Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Nεότερα φάρμακα:
Canakinumab
Χαράλαμπος ΒλαχόπουλοςΑναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας
ΓΝΑ Ιπποκράτειο
Χαράλαμπος ΒλαχόπουλοςΔήλωση σύγκρουσης συμφερόντων
Καμία σχετικά με αυτή την παρουσίαση
Nεότερα φάρμακα:
Canakinumab
Η χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή προηγείται κατά πολλά χρόνια
της εκδήλωσης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων
• Τα επίπεδα των φλεγμονωδών βιοδεικτών όπως η hsCRP και η IL-6 έχουν
συσχετιστεί ισχυρά σχετικά με την πρόβλεψη των καρδιαγγειακών
συμβαμάτων, ανεξάρτητα από τα επίπεδα των λιπιδίων.
• Οι στατίνες αποτελούν τόσο υπολιπιδαιμικά όσο και αντιφλεγμονώδη
φάρμακα. Τα βέλτιστα αποτελέσματα της υπολιπιδαιμικής αγωγής
παρατηρούνται με τις στατίνες που ελαττώνουν όχι μόνο τα επίπεδα της
LDL-c αλλά και της hs-CRP.
• Αναφορικά με την πρωτογενή πρόληψη, η μελέτη JUPITER έδειξε πως οι
ασθενείς με αυξημένες τιμές hsCRP και χαμηλά επίπεδα LDLC
παρουσιάζουν όφελος μετά από αγωγή με στατίνες.
Επίδραση της συστηματικής φλεγμονής
στην αθηρωμάτωση
Ridker PM. Circ Res 2016;118:145-156.
Από τη CRP στις ιντερλευκίνες:
Προς αναζήτηση νεότερων στόχων για την αντιμετώπιση της
αθηρωμάτωσης
• Η κανακινουμάμπη (canacinumab) είναι ένα πλήρως
ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα της ανθρώπινης
ιντερλευκίνης-1β (IL-Ιβ) του ισοτύπου IgGl/κ.
• Η κανακινουμάμπη δεσμεύεται με μεγάλη συγγένεια ειδικά
στην ανθρώπινη IL-Ιβ και εξουδετερώνει τη βιολογική
δραστικότητα της ανθρώπινης IL-Ιβ, αποκλείοντας την
αλληλεπίδραση της με τους υποδοχείς IL-1
• Aποτρέπει έτσι την οφειλόμενη στην IL-Ιβ παραγωγή
φλεγμονωδών μεσολαβητών.
• Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής (4-8 εβδομάδες)
Canakinumab
Τι είναι;
Η μελέτη CANTOS
Stable CAD (post MI)
On Statin, ACE/ARB, BB, ASA
Persistent Elevation
of hsCRP (> 2 mg/L)
Randomized
Canakinumab 150 mg
SC q 3 months
Randomized
Placebo
SC q 3 months
Randomized
Canakinumab 300 mg
SC q 3 months*
Randomized
Canakinumab 50 mg
SC q 3 months
Canakinumab Anti-Inflammatory
Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)
N = 10,061
39 Countries
April 2011 - June 2017
1490 Primary Events
Primary CV Endpoint: Nonfatal MI, Nonfatal Stroke, Cardiovascular Death (MACE)
Key Secondary CV Endpoint: MACE + Unstable Angina Requiring Unplanned Revascularization (MACE+)
Critical Non-Cardiovascular Safety Endpoints: Cancer and Cancer Mortality, Infection and Infection Mortality
Ridker ESC 2017
Canakinumab SC q 3 months
Characteristic Placebo (N=3347)
50 mg (N=2170)
150 mg (N=2284)
300 mg (N=2263)
Age (years) 61.1 61.1 61.2 61.1
Female (%) 25.9 24.9 25.2 26.8
Current smoker (%) 22.9 24.5 23.4 23.7
Diabetes (%) 39.9 39.4 41.8 39.2
Lipid lowering therapy (%) 93.7 94.0 92.7 93.5
Renin-angiotensin inhibitors (%) 79.8 79.3 79.8 79.6
Prior Revascularization (%) 79.6 80.9 82.2 80.7
LDL cholesterol (mg/dL) 82.8 81.2 82.4 83.5
HDL cholesterol (mg/dL) 44.5 43.7 43.7 44.0
Triglycerides (mg/dL) 139 139 139 138
hsCRP (mg/L) 4.1 4.1 4.2 4.1
Baseline Clinical Characteristics
Canakinumab Anti-Inflammatory
Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)
Ασθενείς με ΣΝ, χαμηλό υπολειπόμενο λιπιδαιμικό κίνδυνο αλλά
υψηλό υπολειπόμενο κίνδυνο φλεγμονώδους αιτιολογίας
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
Pe
rce
ntC
ha
ng
efr
om
Ba
se
line
(me
dia
n)
hsC
RP
LD
LC
HD
LC
TG
0 3 6 12 24 36 48
10
0
-10
10
0
-10
10
0
-10
Placebo Canakinumab50 Canakinumab150 Canakinumab300
9
Months
Placebo SC q 3 mth
Canakinumab 50mg SC q 3 mth
Canakinumab 150mg SC q 3 mth Canakinumab 300mg SC q 3 mth
CANTOS: Dose-Dependent Effects on
Inflammatory Biomarkers and Lipids (48 Months)
At 48 months, the median reduction from baseline in the high-sensitivity C-reactive protein level was 26 percentage points greater in the group that received the 50-mg dose of canakinumab, 37 percentage points greater in the 150-mg group, and 41 percentage points greater in the 300-mg group than in the placebo group (P<0.001 )
No significant
reduction from
baseline in the LDL
cholesterol or HDL
cholesterol level and
in a 4 to 5% median
increase in the
triglyceride level.
