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Probiotika, Präbiotika und Synbiotika
Herausgegeben vonStephan C. Bischoff
Mit Beiträgen von
I. B. AutenriethI. BergheimSt. C. BischoffR. BlankM. BlautU. BodeSt. K. BöhmCh. P. BraeggerG. BrevesM. De VreseK. J. DomigA. Donnet-HughesPh. A. EigenmannP. EnckCh. M. A. P. FranzJ.-St. FrickM. GleiF. Gunzer
J. HackerD. HallerA. C. HauerK. J. HellerH. HolstW. H. HolzapfelM. HuchB. C. JohnstonA. KlinderW. KneifelH. KrammerW. KruisH. LochsG. LohM. LoosR. MeierF. NeumerT. A. Ölschläger
O. PabstR. PabstA. ParlesakB. L. Pool-ZobelN. RayesG. ReuterG. T. RijkersE. J. SchiffrinH. SchmidtJ. SchölmerichJ. SchrezenmeirT. SchützL. SteidlerH. M. TimmermanS. VohraTh. WerfelR. WiestTh. Zimmermann
49 Abbildungen36 Tabellen
Georg Thieme VerlagStuttgart · New York
Bibliografische Informationder Deutschen Nationalbibliothek
Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnetdiese Publikation in der DeutschenNationalbibliografie; detaillierte bibliografischeDaten sind im Internetüber http://dnb.d-nb.de abrufbar.
© 2009 Georg Thieme Verlag KGRüdigerstraße 1470469 StuttgartTelefon: +49/ (0)7 11/89 31-0Unsere Homepage: www.thieme.de
Printed in Germany
Zeichnungen: Piotr und Malgorzata Gusta, ParisUmschlaggestaltung: Martina Berge, ErbachSatz: Druckhaus Götz GmbH, 71636 Ludwigsburg
gesetzt in 3B2, Version 9.1, UnicodeDruck: Grafisches Centrum Cuno, 38240 Calbe
ISBN 978-3-13-144891-0 1 2 3 4 5 6
Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizinständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und kli-nische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbeson-dere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbe-langt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Ap-plikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrau-en, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfaltdarauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissens-stand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applika-tionsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr über-nommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durchsorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Prä-parate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezia-listen festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung fürDosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationengegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine sol-che Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendetenPräparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebrachtworden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt aufeigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellie-ren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkei-ten dem Verlag mitzuteilen.
Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht be-sonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchenHinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sichum einen freien Warennamen handelt.Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrecht-lich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Gren-zen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung desVerlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere fürVervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen unddie Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Sys-temen.
IV
Einführung
Zusammenspiel von intestinalem Immunsystem, Darmflora undErnährung als Faktoren für gesundheitliches Wohlbefinden
Die Darmflora war bis vor wenigen Jahren unterMedizinern selten ein Forschungsobjekt. Ihre ge-sundheitliche Bedeutung war unklar, ihre Kompo-sition nur ansatzweise verstanden und als Zielor-gan für therapeutische Interventionen wurde siekaum wahrgenommen.
Inzwischen haben wir gelernt, dass Darmbakte-rien in enger Wechselwirkung mit Komponentendes Darmimmunsystems, des Darmepithels unddes Darmnervensystems stehen, die zusammenmit ihren Sekretionsprodukten eine funktionelleEinheit bilden, welche heutzutage mit dem Begriff„Darmbarriere“ zusammengefasst wird. Darmbar-riere ist somit weit mehr als eine mechanischeWand aus Epithelzellen, die – wie wir heute wis-sen – isoliert kaum überlebensfähig sind. Darm-barriere schließt auch mehr als Darmmukosa ein,denn die Immunzellen und insbesondere das en-terische Nervensystem sind keineswegs nur in derMukosa lokalisiert. Die Darmbarriere ist vielmehrdie funktionelle Einheit, die die Abgrenzung zwi-schen Darmlumen und Körperinnerem sichert.
Die Besonderheit dieser Barriere liegt darin, dasssie gleichzeitig die Flüssigkeits- und Nahrungsauf-nahme gewährleistet und das Eindringen von Bak-terien und Toxinen verhindern muss. Dieser zu-nächst widersprüchlichen Aufgabe wird die Darm-barriere gerecht, indem sie eine komplexe, dabeiaber auch flexible und selektive Einheit bildet, diedifferenziert, wann sie was in welchem Umfangdurchlässt, die registriert, welche Substrate undUmgebungsbedingungen im Darmlumen vorlie-gen, und die protegiert, wenn Warnsignale wahr-genommen werden.
Die Epithelzellen stehen als Grenzschicht zumLumen in unmittelbarem Kontakt mit dem lumi-nalen Milieu. Sie exprimieren zahlreiche bakteri-elle Erkennungsstrukturen (z.B. Toll-like-Rezep-toren) und bilden robuste Zell-Zell-Interaktionen,
die das Eindringen von Pathogenen erschweren.Darüber hinaus sind spezialisierte Epithelzellenan vielfältigen Aufgaben des Gastrointestinaltrak-tes beteiligt. Beispielsweise registrieren sogenann-te „M-Zellen“ luminale Antigene und präsentierendiese den in kleinen, in der Schleimhaut gelegenenLymphfollikeln organisierten Lymphozyten. Pa-neth’sche Körnerzellen sezernieren Schleim undPeptide mit antibakteriellen Eigenschaften, wo-durch das Anheften von luminalen Bakterien anEpithelzellen erschwert wird. EnterochromaffineZellen bilden auf Dehnung und andere mecha-nische Reize hin Serotonin, dem Hauptbotenstofffür Darmnervenzellen und andere hormonartigeSubstanzen. Neueste Forschungsergebnisse deutendarauf hin, dass spezielle Epithelzellen im Gastro-intestinaltrakt chemosensorische Eigenschaftenbesitzen und somit Nahrungs- und Duftstoffe re-gistrieren können, wodurch bislang nur ansatz-weise aufgeklärte Regulationsmechanismen ini-tiiert werden. Die Darmflora, Nahrungsstoffe undandere luminale Inhalte entpuppen sich als wich-tige Regulatoren dieser Darmepithelien.
Das Darmimmunsystem hat in den letzten Jah-ren zunehmende Aufmerksamkeit erfahren. Zu-nächst war es die vorwiegend im Tiermodellbeschriebene orale bzw. intestinale Toleranz, dieGegenstand zahlreicher Forschungsbemühungenwar und mit den Besonderheiten des spezifischenmukosalen Immunsystems in Zusammenhanggebracht wurde. Dann wurde klar, dass auch dieangeborene Immunität, die durch Epithelzellen,Makrophagen, Mastzellen und Granulozyten ver-mittelt wird, eine entscheidende Rolle spielt. Kürz-liche Studien zeigten, dass angeborenes und spezi-fisches Immunsystem eng miteinander verzahntsind, dass Immuntoleranz und regulatorische Me-chanismen sowohl durch antigenspezifische Lym-phozyten als auch durch Mastzellen und Makro-
V
Einführung
phagen vermittelt werden, und dass dieselbenZelltypen an der Abwehr bakterieller Invasionenbeteiligt sind. Das Darmimmunsystem ist nichtnur abhängig von antigenpräsentierenden Mittler-zellen, sondern es streckt mit Ausläufern dendriti-scher Zellen seine Fühler direkt ins Darmlumenaus. Es steht in enger Wechselwirkung mit dementerischen Nervensystem durch komplexe Neu-roimmuninteraktion, deren molekulare BasisSchritt für Schritt aufgeklärt wird. Schließlichkontrolliert das mukosale Immunsystem Wachs-tum und Entartung intestinaler Epithelzellen. Fürdie normale Entwicklung und Funktion des Darm-immunsystems ist die Interaktion mit Bakteriender Darmflora unverzichtbar. Wenn man sich diezahlreichen Aufgaben des Darmimmunsystemsvergegenwärtigt, wird nachvollziehbar, warumschätzungsweise zwei Drittel der Lymphozytenunseres Körpers im Gastrointestinaltrakt lokal-isiert sind.
