　大腸がん治療において、オキサリプラチンをベースとした、FOLFOX（レボホリナート+フルオロウラシル+オキサリプラチン）、CapeOX（カペシタビン+オキサリプラチン）などが標準治療として広く使用されている。　これらの治療法の導入により、大腸がんの治療成績は著しく向上した。しかし、大腸がんに対して良好な効果が維持されていても、有害事象の発現などにより治療継続が困難となり、休薬や投与中止を余儀なくされることがある。　オキサリプラチンで高頻度にみられる末梢神経障害

は用量規制毒性（DLT：dose limiting toxicity）であり、主な毒性中止の原因である。　オキサリプラチンによる末梢神経障害は、毎回の投与直後から数日以内にみられる急性末梢神経障害と、治療継続中に発現する慢性末梢神経障害に分けられる（図1）。詳細な発症機序は解明されていないが、オキサリプラチンによる神経細胞の傷害や、オキサリプラチンから脱離したOxalate基の影響によるものと考えられている。

オキサリプラチンによる末梢神経障害の特徴1

❶

図１.オキサリプラチンによる末梢神経障害の特徴

急性症状が発現しやすい時期

慢性症状が発現しやすい時期

オキサリプラチン投与

発現時期

誘　　因

症　　状

回　　復

導入時および毎回投与直後～投与1、2日以内に発現しやすい

寒冷刺激

●寒冷刺激によって悪化する手足や口唇周囲の知覚異常●まれに、喉頭、咽頭の知覚異常を伴う呼吸困難や、嚥下障害を伴う喉頭、咽頭の絞扼感

休薬により回復することが多い

オキサリプラチンの累積投与量が800mg/m2を超えると発現しやすい

オキサリプラチンの累積投与量

●感覚性の機能障害を伴う神経障害（例：手足のしびれ、文字が書きにくい、ボタンをとめにくい、飲み込みにくい、歩きにくい）●症状が高度になると感覚性の運動失調

休薬により徐々に回復するが、休薬時期が遅れると回復までにかなり期間を要することがある

急性末梢神経障害 　　慢性末梢神経障害

減量、休薬を検討オキサリプラチン累積投与量800mg/m2

オキサリプラチン投与開始 オキサリプラチンによる治療継続

　オキサリプラチンによる末梢神経障害は、毎回の投与時に発現しやすい急性症状では休薬などにより回復することが多い。しかし、長期治療継続時に発現しやすい慢性症状は、一度発現すると持続することが多いため、予防に努めることや、早期発見して悪化させないことが重要である。

■投与開始前における注意点●オキサリプラチンによる末梢神経障害の初期症状は、患者さん自身でないと分からないことも多い。そのため、治療開始にあたっては、患者さんに末梢神経障害により生じる症状を十分に説明し、疑われる症状があらわれた場合には、医師や薬剤師、看護師に報告するよう伝えておく。

●もともと感覚障害または知覚不全がある患者さん、糖尿病を合併している患者さん、高齢の患者さんなどは、末梢神経症状が悪化したり、より強く出たりするため、末梢神経障害の発現リスクを治療開始前に確

認し、リスクが高い場合には他の薬剤による治療も検討する。

●末梢神経障害の症状があっても、我慢や遠慮をして、症状をあまり訴えない患者さんもいるため、医療スタッフの側からも、定期的に症状について確認する。

■投与後～次回投与時における注意点●治療期間中、末梢神経障害の発現に注意するだけでなく、オキサリプラチンの総投与量のモニターや患者さんに応じた適切な1回投与量の検討を行い、合併症やQOLに関しても定期的に観察や評価を行う。

●末梢神経障害が発現した場合には、自他覚症状を基準に重症度を評価する。末梢神経障害の評価には、米国National Cancer Institute（NCI）の作成した有害事象共通用語規準（CTCAE）v4.0（表1）が用いられることが多い。末梢性感覚ニューロパチーについては、手や足のしびれが続き、身の回りの日常生活動作に制限があればGrade3とされている。

末梢神経障害の評価2

❷

（有害事象共通用語規準v4.0日本語訳JCOG版より）

表１.末梢神経障害の評価

●日常生活制限Grade2～3に該当する具体的な症状

・服のボタンがとめにくい

・ものをよく落とす

・歩行や駆け足がうまくできない

・つまずくことが多い

・階段が上れない

・文字がうまく書けない

・水がとても冷たく感じる

・飲み込みにくい

・食べ物の味が変わった

末梢性運動ニューロパチー：手や足に力が入らず（脱力）、物をうまくつかめなくなる、転びやすくなる など末梢性感覚ニューロパチー：手や足がピリピリとしびれる、ジンジンと痛む、感覚がなくなる など