CANTOS: Results
Primary Endpoint
▪ No significant effect, as compared with placebo, was observed
with regard to the primary end point in the 50-mg group (hazard
ratio, 0.93; P = 0.30)
▪ Significant effect for the primary end point was observed in the
150-mg group (hazard ratio vs. placebo, 0.85; P = 0.02075, with
a thresh- old P value of 0.02115)
CANTOS: Results
Primary Endpoint
In the 300-mg group, the hazard ratio was similar to that in the 150-mg group, but the P value did not meet the prespecified threshold for significance (hazard ratio vs. placebo, 0.86; P = 0.0314, with a threshold P value of 0.01058)
CANTOS: Results
Secondary Endpoint
The group receiving the 150mg dose of canakinumab met the prespecified multiplicity adjusted threshold for statistical significance for the key secondary cardiovascular end point that additionally included hospitalization for unstable angina that led to urgent revascularization
CANTOS - Cardiovascular Mortality CANTOS - All Cause Mortality
Placebo 1.0 (referent) (referent)Canakinumab, hsCRP ≥2mg/L 1.05 (0.90-1.22) 0.56Canakinumab, hsCRP <2mg/L 0.69 (0.58-0.81) <0.0001
CANTOS : 31% Reduction in Cardiovascular Mortality and All-Cause Mortality
Among Participants with Robust Inhibition of the Inflammatory Response
35 - 40% reductions in hsCRP and IL-6No change in LDLC
Years
Cu
mu
lati
ve
In
cid
en
ce
1 2 3 4 5
0.2
00
.15
0.1
00
.05
0.0
0
0
Placebo 1.0 (referent) (referent)Canakinumab, hsCRP ≥2mg/L 0.99 (0.82-1.21) 0.95Canakinumab, hsCRP <2mg/L 0.69 (0.56-0.85) 0.0004
Years
Cu
mu
lati
ve
In
cid
en
ce
1 2 3 4 5
0.2
00
.15
0.1
00
.05
0.0
0
0
Ridker PM. Circulation 2018
* P-value for combined canakinumab doses vs placebo
Ridker ESC 2017
Canakinumab SC q 3 months
Adverse Event Placebo(N=3347)
50 mg(N=2170)
150 mg(N=2284)
300 mg(N=2263)
P-trend
Any SAE 12.0 11.4 11.7 12.3 0.43
Leukopenia 0.24 0.30 0.37 0.52 0.002
Any infection 2.86 3.03 3.13 3.25 0.12
Fatal infection 0.18 0.31 0.28 0.34 0.09/0.02*
Injection site reaction 0.23 0.27 0.28 0.30 0.49
Any Malignancy 1.88 1.85 1.69 1.72 0.31
Fatal Malignancy 0.64 0.55 0.50 0.31 0.0007
Arthritis 3.32 2.15 2.17 2.47 0.002
Osteoarthritis 1.67 1.21 1.12 1.30 0.04
Gout 0.80 0.43 0.35 0.37 0.0001
ALT > 3x normal 1.4 1.9 1.9 2.0 0.19
Bilirubin > 2x normal 0.8 1.0 0.7 0.7 0.34
CANTOS: Additional Outcomes (per 100 person years of exposure)
Canakinumab SC q 3 months
Adverse Event Placebo(N=3347)
50 mg(N=2170)
150 mg(N=2284)
300 mg(N=2263)
P-trend
Any SAE 12.0 11.4 11.7 12.3 0.43
Leukopenia 0.24 0.30 0.37 0.52 0.002
Any infection 2.86 3.03 3.13 3.25 0.12
Fatal infection 0.18 0.31 0.28 0.34 0.09/0.02*
Injection site reaction 0.23 0.27 0.28 0.30 0.49
Any Malignancy 1.88 1.85 1.69 1.72 0.31
Fatal Malignancy 0.64 0.55 0.50 0.31 0.0007
Arthritis 3.32 2.15 2.17 2.47 0.002
Osteoarthritis 1.67 1.21 1.12 1.30 0.04
Gout 0.80 0.43 0.35 0.37 0.0001
ALT > 3x normal 1.4 1.9 1.9 2.0 0.19
Bilirubin > 2x normal 0.8 1.0 0.7 0.7 0.34
CANTOS: Additional Outcomes (per 100 person years of exposure)
• Neutropenia was more common among patients who were assigned to
receive canakinumab than among those in the placebo group, and
significantly more deaths were attributed to infection or sepsis in the pooled
canakinumab groups than in the placebo group (incidence rate, 0.31 vs. 0.18
events per 100 person-years; P=0.02)
• Thrombocytopenia was more common among patients who were assigned to
receive canakinumab than among those in the placebo group, but no
significant difference in the incidence of hemorrhage was observed.