Das Darmnervensystem wurde manchmal„Bauchhirn“ bezeichnet, weil es aus 100 MillionenNeuronen besteht, der mit Abstand größten An-sammlung in unserem Körper außerhalb des zent-ralen Nervensystems, welches 100 Milliarden ent-hält. Auffällig ist, dass dieses enterische Nerven-system (ENS), welches in zwei Plexi (Plexus sub-mucosus und Plexus myentericus) gegliedert ist,interneuronale Vernetzungen aufweist, wie wirsie sonst nur im Gehirn oder Rückenmark kennenund dort als Voraussetzung für autonome und hö-here Funktionen betrachten.
Tatsächlich bestätigten neurophysiologische Ex-perimente, dass das ENS weitgehend ohne Inputaus dem Zentralnervensystem (ZNS) funktioniertund nur wenige Efferenzen aufweist. Andererseitsbestehen die Verbindungen zum ZNS zu 90% ausAfferenzen, wobei die Art der Informationen, dievom ENS in die Zentrale gemeldet werden, weit-gehend unbekannt ist und diese unter normalenUmständen höchstwahrscheinlich großenteils un-bewusst verarbeitet werden. Neuere Daten bele-gen zahlreiche Schnittstellen zwischen ENS undZellen des Darmimmunsystems. Beispielsweise in-teragieren intestinale Axone mit Mastzellen überFreisetzung von Transmittern und über anato-misch sowie funktionell nachweisbare Synapsen.
Die klinische Bedeutung solcher Interaktionenist noch weitgehend unklar. Allerdings zeigten ex-perimentelle Untersuchungen, dass bei Reizdarm-syndrom Mastzellen und Mastzell-Nerven-Synap-sen akkumulieren und dass diese Veränderungen
mit der klinischen Symptomatik korrelieren.Grundlegende Störungen im ENS führen dagegenzu einem Verlust der Barriere. Insofern trägt auchdas ENS zur Bildung der Darmbarriere undschließlich zur Erhaltung der Darmgesundheit bei.
Das Thema „Darmgesundheit“ ist in der moder-nen wissenschaftlichen Medizin noch kaum aner-kannt. Dabei beschäftigt es große Teile der Bevöl-kerung, in der etwa 10% an Reizdarm, 15% anNahrungsmittelunverträglichkeiten und 20% anchronischer Obstipation leiden. Für viele dieserKrankheitsbilder konnte inzwischen in klinischenStudien zweifelsfrei gezeigt werden, dass Probioti-ka, Präbiotika oder Synbiotika präventiv oder the-rapeutisch wirksam sind. Dabei ist klar, dass einfunktionierendes Zusammenspiel zwischen Darm-flora und Darmbarriere mit ihren KomponentenEpithel, Darmimmunsystem und Darmnervensys-tem für die Darmgesundheit, d.h. die regelrechteFlüssigkeits- und Nahrungsaufnahme sowie diegleichzeitig erfolgreiche und schmerzfreie Protek-tion des Organismus, von essenzieller Bedeutungist.
Leider sind die genannten Volksleiden, die imVergleich zu anderen Erkrankungen zunächsteher harmlos wirken, aber bereits eindeutig feh-lende Darmgesundheit anzeigen, bei vielen Ärztenund Betroffenen noch immer tabuisiert, sie kom-men im Praxisalltag kaum zur Sprache und wer-den von der universitären Medizin wenig be-forscht. Ursachen sind der vermeintlich geringeSchweregrad dieser Erkrankungen, was bezogenauf die Mortalität, nicht aber bezogen auf die Mor-bidität zutrifft und damit zusammenhängend dieeher geringe Konsultation der Betroffenen vonUniversitätskliniken.
Ganz anders sieht es für das Kolonkarzinom aus,ebenfalls eine Manifestation fehlender Darmge-sundheit, welches inzwischen zum häufigstenTumor in der Gesamtbevölkerung der Industrie-länder wurde und maßgeblich durch Ernährungund andere Umweltfaktoren begünstigt wird.Zentrale Aufgaben sind hier die Aufklärung überRisikofaktoren und wirksame Screening-Maßnah-men, aber auch die Weiterentwicklung der wis-senschaftlichen Definition und der Erfassungsme-thoden von Darmgesundheit, die das Wohlbefin-den, aber auch die Leistungsfähigkeit einer Bevöl-kerung wie kaum ein anderer Bereich betrifft.
VI
Einführung
Inzwischen gibt es keine Zweifel mehr, dass Er-nährung und Darmflora mit dem Darmimmunsys-tem bzw. der Darmbarriere in enger Wechselwir-kung stehen, dies wird durch klinische Beobach-tungen gestützt: Die sogenannte „Immunonutri-tion“, das sind zum Beispiel mit ausgewähltenAminosäuren Omega-3-Fettsäuren, aber auch mitAntioxidanzien oder sekundären Pflanzenstoffenangereicherte Nahrungsprodukte, kann das Im-munsystem positiv beeinflussen.
Probiotika können durch Modulation von Darm-flora und Darmbarrierefunktionen vor Infektenschützen. Andererseits behindert eine fehlendeoder gestörte Darmflora die Entwicklung bzw.Funktion des Darmimmunsystems. Diese Beobach-tungen haben Implikationen für zahlreiche chroni-sche Erkrankungen, darunter Morbus Crohn, Coli-tis ulcerosa, Reizdarmsyndrom, Krebs, Allergie undrheumatische Erkrankungen. Aber auch akuteKrankheitsbilder wie Infektionen bis hin zurschweren Sepsis des Intensivpatienten könntenvon solchen Interaktionen abhängen und mögli-cherweise durch Probiotika positiv beeinflusstwerden.
Die Datenlage zur klinischen Wirksamkeit vonProbiotika als modulierende Agenzien in der Prä-vention oder Therapie von Erkrankungen hat in
den letzten ein bis zwei Jahrzehnten exponentiellzugenommen. Dadurch ist es schwierig geworden,den Überblick zu behalten und zwischen gesicher-ten Erkenntnissen und Spekulationen zu differen-zieren. Ziel des vorliegenden Lehrbuchs ist es, demLeser die derzeit bekannten und wissenschaftlichbelegten Effekte von Probiotika in der Humanme-dizin nahezubringen und auf die angeschnittenenThematiken gezielt und präzise einzugehen. Einweiteres Anliegen ist es darzulegen, welcheMecha-nismen den Effekten von Pro-, Prä- und Synbiotikazugrunde liegen und welche Probiotika-Stämmewir kennen (Buchteil I und II des Buches), umdann auf die einzelnen Krankheitsbilder einzuge-hen, die durch Einsatz von Probiotika verhindertoder günstig beeinflusst werden können (BuchteilIII des Buches). Ausführungen zur Sicherheit desprobiotischen Konzeptes runden das Werk ab. Zu-sammen mit meinen Mitautoren, denen ich zu gro-ßem Dank für die hervorragenden Beiträge ver-pflichtet bin, lade ich Sie ein zum Weiterlesenüber ein neues, spannendes und höchst praxisrele-vantes Gebiet in derMedizin: Probiotika, Präbiotikaund Synbiotika!