有害事象

末梢性運動ニューロパチー

末梢性感覚ニューロパチー

Grade注釈

症状がない；臨床所見または検査所見のみ；治療を要さない

中等度の症状がある；身の回り以外の日常生活動作の制限

高度の症状がある；身の回りの日常生活動作の制限；補助具を要する

生命を脅かす；緊急処置を要する 末梢運動神経の

炎症または変性

末梢知覚神経の炎症または変性

死亡

症状がない；深部腱反射の低下または知覚異常

中等度の症状がある；身の回り以外の日常生活動作の制限

高度の症状がある；身の回りの日常生活動作の制限

生命を脅かす；緊急処置を要する 死亡

1 2 3 4 5

■急性末梢神経障害への対策　オキサリプラチンの点滴静注の時間を長くすることにより、発現を防いだり、軽減できることがあるため、点滴静注時間を通常の2時間より長くすること（4～6時間）も検討する。患者さん自身が寒冷刺激を避けるなどの対策を行うことも重要である。

■慢性末梢神経障害への対策　慢性末梢神経障害の発現は、オキサリプラチンの投与回数や累積投与量に関連しており、FOLFOXにおいては一般的に6～8サイクル以降にGrade3以上になることが多い。Grade2の発現を見逃さず、重症化する前にオキサリプラチンの減量や休薬を検討する（図2）。

　オキサリプラチンの減量基準については、個々の症例に応じた検討が必要であり、本剤の添付文書では、末梢神経障害発現時に限らないが減量の一例として、減量基準が記載されている（表2）。　オキサリプラチンの休薬に関しては、Stop and Goの治療ストラテジーが有用である。例えば、FOLFOXを6サイクル施行後にオキサリプラチンを一度休薬して（＝stop）、sLV5FU2で12サイクル維持療法を行い、再びオキサリプラチンをFOLFOXで開始する（=go）方法により、オキサリプラチンを休薬しなかった場合と比較して治療成績は同等で、末梢神経障害の発現率が低下することが報告されている（図3）1）。

オキサリプラチンの投与3-1

末梢神経障害マネジメントの実際3

❸

図2.末梢神経障害発現時の対処方法 表2.オキサリプラチンの減量基準の例

図3.Stop and Goによる治療ストラテジー

Grade2：中等度の症状

Grade1に回復するのを確認する

中止またはGrade1に回復するまで投与を延期

オキサリプラチン減量または休薬

オキサリプラチン休薬

Grade3：高度の症状Grade4：生命を脅かす

●FOLFOX法次回投与量

有害事象

前回の投与後、最悪時に好中球数 500/mm3未満血小板数 50,000/mm3未満消化器系の有害事象がGrade3注1）以上（予防的治療の施行にもかかわらず発現）

のいずれかの有害事象が発現

65mg/m2注2）又は

75mg/m2注3）に減量

20％減量（300mg/m2の急速静脈内投与

及び500mg/m2の22時間持続静注）

●CapeOX法次回投与量

オキサリプラチン有害事象

前回の投与後、最悪時にGrade3注4）以上の有害事象が発現

1回目発現時　100mg/m2に減量2回目発現時　85mg/m2に減量

重篤な末梢神経障害を未然に防ぐためにオキサリプラチンの投与を中断し、その後、再投与する投与法により、治療成績は同等で末梢神経障害の発現率を抑える。

FOLFOXレジメン6サイクル施行後に、sLV5FU2の維持療法12サイクル。そして、オキサリプラチンを再導入する。

sLV5FU2=レボホリナート+フルオロウラシル

オキサリプラチン中断

オキサリプラチン投与開始

オキサリプラチン再導入

Grade3～4の末梢神経障害が7サイクル目以降で有意に減少。

6サイクル6サイクル12サイクル

FOLFOX sLV5FU2 FOLFOX

注1）「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の場合はNCI-CTC version 2.0（1998年）。「結腸癌における術後補助化学療法」の場合はNCI-CTC version 1（1982年）。

注2）「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の場合。注3）「結腸癌における術後補助化学療法」の場合。注4）CTCAE version 3.0（2003年）

オキサリプラチン フルオロウラシル

（※添付文書に記載されている一例）

　末梢神経障害の発現予防および発現後の悪化を回避するため、患者さん自身に日常生活を見直していただき、様々な対処法を具体的に指導することが重要である。

■寒冷刺激を避ける　オキサリプラチンによる末梢神経障害は、寒さや冷たさの刺激で様々な症状が引き起こされる。日常生活において、寒冷刺激となる場面を回避するための対処が必要とされる。

■血液循環をよくする　血液循環を改善することで、末梢神経障害による疼痛やしびれが改善することがある。

■火傷や転倒、けがに気をつける　末梢神経障害により温度感覚が低下し、熱いものに気づかず火傷をすることがある。また、末梢神経障害により運動神経や筋力が低下し、転倒やけがをしやすくなるため、日頃から気をつける。