• Canakinumab resulted in significantly fewer reports of arthritis, gout, and
osteoarthritis than did placebo (a finding that was consistent with known
effects of interleukin-1β inhibition)
• Cancer mortality was significantly lower with canakinumab than with
placebo.
Immunity, Inflammation, and Cancer
Sub-clinical chronic inflammation increases cancer risk (hsCRP is also a
risk factor for certain cancers, in particular lung cancer)
Inflammation in the tumor micro-environment impacts upon tumor
initiation, progression, invasiveness, and metastatic progression
Grivennikov, Greten, Karin. Cell 2010;140:883-99.
CANTOS and Incident Cancer
1. Οι ασθενείς με αθηροσκλήρωση που τυχαιοποιήθηκαν στην CANTOS,
είχαν ιδιαίτερα επικίνδυνο προφίλ για συγκεκριμένους τύπους καρκίνου
φλεγμονώδους αιτιολογίας, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα.
2. Αυτό μπορεί να αποδοθεί στην αυξημένη ηλικία των ατόμων που
συμμετείχαν στη μελέτη, στα υψηλά ποσοστά καπνιστών, ενώ τα άτομα
που συμμετείχαν θα έπρεπε υποχρεωτικά να έχουν υψηλές τιμές hsCRP
(αυξημένα επίπεδα hs-CRP είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για
καρκίνο του πνεύμονα).
Canakinumab-CANTOSΔεύτερες σκέψεις..
• Τα οφέλη που έδειξε η CANTOS μπορεί να ήταν στατιστικά σημαντικά, αλλά
από κλινικής άποψης θέλουμε ακόμα χρόνο για να τα αφομοιώσουμε ..
• Η ελάττωση κατά 15% του σχετικού κινδύνου στο πρωτογενές καταληκτικό
σημείο (a composite of nonfatal MI, nonfatal stroke, or CV death) με τη δόση
των 150-mg της canakinumab μεταφράζεται σαν μια ελάττωση του απόλυτου
κινδύνου κατά 0.64% ή NNT 156. Σχεδόν όλη αυτή η ελάττωση προήλθε από
την ελάττωση στα μη θανατηφόρα ΟΕΜ. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στα
ΑΕΕ (και στον καρδιαγγειακό θάνατο. Η ολική θνησιμότητα επίσης δεν
ελαττώθηκε).
• Αναφορικά με το κόστος, η τιμή του είναι στις $200,000 ανά έτος
χορήγησης.
• Ίσως τελικά το πιο ενδιαφέρον κλινικό εύρημα από την CANTOS να είναι η
ελάττωση των θανατηφόρων περιστατικών καρκίνου. Η ελάττωση του
σχετικού κινδύνου με τη δόση των 300-mg dose Canakinumab έφτασε στο
51%, οφειλόμενη κυρίως στην ελάττωση του σχετικού κινδύνου κατά 77% για
θανατηφόρο Ca πνεύμονα.
• Το εύρημα αυτό πάντως θα πρέπει να ερμηνευθεί με προσοχή (μικρός
συνολικά αριθμός ατόμων που πέθαναν από Ca, μελέτη μη σχεδιασμένη για
να απαντήσει τέτοιου είδους ερώτημα)
Canakinumab-CANTOSΔεύτερες σκέψεις..
• To directly test the inflammatory hypothesis of atherothrombosis
• To evaluate in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial whether MTX given at a target dose of 20 mg po weekly over a three year period will reduce rates of recurrent myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death among patients with a prior history of atherosclerosis and either type 2 diabetes or metabolic syndrome.
Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)
Primary Aims (NHLBI - Ridker PI)
N = 5,500 NHLBI-Sponsored
350 US and Canadian Sites
Stable CAD
On Statin, ACE/ARB, BB, ASA
Persistent Evidence of Inflammation
Diabetes or Metabolic Syndrome
MTX 15-20 mg
Weekly
Placebo
Nonfatal MI, Nonfatal Stroke,
Cardiovascular Death
CIRT results
Ridker P et al., NEJM 2018
The results of this trial indicate that low-dose methotrexate did not reduce IL-1β, IL-6, hsCRP, or CV
events compared with placebo among patients with established CAD and either diabetes or
metabolic syndrome or both
Is CANTOS the beginning of a major
blizzard or a passing snow flurry?
Only time will tell.