Stephan C. BischoffStuttgart, Juni 2009
VII
Einführung
Anschriften
Prof. Dr. med. Ingo B. AutenriethInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneUniversitätsklinikum TübingenElfriede-Aulhorn-Straße 672076 Tübingen
Dr. rer. nat. Ina BergheimInstitut für Ernährungsmedizin (180)Universität HohenheimFruwirthstraße 1270593 Stuttgart
Prof. Dr. med. Stephan C. BischoffInstitut für Ernährungsmedizin (180)Universität HohenheimFruwirthstraße 1270599 Stuttgart
Dr. Ricardo BlankNestlé HealthCare NutritionNestec Ltd.Grand Atrium30, route des Avouillons1196 Gland, Schweiz
Prof. Dr. rer. nat Michael BlautAbteilung für Gastrointestinale MikrobiologieDeutsches Institut für ErnährungsforschungPotsdam-RehbrückeArthur-Scheunert-Allee 114–11614558 Nuthetal
Dr. rer. nat. Ulrike BodeInstitut für Funktionelle undAngewandte AnatomieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130625 Hannover
Priv.- Doz. Dr. med. Stephan K. BöhmKlinik für Allgemeine Innere Medizinund GastroenterologieKatholische Kliniken RuhrhalbinselHeidbergweg 22–2445257 Essen
Prof. Dr. med. Christian P. BraeggerAbteilung für Gastroenterologie und ErnährungKinderspital ZürichSteinwiesstraße 758032 Zürich, Schweiz
Prof. Dr. med. vet. Gerhard BrevesPhysiologisches Institut der StiftungTierärztliche Hochschule HannoverBischofsholer Damm 15, Geb. 10230173 Hannover
Dr. rer. nat. Michael De VreseBundesforschungsanstalt für Ernährungund LebensmittelHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel
Dipl.- Ing. Dr. nat. techn. Konrad J. DomigDepartment für Lebensmittelwissenschaftenund -technologieUniversität für Bodenkultur WienMuthgasse 181190 Wien, Österreich
Dr. Anne Donnet-HughesNestec Ltd.Nestlé Research CenterPO Box 44, Vers-chez-les-Blanc1000 Lausanne 26, Schweiz
Dr. med. Philippe A. EigenmannHUGAllergologie PédiatriqueHôpital des Enfants6, rue Willy-Donze1211 Genève 14, Schweiz
VIII
Anschriften
Prof. Dr. Dipl.- Psych. Paul EnckPsychosomatische Medizin und PsychotherapieMedizinische Universitätsklinik TübingenFrondsbergstraße 2372076 Tübingen
Priv.-Doz. Dr. D. Charles M. A. P. FranzMax Rubner-InstitutBundesforschungsinstitut für Ernährungund LebensmittelHaid-und-Neu-Straße 976131 Karlsruhe
Dr. med. Julia-Stefanie FrickInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneUniversitätsklinikum TübingenElfriede-Aulhorn-Straße 672076 Tübingen
Priv.- Doz. Dr. Michael GleiInstitut für ErnährungswissenschaftenFriedrich-Schiller-Universität JenaDornburger Straße 2407743 Jena
Prof. Dr. med. Florian GunzerInstitut für Medizinische Mikrobiologieund HygieneInstitut für VirologieMedizinische Fakultät Carl Gustav CarusTechnische Universität DresdenFiedlerstraße 4201307 Dresden
Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Jörg HackerRobert-Koch-InstitutNordufer 2013353 Berlin
Prof. Dr. rer. nat. Dirk HallerLehrstuhl für Biofunktionalität der LebensmittelTechnische Universität MünchenAm Forum 585350 Freising-Weihenstephan
Prof. Dr. med. Almuthe C. Hauer0191 Klinische Abteilung für allgemeine PädiatrieUniv.-Klinik für Kinder – und JugendlicheMedizinische Universität GrazAuenbruggerplatz 308036 Graz, Österreich
Prof. Dr. rer. nat. Knut J. HellerInstitut für Mikrobiologie und BiotechnologieMax Rubner-InstitutHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel
Dr. rer. nat. Hasso HolstLife Sciences ConsultingIn den Gärten 1259348 Lüdighausen
Prof. Dr. Wilhelm H. HolzapfelInsheimer Straße 2776865 Rohrbach
Dr. rer. nat. Melanie HuchMax Rubner-InstitutBundesforschungsinstitut fürErnährung und LebensmittelHaid-und-Neu-Straße976131 Karlsruhe
Bradley C. Johnston, ND PhD (cand)1047 Research Transition Facility CARE Programm,Departement of PediatricsUniversity of Alberta8308–114 StreetEdmonton, Alberta T6G 2E1, Kanada
Dr. rer. nat. Annett KlinderResearch FelllowDepartment of Food BiosciencesSchool of Chemistry, Food Bioscience andPharmacy University of ReadingWhiteknights, PO Box 226Reading RG6 6AP, Großbritannien
Prof. Dr. Wolfgang KneifelAbteilung für LM-QualitätssicherungDepartment für Lebensmittelwissenschaftenund -technologieUniversität für Bodenkultur WienMuthgasse 181190 Wien, Österreich
Prof. Dr. med. Heiner KrammerGastroenterologie und Ernährungsmedizin amEnd- und Dickdarmzentrum MannheimBismarckplatz 168165 Mannheim
IX
Anschriften
Prof. Dr. med. Wolfgang KruisAbteilung für Innere MedizinEvangelisches Krankenhaus KalkBuchforststraße 251103 Köln
Prof. Dr. med. Herbert LochsMedizinische Klinik mit SchwerpunktGastroenterologie, Hepatologie undEndokrinologieCharité Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 110117 Berlin
Dr. med. vet. Gunnar LohDeutsches Institut für ErnährungsforschungPotsdam-RehbrückeArthur-Scheunert-Allee 114–11614558 Nuthetal
Michaela LoosDepartement for MolecularBiomedical ResearchVIBResearch Fund of the Ghent UniversityB-9052 Ghent, Belgien
Prof. Dr. med. Rémy MeierAbteilung für Gastroenterologie,Hepatologie und ErnährungKantonsspital LiestalMedizinische UniversitätsklinikRheinstraße 264410 Liestal, Schweiz
Dr. sc. hum. Franka NeumerMozartstraße 17 a67061 Ludwigshafen
Dr. Tobias A. ÖlschlägerInstitut für Molekulare InfektionsbiologieUniversität WürzburgRöntgenring 1197070 Würzburg
Prof. Dr. rer. nat. Oliver PabstInstitut für ImmunologieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130623 Hannover
Prof. Dr. med. Reinhard PabstInstitut für Funktionelle undAngewandte AnatomieMedizinische Hochschule HannoverCarl-Neuberg-Straße 130625 Hannover
Associate Prof. Dr. rer. nat. habil.Alexsandr ParlesakNutritional Immunology Group (NIG)Center for Biological Sequence Analysis (CBS)Department of Systems BiologySøltofts Plads Bygning 2242800 Kgs. Lyngby, Dänemark
Prof. Dr. habil. Beatrice L. Pool-Zobel †Abteilung für ErnährungstoxikologieInstitut für ErnährungswissenschaftenFriedrich-Schiller-Universität JenaDornburgerstraße 2407743 Jena
Priv.- Doz. Dr. med. Nada RayesKlinik für Allgemein-, Viszeral- undTransplantationschirurgie (CVK)Charité Campus Virchow KlinikumUniversitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 113353 Berlin
Prof. em. Dr. Dr. h.c. Gerhard ReuterDamsdorfer Weg 1514109 Berlin
Dr. Ger T. RijkersDepartment of PediatricImmunology and SurgeryUniversity Medical Center UtrechtP.O.Box 850903508 AB Utrecht, Niederlande
Dr. med. Eduardo J. SchiffrinNestlé HealthCare NutritionNestec Ltd.Grand Atrium30, route des Avouillons1196 Gland, Schweiz
X
Anschriften
Prof. Dr. rer. nat. Herbert SchmidtFG Lebensmittelmikrobiologie 150AInstitut für Lebensmittelwissenschaftund BiotechnologieUniversität HohenheimGarbenstraße 2870599 Stuttgart
Prof. Dr. med. Jürgen SchölmerichKlinik und Poliklinik für Innere Medizin IKlinikum der Universität Regensburg93042 Regensburg
Prof. Dr. med. Jürgen SchrezenmeirInstitut für Physiologie undBiochemie der Ernährung – PBEBundesforschungsanstalt für Ernährung undLebensmittelHermann-Weigmann-Straße 124103 Kiel
Dr. rer. nat. Tatjana SchützMedizinische Klinik mitSchwerpunkt GastroenterologieHepatologie und EndokrinologieCharité Universitätsmedizin BerlinCharitéplatz 110117 Berlin
Prof. Dr. Lothar SteidlerTechnology DevelopmentActoGeniX NVTechnologiepark 49052 Zwijnaarde, Belgien
Dr. Harro M. TimmermanDepartment of PediatricImmunology and SurgeryUniversity Medical Center UtrechtP.O.Box 850903508 AB Utrecht, Niederlande
Prof. Dr. Sunita VohraDepartment of PediatricsUniversity of Alberta8308 – 114 StreetEdmonton Alberta T6G 2E1, Kanada
Prof. Dr. med. Thomas WerfelAbteilung Immundermatologie undexperimentelle AllergologieMedizinische Hochschule HannoverRicklinger Straße 530449 Hannover
Priv.- Doz. Dr. med. R. WiestKlinik und Poliklinik für Innere Medizin IKlinikum der Universität Regensburg93042 Regensburg
Prof. Dr. med. Theodor ZimmermannSchwerpunkt KinderpneumologieKinder- und JugendklinikUniversitätsklinikum ErlangenLoschgestraße 1591054 Erlangen
XI
Anschriften
Inhaltsverzeichnis
I Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem
1 Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen . . . . . . . 2
M. Blaut, G. Loh
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Methoden zur Untersuchung der intestinalenMikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Entwicklung und Zusammensetzung derintestinalen Mikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Die intestinale Mikrobiota des Säuglings . . 5Die intestinale Mikrobiota desErwachsenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Bakterieller Stoffwechsel im Darm . . . . . . . . . 7Substrate für die mikrobielle Fermentationim Kolon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Gärungstypen und wichtige Fermenta-tionsprodukte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Milchsäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Gemischte Säuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . 13Propionsäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Buttersäuregärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Vergärung von Aminosäuren . . . . . . . . . . . . 14