非薬物療法 ～日常生活の指導～3-2

❹

図4.日常生活指導の具体例

寒冷刺激を避ける

血液循環をよくする

火傷に気をつける

転倒、けがに気をつける

対処例

対処例

対処例

対処例

・冷たいものに触れない・冷たいものを食べない、飲まない・洗面や手洗いは温水を使用する・炊事や洗濯時は厚めの手袋を使用する・皮膚が濡れた場合は、すぐに水分を拭き取る・エアコンなどの冷気には直接あたらない・寒い場所や部屋は避ける

・入浴時などに患部のマッサージを行う（ただし、抗がん剤により皮膚が弱くなっている場合があるので、強いマッサージは避ける）・手のひらや足の指の開閉や、患部の手足の屈曲運動などを行う・可能であれば、軽い運動や散歩を行う・厚手の手袋や靴下で、手足を温める（ただし、きつめのものは逆に血液循環を妨げるため、避ける）

・調理をしていた鍋やフライパンをつかむ時には、鍋つかみを使用する・直接手を入れて、お風呂の温度を確認しない・ストーブや湯たんぽなどは、長時間使用しない

・階段や段差に気をつける・小さなマットや滑りやすい敷物に注意をする・脱げやすいスリッパやサンダル、転びやすいヒールの高い靴は避ける・つまずきやすいものを床に置かない

　オキサリプラチンの末梢神経障害に対して効果が見出された薬剤はほとんどないため、基本的にはオキサリプラチンの休薬と非薬物的な対処を行う。

■末梢神経障害予防のための薬剤　これまでに牛車腎気丸などの漢方薬、ビタミン類（B、Eなど）、カルシウム-マグネシウム製剤などが検討されてきたが、確立された予防薬はない。牛車腎気丸については第Ⅲ相試験の中間解析で効果が不十分と判断されて試験そのものが中断され2）、カルシウム-マグネシウム製剤についても第Ⅲ相プラセボ対照試験により効果が否定されている3）。

■症状に対する治療薬剤　わが国において神経障害性疼痛に対し、保険適応があるのはプレガバリンのみである。米国臨床腫瘍学会（ASCO）の末梢神経障害に対するガイドライン4）においては、中等度のエビデンスがある薬剤としてデュロキセチンがあげられているほか、三環系抗うつ薬（ノルトリプチリンなど）は患者さんによって試みることが可能とされている。また、日本ペインクリニック学会のガイドラインでは、「わが国における神経障害性疼痛薬物療法アルゴリズム」として下記の薬剤が表記されている（表3）5）

ものの、がん化学療法に対するエビデンスは十分ではない。いずれの薬剤も眠気などの副作用が少なからず生じるものであり、個々の患者さんに対して得られるベネフィットとのバランスを十分に考慮した上で使用することが必要であろう。

　オキサリプラチンによる末梢神経障害は高頻度で発現し、進行すると難治性となることが多いため、早期に発見し対処を行うことが重要である。対処法としては、必要に応じて治療スケジュールを見直し減量や休薬を行うことだけでなく、患者さん自身が日常生活において予防や悪化を防ぐための対策を行う必要がある。適切な末梢神経障害のマネジメントを実施することにより、オキサリプラチンによる治療継続が可能となり、結果的に患者さんの予後改善につながると考えられる。

＜参考文献＞1） Tournigand C, et al : J Clin Oncol 24（3）：394-400, 20062） Oki E, et al ： Int J Clin Oncol：28 Jan 20153） Loprinzi CL, et al : J Clin Oncol 32(10）：997-1005, 20144） Hershman DL, et al : J Clin Oncol 32（18）：1941-67, 20145） 日本ペインクリニック学会 神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン作成ワーキンググループ編 : 神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン, 真興交易（株）医書出版部, 東京, 2011

まとめ

薬物療法3-3

末梢神経障害マネジメントの実際

❺

表3.「わが国における神経障害性疼痛薬物療法アルゴリズム」に表記されている薬剤 （※「帯状疱疹後神経痛」、「有痛性糖尿病性ニューロパチー」、「三叉神経痛」の選択薬は除く）

●三環系抗うつ薬（TCA）　ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン●Caチャネルα２δリガンド　プレガバリン、ガバペンチン

●ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤（ノイロトロピン®）●セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬　デュロキセチン●抗不整脈薬　メキシレチン

●麻薬性鎮痛薬　フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール、ブプレノルフィン

薬剤名

第一選択薬（複数の病態に対して有効性が確認されている薬物）

第二選択薬（1つの病態に対して有効性が確認されている薬物）

第三選択薬

（※2015年3月時点）

2015年3月作成　KWA01 KS