Interaktionen zwischen Mikrobiota und Wirt 15Metaboliten des bakteriellen Stoffwechsels 15Gallensäuremetabolismus . . . . . . . . . . . . . . 16Polyphenole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Arbutin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Einfluss der intestinalen Mikrobiota auf dieMorphologie des Verdauungstraktes . . . . . 18
Darmpathogene Mikroorganismen . . . . . . . . . 19Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2 Aufbau und Funktion des Darmimmunsystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
U. Bode, R. Pabst
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Der Darm als Ort der Induktion und Funktionvon IgA-Antikörpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Induktive Seite des Darmimmunsystems . . . . 26
Peyer’sche Platten (PP) . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Membranöse Epithelialzellen (M-Zellen) . . 27Appendix vermiformis (Wurmfortsatz) . . . 27Lymphozytengefüllte Villi (LFV) . . . . . . . . . 27
„Cryptopatches“ (CP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Isolierte Lymphfollikel (ILF) . . . . . . . . . . . . . 28Mesenteriale Lymphknoten (mLN) . . . . . . . 28Intra- und subepitheliale dendritischeZellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Ausführender Arm des Darmimmunsystems . 30Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) . . . . . . . 30Lamina propria (LP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
XII
Inhaltsverzeichnis
3 Wechselwirkung zwischen Darmflora und intestinalemImmunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
J.-St. Frick, I. B. Autenrieth
Funktionen der Darmflora . . . . . . . . . . . . . . . . 33Erkennung von Mikroorganismen durch dasImmunsystem des Darmes . . . . . . . . . . . . . . . 33Das angeborene Immunsystem . . . . . . . . . . . . 34Pattern recognition receptors (PRR) und derenFunktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35Unterscheidung zwischen MAMPs und PAMPskommensaler und pathogener Bakterien . . . . 36Intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Tight Junctions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Antimikrobielle Peptide (Defensine) . . . . . . 38
Antigensampling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39Transport durch Enterozyten . . . . . . . . . . . . 39Transport über M-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . 39Transport durch dendritische Zellen . . . . . . 40
Antigenspezifische Antwort . . . . . . . . . . . . . . 40B-Zell-Antworten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40T-Zell-Antworten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Orale Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40Gnotobiotische Tiermodelle . . . . . . . . . . . . . . 41Tiermodelle zu chronisch entzündlichenDarmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
4 Darmepithelzellen als interaktive Schnittstelle zwischen Bakterienund Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
D. Haller
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Intestinale Epithelzellen als integralerBestandteil der Barriere- und Immunfunktionim Darm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Darm als Kommunikationsorgan zwischenBakterien und Signalen des Immunsystems:Regulation von Entzündungsprozessen . . . . . 47
Bedeutung von Mustererkennungs-rezeptoren auf Entzündungsprozesse . . . . . 47
Einfluss von Immunmediatoren auf dieFunktion von Darmepithelzellen . . . . . . . . . 48Regulation zellulärer Stressmechanismen . 48
Mikrobielle Wechselwirkungen im Darm:Epithelzellen als Zielzellen probiotischerEffekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
5 Der Einfluss der kommensalen Flora auf die intestinale Toleranz . . . . . . . . 55
O. Pabst
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55Zentrale und periphere Toleranz . . . . . . . . . . . 55Orale Toleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
Effektor-Mechanismen der oralen Toleranz 57Antigenaufnahme, -transport und-präsentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
Toleranz gegenüber der Darmflora . . . . . . . . . 58Die Funktion von Interleukin-10 undTransforming Growth Factor-β . . . . . . . . . . 59
Die Unterscheidung zwischen harmlos undgefährlich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
XIII
Inhaltsverzeichnis
6 Bakterielle Erkennungsstrukturen und intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . 62
A. Parlesak
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62Bakterielle Erkennungsstrukturen (PAMPs)und zugehörige Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . 63
Endotoxine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63Lipoproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64Peptidoglykan/Muramyldipeptid . . . . . . . . . 64(Lipo-)Teichonsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65Hypomethylierte CpG-DNA . . . . . . . . . . . . . 65Flagellin und andere PAMPs(dsRNA, fMLP, Zymosan) . . . . . . . . . . . . . . . 65
Intestinale Barriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Sekrete und Motilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Mukus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Tight Junctions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Antimikrobielle Peptide . . . . . . . . . . . . . . . . 66Sekretorisches IgA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67Galle und ihre Bestandteile . . . . . . . . . . . . . 67
Krankheits- und ernährungsbedingteEinschränkungen der Darmbarriere . . . . . . . . 67
7 Rolle von Darmflora und Darmbarriere in der Entstehungchronischer Lebererkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
I. Bergheim
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69Alkoholbedingte Fettlebererkrankungen . . . . 69
Nicht-alkoholbedingte Fettlebererkrankung . . 70Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 72
II Taxonomie und Funktion von Probiotika,Präbiotika und Synbiotika
8 Definition und Wirkmechanismen der Probiotika, Präbiotikaund Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
T. A. Ölschläger, J. Hacker
Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Wirkmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Immunmodulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Wirkung auf andere Mikroorganismen . . . 79Antikarzinogene Effekte . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
9 „Pharmakokinetik“ und Sicherheit von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
K. J. Heller
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Gesetzliche Regelungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Sicherheit von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 89„Pharmakokinetik“ von Probiotika . . . . . . . . 90
Kriterien zur Beurteilung der Sicherheit . . . . . 91Spezifische Eigenschaften der Stämme . . . . 91Wechselwirkungen mit dem Wirt . . . . . . . . 92
QPS-Konzept – Qualified Presumption ofSafety . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
XIV
Inhaltsverzeichnis
10 Historischer Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
G. Reuter
Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Epochale Entdeckungen der Mikrobiologie inihrer Beziehung zur Mikroökologie . . . . . . . . 96Anfänge einer Bakterientherapie nach demSubstitutionsprinzip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Die Einführung des Probiotikum-Prinzips . . . . 99Erweiterung des Probiotikumprinzips durchdie Einführung des Präbiotikumprinzips unddie Kombination beider zu dem PrinzipSynbiotikum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
11 Taxonomie von Milchsäurebakterien mit probiotischer Kapazität . . . . . . 103
W. Kneifel, K. J. Domig
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103Allgemeine Charakteristik probiotischerMilchsäurebakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103Generelle Aspekte der Systematik . . . . . . . . . 104
Begriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104Taxonomische Stellung von Milchsäure-bakterien und Bifidobakterien . . . . . . . . . . 105Entwicklungen in der Taxonomie pro-biotischer Milchsäurebakterien . . . . . . . . . . 106Gattungsspezifische Merkmale . . . . . . . . . . 108Andere Milchsäurebakterien . . . . . . . . . . . . 110
Methoden der Identifizierung,Charakterisierung und Differenzierung . . . . . 110
Molekularbiologische Methoden derTaxonomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110Molekularbiologische Typisierung undindividuelle Charakterisierung . . . . . . . . . . 111Ergänzende Methoden der Charakterisie-rung und Differenzierung . . . . . . . . . . . . . . 114
Taxonomie und qualitative Selektions-kriterien für Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
12 Probiotische Kapazität von Enterokokken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Ch. M. A. P. Franz, M. Huch, W. H. Holzapfel
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118Die Gattung Enterococcus . . . . . . . . . . . . . . . . 118Lebensraum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119Enterokokken in Lebensmitteln . . . . . . . . . . 120
Enterokokken als Probiotika . . . . . . . . . . . . . . 120Anwendungsgebiete von Enterokokken-Probiotika beim Menschen . . . . . . . . . . . . . 120Anwendungsgebiete von Enterokokken-Probiotika bei Tieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Sicherheit probiotischer Enterokokken . . . . . . 125Enterokokken als opportunistische human-pathogene Keime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125Vorkommen und Bedeutung von Virulenz-faktoren bei Enterokokken . . . . . . . . . . . . . 126Sicherheit neuer Enterokokken-Stämme imHinblick auf ihren Einsatz bei Lebensmit-teln oder als Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Schlussfolgerung aus juristischer Sicht . . . . . . 128
XV
Inhaltsverzeichnis
13 Escherichia coli – Pathogenitätsfaktoren und probiotisches Potenzial . . . 132
H. Schmidt, F. Gunzer
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132E. coli: eine heterogene Spezies . . . . . . . . . . . 132Extraintestinale E. coli (ExPEC) . . . . . . . . . . . . 134
Uropathogene E. coli (UPEC) . . . . . . . . . . . . 134Sepsis verursachende E. coli (SEPEC) . . . . . 135Meningitis verursachende E. coli (MENEC) 135
Intestinale E. coli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136Enteropathogene E. coli (EPEC) . . . . . . . . . . 136Enterohämorrhagische E. coli (EHEC) . . . . . 136
Enteroaggregative E. coli (EAEC) . . . . . . . . . 137Enterotoxische E. coli (ETEC) . . . . . . . . . . . 137Diffus adhärierende E. coli (DAEC) . . . . . . . 138
Probiotische E. coli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139E. coli Nissle 1917 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139Weitere probiotische E. coli . . . . . . . . . . . . . 141Zusammenfassung undSchlussbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
14 Probiotische Hefen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
G. Breves, H. Holst
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144Klinische Anwendungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Antibiotikaassoziierte Diarrhöen . . . . . . . . . 145Therapien akuter Durchfallerkrankungen . . 145Prophylaxe der Reisediarrhö . . . . . . . . . . . . 146Diarrhöen unter Sondenernährung bei In-tensivpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Experimentelle Anwendungen . . . . . . . . . . . . 146Chronisch entzündliche Darmerkran-kungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146HIV-assoziierte Diarrhöen . . . . . . . . . . . . . . 147Saccharase-Isomaltase-Mangel . . . . . . . . . . 147
Mögliche Wirkmechanismen auf zellulärerEbene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
15 Das Multi-Spezies-Konzept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
H. M. Timmerman, G. T. Rijkers
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151Hypothese: Multi-Spezies-Probiotika sindwirksamer als einfache Probiotika . . . . . . . . . 151Mögliche Mechanismen der synergistischenWirkungen von Multi-Spezies-Probiotika . . . . 152
Anwendung des Multi-Spezies-Konzepts zumDesign neuer krankheitsspezifischerProbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
16 Genetisch modifizierte Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
M. Loos, Ph. A. Eigenmann, L. Steidler
Lactococcus lactis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158Sekretion heterologer Proteine durch L. lactis 159Verabreichung therapeutischer Proteine . . . . 159
Verabreichung von Antigenen . . . . . . . . . . . 160Verabreichung von Zytokinen . . . . . . . . . . . 161
Verabreichung von Trefoil-Faktoren (TFF) . . 164Verabreichung von Antikörpern . . . . . . . . . 165
Umwelt-Sicherheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 168Danksagungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
XVI
Inhaltsverzeichnis
III Präventive und klinischeBedeutung von Probiotika, Präbiotika und Synbiotika
17 Präventive Bedeutung von probiotischen Joghurts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
M. De Vrese, J. Schrezenmeir
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Was versteht man unter probiotischenLebensmitteln? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174Probiotische Lebensmittel sind keineArzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Wirkungsweise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177Probiotische Gesundheitseffektefermentierter Milchprodukte . . . . . . . . . . . . . 178
Beeinflussung der Darmflora und desintestinalen Milieus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178Immunomodulatorische Eigenschaftenvon fermentierten Milchprodukten . . . . . . 178Akute, durch virale oder bakterielleInfektion oder Aberrationen der eigenenDarmflora verursachte Durchfälle . . . . . . . . 179Helicobacter pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
Durchfälle auf Grund von Lactose-intoleranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180„Gastrointestinales Wohlbefinden“ . . . . . . . 181Entzündliche Darmerkrankungen . . . . . . . 181Reizdarm und Obstipation . . . . . . . . . . . . . 181Fermentierte Milchprodukte beiurogenitalen Infekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181Wirkung von probiotischen Joghurt-produkten bei „Winter-“, insbesondereAtemwegsinfekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182Allergische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . 182Fermentierte Milchprodukte, Blutlipide unddas koronare Herzerkrankungsrisiko . . . . . 182Blutdrucksenkung und andere Gesund-heitseffekte fermentierter Milchprodukte . 183
Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
18 Medizinische Bedeutung von Präbiotika und Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
R. Meier
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Einsatz von Synbiotika in klinischen Studien . 188Klinische Erfahrung bei chronischenErkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189Klinische Erfahrungen bei chirurgischenund Intensivpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
19 Probiotika und Präbiotika zur Prävention und Behandlungvon infektiösen Diarrhöen bei Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
A. C. Hauer
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194Akute Diarrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194Management . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
Prävention und Therapie gastrointestinalerInfektionen mit Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . 195
Pathomechanismen bei gastrointestinalenInfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195Prävention der akuten Gastroenteritis . . . . 195Therapie der akuten Gastroenteritis . . . . . . 199
XVII
Inhaltsverzeichnis
Prävention und Therapie gastrointestinalerInfektionen mit Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . 201
Wirkmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201Prävention der akuten Gastroenteritis . . . . 201Therapie der akuten Gastroenteritis . . . . . . 203
Prävention der antibiotikaassoziiertenDiarrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
20 Probiotika und antibiotikaassoziierte Diarrhö bei Erwachsenenund Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
B. C. Johnston, S. Vohra
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206Antibiotikaassoziierte Diarrhö . . . . . . . . . . . 206Klinik und Erregerspektrum der AAD . . . . . 206Therapieoptionen bei AAD . . . . . . . . . . . . . 207
Wirksamkeit von Probiotika für diePrävention antibiotikaassoziierter Diarrhö . . 207Sicherheit von Probiotika bei Erwachsenenund Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213Beschränkungen der bisherigen Forschungund Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
21 Probiotika zur Prophylaxe und Therapie chronisch entzündlicherDarmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
St. K. Böhm, W. Kruis
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216Rolle der intestinalen Flora in derPathogenese der CED . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216Mögliche Wirkmechanismen vonProbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
Einsatz von Probiotika bei CED . . . . . . . . . . . . 218
Klinische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221Colitis ulcerosa – Remissionserhaltung . . . . 221Colitis ulcerosa – akuter Schub . . . . . . . . . . 222Pouchitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225Morbus Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 228
22 Beeinflussung des Reizdarmsyndroms und der Obstipationdurch Pro- und Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
H. Krammer, F. Neumer, P. Enck
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232Störung der Darmflora beimReizdarmsyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232Probiotische Beeinflussung der Darmflorabeim Reizdarmsyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
Einzelstämme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
Kombinationspräparate . . . . . . . . . . . . . . . . 237Probiotische Beeinflussung der Darmflorabei chronischer Obstipation . . . . . . . . . . . . . . 238Präbiotika in der Therapie desReizdarmsyndroms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 239
XVIII
Inhaltsverzeichnis
23 Effekte von Probiotika, Präbiotika und Synbiotikaauf Dickdarmtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
A. Klinder, B. L. Pool-Zobel, M. Glei
Epidemiologische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . 243Effekte von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
In-vitro-Studien und Studien an Versuchs-tieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243Humane Interventionsstudien . . . . . . . . . . . 244
Effekte von Präbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244In-vitro-Studien und Studien an Versuchs-tieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
Humane Interventionsstudien . . . . . . . . . . . 246Effekte von Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
Studien an Versuchstieren . . . . . . . . . . . . . . 247Humane Interventionsstudien . . . . . . . . . . 247
Mechanismen bei der Chemoprävention vonDickdarmtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247Effekte von Probiotika auf Blasenkrebs . . . . . 248Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
24 Darmflora und Probiotika bei Adipositas undmetabolischem Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
St. C. Bischoff
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252Metabolische Bedeutung der Darmflora . . . . . 252Veränderung der Darmflora bei Adipositas . . 253Pathophysiologische Bedeutung derVeränderung der Darmflora . . . . . . . . . . . . . . 254
Rolle der Darmbarriere und der bakteriellenTranslokation bei Adipositas undmetabolischem Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . 254Therapeutische Konsequenzen . . . . . . . . . . . . 255Adipositaschirurgie und Darmflora . . . . . . . . . 256Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258
25 Einsatz von Probiotika und Synbiotika bei Lebererkrankungen . . . . . . . . . . 260
R. Wiest, J. Schölmerich
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260Bakterielle Translokation (BT) und chronischeLebererkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
Bedeutung der gesteigerten bakteriellenTranslokation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260Auswirkungen der gesteigerten bakteriellenTranslokation bei Leberzirrhose . . . . . . . . . 261Pathophysiologische Mechanismen derEntwicklung einer gesteigerten BT beiLeberzirrhose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263Effekte von Probiotika auf die Patho-mechanismen der BT . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264Bei Zirrhosepatienten eingesetzte Pro- undSynbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
Pro-/Synbiotika und Schweregrad bzw.Komplikationen der Leberzirrhose . . . . . . . . . 265
Effekt einer probiotischen Therapie auf dieLeberfunktion bei Leberzirrhose . . . . . . . . . 265Pro-/Synbiotika zur Prophylaxe bakteriellerInfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
Pro-/Synbiotika und nichtalkoholische undalkoholische Fettlebererkrankungen . . . . . . . . 267
Nichtalkoholische Fettlebererkrankung . . . 267Alkoholische Fettlebererkrankung . . . . . . . . 268
Pro-/Synbiotika und andereLebererkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 269
XIX
Inhaltsverzeichnis
26 Probiotika bei Atemwegserkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
Th. Zimmermann
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273Probiotika und Lungenerkrankungen . . . . . . . 273
Probiotika und allergischeAtemwegserkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 274Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
27 Allergieprävention und Behandlung der atopischen Dermatitismit Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
Th. Werfel
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276Darmflora des Allergikers . . . . . . . . . . . . . . 276Rationale für den Einsatz von Probiotikagegen Allergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
Prävention von allergischen Erkrankungendurch Probiotika: Kontrollierte Studien . . . . . 277Behandlung der atopischen Dermatitis mitLaktobazillen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
28 Probiotika bei Früh- und Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Ch. P. Braegger
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283Nekrotisierende Enterokolitis . . . . . . . . . . . . . 284
Sicherheit von Probiotika bei Früh- undNeugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
29 Probiotika, Präbiotika und Synbiotika in der Chirurgie undbei kritisch Kranken auf der Intensivstation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
N. Rayes, T. Schütz, H. Lochs
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289Rationale für den Einsatz von Probiotika beikritisch Kranken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
Die Darm-Sepsis-Hypothese . . . . . . . . . . . . 289Wirkung von Probiotika auf andereBakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290Wirkung von Probiotika auf das gastro-intestinale Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . 291
Klinische Effekte: Infektionsprophylaxedurch Probiotika in der chirurgischenIntensivmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
Pankreasresektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
Gemischte allgemeinchirurgische Patienten 296Leberresektion, Transplantation . . . . . . . . . 296Schwere akute Pankreatitis . . . . . . . . . . . . . 297Traumatologie, gemischte intensiv-medizinische Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . 298Probiotika zur Verhinderung oder Therapievon Clostridium-difficile-Infektionen undantibiotikainduzierten Diarrhöen beiIntensivpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
Sicherheit von Probiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 298Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . 299
XX
Inhaltsverzeichnis
30 Synopsis: Aktuelle und zukünftige Argumente für den Einsatzvon Probiotika, Präbiotika und Synbiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
A. Donnet-Hughes, R. Blank, E. J. Schiffrin
Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302Ernährungsstrategien zur Modifikation vonWirtsreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302Interaktionen zwischen Wirt und mikrobiellerFlora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Gut und Böse auf der Ebene derZellkommunikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
Vermeidung überschießender Reaktionenauf Kommensalen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305Metabolischer Austausch zwischenNikrobiota und Wirt . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
Neue Anwendungen oder eine neue Sichtalter Anwendungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
XXI
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungen
AAD Antibiotikaassoziierte DiarrhöAAF Aggregative AdhärenzfimbrienAAFCO Association Of American Feed
Control OfficialsAbstr. liegt nur als Abstract vorAce, Acm Adhäsin to Collagen of E. faeca-
lis/E. faeciumADP AdenindiphosphatAE Attaching and Effacing-LäsionenaP akute PankreatitisAPACHE-II-Score Acute Physiology and Chronic
Health EvolutionAPC Antigen präsentierende ZellenaPKC TJ-assoziierte KinasenARDRA Amplified Ribosomal Restriction
AnalysisAS AggregationssubstanzASH Alkoholische SteatohepatitisATP AdenintriphosphatAWMF Arbeitsgemeinschaft der Wis-
senschaftlichen MedizinischenFachgesellschaften e. V.
BFM Bifidobakterien fermentierteMilch
BFP Bundle Forming PiliBgVV Bundesinstitut für gesundheit-
lichen Verbraucherschutz undVeterinärmedizin
Bifico BifidobakterienBIO-THREE Bacillus mesentericusBPI Bactericidal/Permeability-
increasing ProteinBSH Bile Salt HydrolaseBT Bakterielle TranslokationBVL Bundesamt für Verbraucher-
schutz und Lebensmittelsicher-heit
caCDAD Community-Acquired CDADcAMP zyklisches Adenosinmono-
phosphatCAPP 1, 2 Concerted Action Polyp
PreventionCD 4, 14 Cluster of Differentiation
CDAD Clostridium Difficile-AssociatedDisease
CDAI Crohn’s Disease Activity IndexCDD C. difficile-assoziierte DiarrhöCDT-V Cytolethal Distending ToxinCED Chronisch entzündliche
DarmerkrankungenCFA/1 Kolonisations-Faktor-AntigenCFU Colony Forming UnitscGMP GuanosinmonophosphatCI KonfidenzintervallCLA cis-12-konjugierte LinolsäureCLR C-Type Lectin-RezeptorCNF1 Zytotoxisch-nekrotisierender
FaktorCOX-2 gehört zu einer Gruppe
entzündungshemmenderArzneistoffe
CP CryptopatchesCpG Cytosin-Guanin-EinheitenCsp Control of Signal ProductionCyl CytolysinDAEC Diffus adhärierende E. coliDAI Dynamischer AktivitäsindexDC Dendritische ZellenDFM Direct-fed microorganismDGVS Deutsche Gesellschaft für Ver-
dauungs- und Stoffwechseler-krankungen
DMH 1,2-DimethylhydrazinDNA DesoxyribonukleinsäuredsRNA doppelsträngige Ribonuklein-
säureDSS-Kolitis Dextran Sulfat-Sodium
(Dextran Sulfat-Natrium)EAEC Enteroaggregative E. coliEAF Enteropathogenic Adherence
FactorEAST 1 Hitzestabiles Enterotoxin 1EcN Eschericha coli Stamm NissleEfaAfs, EfaAfm Endocarditis antigen from E.
faecalis/E. faecium
XXII
Abkürzungen
EFSA European Food Safety Authority(Europäische Behörde fürLebensmittelsicherheit)
EGF Epidermal Growth FactorEHEC Enterohämorrhagische E. coliE-Hyl EHEC-HämolysinEIEC Enteroinvasive E. coliEIET Enteroinvasives EnterotoxinEPEC Enteropathogene E. coliER Endoplasmatisches RetikulumERK Extracellular Signal-Regulated
KinaseEsp Enterokokken-Oberflächen-
ProteinEspfs, Espfm Enterococcal Surface ProteinEspP Exportierte SerinproteinaseETEC Enterotoxische E. coliExPEC Extraintestinale E. coliFAE Follikelassoziiertes EpithelFAO Food and Agriculture
OrganizationFAP Familiäre adenomatöse
PolyposeFiaf Fasting-Induced Adipocyte
Factorfim Typ-1-FimbrienfMLP N-formylierte Tripeptid
Met-Leu-Phefoc F1C-FimbrienFOS Fructo-OligosaccharideFOX-P3 ein Marker für eine Gruppe von
regulatorischen T-ZellenFPR Formylpeptid-RezeptorenG GuaninGALT darmassoziierte lymphatische
GewebeGb3 Oberflächenrezeptor
GlobotriaosylceramidGC-Gehalt Guanin- und Cystin–Gehalt
der DNAGel GelatinaseGI-Trakt Gastrointestinal-TraktGM1 GangliosidGMOs Genmodifizierter OrganismusGOS Galacto-OligosaccharideGRAS Generally Recognized As Safeh humanHBI Harvey Bradshaw IndexHCT 15 Humane EpithelzelleHDAC HistodeacetylaseHDL High Density Lipoprotein
(Lipoprotein hoher Dichte)
HE Hepatische EnzephalopathieHeLa Epithelzelle eines Zervixkarzi-
noms (permanente Zelllinie)HEp-2 Humane TumorzelllinieHEV Hochendotheliale VenulenHIV Humanes Immundefizienz-
Virus, Human immuno-deficiency virus
HLA-E Major histocompatibilityComplex, Class I, E
HMO Human Milk Oligosaccharides(Oligosaccharide)
HPS Hepatopulmonales SyndromHQ HydroquinonHUS Hämolytisch-urämisches
SyndromHZS Hyperdynames Zirkulations-
syndromial Invasion Associated LocusIBD Chronic Inflammatory Bowel
DiseaseibeA Invasin IbeAIBS Irritable bowl syndromeICAM Intrazelluläre Adhäsionsmole-
küleIDF Internationaler Milchwirt-
schaftsverbandIEL Intraepitheliale LymphozytenIFN InterferonIL InterleukinILF Isolierte LymphfollikelIPAA Ileoanale PouchanastomoseIRAK IL-1-rezeptoraktivierte KinaseIRF Interferon-regulierte FaktoreniroN Eisenaufnahmesystem
SalmochelinIrp2 EisenaufnahmesystemIS ImmunstimulationISO International Standards
OrganizationIVET In-vitro ExpressionstechnologieJ JahrJAM Junction Adhesion MoleculeJNK Jun N-Terminal KinaseKatP Katalase-PeroxidaseKBE Koloniebildende EinheitkDA Kilo DaltonKGF Keratinozyten-WachstumsfaktorKH KohlenhydrateKKFS Kurzkettige FettsäurenL. GG Lactobacillus GGLA Lokalisierte Adhärenz
XXIII
Abkürzungen
LAB MilchsäurebakterienLcS Lactobacillus casei ShirotaLEE Locus of Enterocyte EffacmentLFGB Lebensmittel- und Futtermittel-
gesetzbuchLFV Lymphozytengefüllte VilliLGG LaktobazillenLI LactoseintoleranzLP Lamina propriaLPL LipoproteinlipaseLPS LipopolysaccharideLR LeberresektionLRR Leucin-Rich RepeatLT hitzelabiles EnterotoxinLTA LipoteichonsäureLti Lymphoid Tissue InducerLTI, LThI, LTpl Proteine, funktionell verwandt
mit Polycholera-Toxinm MurinMAGUK Membrane-Associated
Guanylate KinaseMALT Mucosa-Associated-Lymphoid
TissueMAMP Micro-Associate Molecular
PatternMAP Mitogen-Activated ProteinMAPK Mitogen-aktivierte Protein-
KinaseMC Morbus CrohnMCP Monocyte Chemoattractant
ProteinMD-2 Adaptermolekül für einige TLRMDa Mega DaltonmDAP meso-DiaminopimelinsäureMDP Muramyl-DipeptidMENEC Meningitis verursachende E. coliMFN MilchfertignahrungMHC Major Histocompatibility
Complex (Hauptkompatibilitäts-molekül)
Microcystin-LR Microcycstin-Leucin-ArgininMIP Macrophage Inflammatory
ProteinmLN mesenteriale LymphknotenMNNG N-Methyl-N’-Nitro-N-Nitroso-
guanidinMo MonatMOV MultiorganversagenMSCRAMM Microbial Surface Components
Recognizing Adhesive MatrixMolecules
MyD 88 Myeloider Differenzierungs-marker
NAD Nicotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid
NAFL Nichtalkoholische Fettleber-erkrankung
NAFLD FettlebererkrankungNASH Nichtalkoholische Steato-
hepatitisNCFM North Carolina Food
MicrobiologyNDR NOD-like-RezeptorNEC Nekrotisierende EnterokolitisNFkB Nuclear Factor Kappa-Light-
Chain-Enhancer of Activated BCells
NKT Natural Killer T-CellsNK-Zellaktivität Natural Killer-ZellaktivitätNNT Number-Needed-To-TreatNO StickstoffmonoxidNOD Nucleotide-Binding Oligomeri-
zation DomainNod2 Nucleotide-Binding Oligomeri-
zation Domain Containing 2ob obese GeneOLT Orthotope LebertransplantationORL Orale RehydrationslösungOVA OvalbuminPAF Platelet-Activating-FactorPAI PathogenitätsinselPAMP Pathogen-Associate Molecular
PatternPat. Patientpath pathogenPCR Polymerase Chain Reaction
(Polymerasekettenreaktion)PDAI Pouchitis Disease Activity IndexPEG-Lösung Polyethylenglykol-LösungPEP PhosphoenolpyruvatPet Plasmid Encoded EnterotoxinPFGE Pulsfeld-GelelektrophoresePGJ2 Prostaglandin J2PGN PeptidoglykanePGRP PGN-bindende ProteinePic MucinasepIgA polymere IgA-MolekülepIgR polymere IgA-RezeptorenpInV 140-Mda-PlasmidPI-RDS Post-infektiöses Reizdarm-
syndromPK Pankreasresektionpost postoperativ
XXIV
Abkürzungen
PP Peyer’sche Plaques (Platten)PPAR-„Gamma“ Peroxisome Proliferator-
Activated Receptor „Gamma“prä präoperativPros rand Prospektiv randomisiertProstan. ProstanoidePRR Pattern Recognition Receptors
(Mustererkennungs-Rezeptoren)
PSC Primär sklerosierendeCholangitis
QPS Qualified Presumption of SafetyRAPD Randomly amplified polymor-
phic DNARCT Randomisierte kontrollierte
StudienRD/TD/AAD Rotavirusinduzierte-/Reise-/
antibiotikaassoziierte Durchfällerdar Red Dry and RoughrDNA ribosomale Desoxyribonuklein-
säureRDS Reizdarmsyndromred. reduziertRef. ReferenzrepPCR repetitive Genomic Element PCRRFLP Restriktions-Fragment-Längen-
PolymorphismusRLF Reconstituted Lactobacilli-FreeRNA RibonukleinsäureROS Reaktive SauerstoffspeziesRR Relatives RisikorRNA ribosomale RNArrn-Operon ribosomales RNA-OperonRS Resistente StärkeRYGBP Roux-en-Y Gastric BypassSag Secreted AntigenSBP Spontan bakterielle PeritonitisSCAN Scientific Committee on Animal
NutritionSCFA Short Chain Fatty Acids
(kurzkettige Fettsäuren)SCORAD SCOring Atopic DermatitisSDD Selektive DarmdekontaminationSDG SecoisolariciresinoldiglucosidSECO SecoisolariciresinolSEPEC Sepsis verursachende E. coli
sfa/sfp S-FimbriensIgA sekretorische ImmunglobulineSILT Solitary Intestinal Lymphoid
TissueSIRS Systemisches inflammatorisches
Response-SyndromSR Systematische Übersichts-
arbeitenST (a, b) Hitzestabiles EnterotoxinStcE MetallproteinaseSTEC Shigatoxin bei E.coliStx1 Shinga-Toxin 1Stx2 Shinga-Toxin 2sus Starch Utilization System
(Stärkeverwertung)TFF Trefoil-Faktor-PeptidTGF Transforming Growth FactorTIR Translocated Intimin ReceptorTJ Tight JunctionsTLR Toll-like-RezeptorTNBS Tri-NitrobenzensulfonatTNF Tumor-Nekrose-FaktorTOLLIP Toll-Interacting ProteinToxB an Adhärenz beteiligter FaktorTRAF Tumor-Nekrose-Faktor-Rezep-
tor-assozierter FaktorTreg-Zellen regulatorische T-ZellenTTF Tetanustoxin FragmentTTP Thrombotisch-thrombozyto-
penische PurpuraUCDAI-Score Ulcerative Colitis Disease
Activity IndexUPEC Uropathogene E. coliUrine EXP Urine Eosinophil Protein XUsp Unbekanntes sezerniertes
ProteinUW Unerwünschte NebenwirkungenVRE Vancomycin-resistente Entero-
kokkenVSL Probiotikum zur Nahrungs-
ergänzungWHO World Health OrganizationXOS Xylo-OligosaccharideZNS Zentrales NervensystemZO-1 Tight-Junction-assoziiertes
Protein
XXV
Abkürzungen
1 Aufbau und Funktion der intestinalenMikrobiota des Menschen
M. Blaut, G. Loh
Einleitung
Der Darm des Menschen wird von Lebewesen ausallen drei Domänen der biologischen Systematikbesiedelt: Bakterien, Archaeen und Eukaryoten.Dabei stellen die Bakterien die mit Abstand größteund wichtigste Gruppe dar. Das einzige wichtigeArchaeon im Darm ist der Methanproduzent Me-thanobrevibacter smithii (Bäckhed et al., 2005;Eckburg et al., 2005). Hefen sind die Hauptvertre-ter der Eukaryoten. Die meisten der ca. 1014 Bakte-rien, welche die Oberflächen des menschlichenKörpers besiedeln, finden sich im Darm und manschätzt, dass etwa 400 bis 500 verschiedene Bak-terienspezies in diesem Habitat vorkommen. Aller-dings machen lediglich 30 bis 40 dominante Spe-zies bis zu 99 % der bakteriellen Zellmasse aus(Hooper et al., 2002).
Die Fähigkeit der Darmbakterien, ein breitesSpektrum unverdaulicher und teilweise komplexaufgebauter Nahrungsbestandteile abzubauen, er-
weitert deren Nutzbarkeit für den Menschen, damikrobielle Fermentationsprodukte zur Deckungdes Energiebedarfs beitragen. Die Koevolutionvon Mensch und Bakterien hat zu einer Anpassungbeider Partner aneinander geführt. In deren Folgekommt es an den Grenzflächen des Darms, alsoden mukosalen Oberflächen, zu mannigfaltigen In-teraktionen zwischen Bakterien und Wirt.
Im folgenden Kapitel wird die Entwicklung undZusammensetzung der intestinalen Mikrobiotades Menschen dargestellt. Darüber hinaus werdenwichtige Stoffwechselfunktionen der Darmbakte-rien und die Rolle bakterieller Metabolite für denWirtsorganismus beschrieben und die Interak-tionsebenen zwischen Mikroorganismus undWirt skizziert. Vorab wird ein Überblick überwichtige Methoden zum Nachweis von Mikroorga-nismen im Darm gegeben.
Methoden zur Untersuchung der intestinalen Mikrobiota
Ethische und technische Beschränkungen. Eineumfassende Analyse der intestinalen Mikrobiotawird durch eine Reihe ethischer und technischerBeschränkungen erschwert. So sind Inhalte ausdem Dünndarm und dem proximalen Kolon ohneinvasive Techniken nur schwer zu gewinnen. Wer-den Darminhalte während der Operation eines Er-krankten gewonnen, so spiegelt die Mikrobiotaunter Umständen nicht die Zusammensetzung beigesunden Personen wider. Ähnliches gilt für Ge-webeproben zur Untersuchung mukosaassoziierterBakterien, die bei Biopsien mit medizinischer Indi-kation gewonnen wurden. Die Anwendung nasaleroder peroraler Sonden zur Probengewinnung ausden tieferen Darmabschnitten ist wegen der Kon-tamination der Sonden mit Bakterien der Mund-höhle und des oberen Verdauungstrakts proble-matisch (Finegold et al., 1983). Die Verwendung
der Darminhalte von Personen, die eines plötzli-chen Todes („sudden death“) gestorben sind, hatwertvolle Informationen über die mikrobielle Fer-mentation in verschiedenen Teilen des Kolons er-bracht (Macfarlane et al. 1992), beinhaltet abereine besondere ethische Problematik. Entspre-chend bieten sich Stuhlproben besonders zur Un-tersuchung der Darmbakterien an, zumal die Zu-sammensetzung der Mikrobiota in den Fäzes weit-gehend der im distalen Kolon ähnelt (Drasar &Duerden, 1991). Im Gegensatz hierzu unterschei-det sich die Mikrobiota in den Fäzes von der inden weiter proximalen Abschnitten erheblich.
Klassische mikrobiologische Techniken. Ein gro-ßer Teil unserer Vorstellungen zur qualitativenund quantitativen Zusammensetzung der intesti-nalen Mikrobiota beruht auf Erkenntnissen, die
2
Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem1
mittels klassischer mikrobiologischer Technikengewonnen wurden. Diese Techniken basieren aufder Möglichkeit, einzelne Bakteriengruppen oder-spezies auf selektiven Nährböden zu isolieren, zuquantifizieren und mittels biochemischer Metho-den zu charakterisieren. Bei der Anwendung die-ser Techniken sind jedoch viele technische Proble-me zu lösen. Bereits die Gewinnung und derTransport des Probenmaterials müssen unter an-aeroben Verhältnissen erfolgen, da die überwie-gend sauerstoffempfindlichen Darmbakterien an-sonsten ihre Lebensfähigkeit einbüßen. Bei derKultivierung müssen dann die Ansprüche der Mik-
roorganismen an ihr Habitat bezüglich des Ange-botes an Substraten, Vitaminen und Spurenele-menten, der Gasatmosphäre und des Redoxpoten-zials erfüllt werden. Da die Voraussetzungen füreine erfolgreiche Kultivierung jedoch nur für we-nige Mikroorganismen des Darms bekannt odernur schwer unter Laborbedingungen herzustellensind, wird nur ein Bruchteil der Darmbakterien beider Kultivierung erfasst. Darüber hinaus ist dieIdentifizierung kultivierbarer Spezies anhandihrer Morphologie, ihres Verhaltens in der Gram-färbung und ihrer biochemischen Eigenschaftenhäufig unsicher. Zudem ist die Anwendung der
Tab. 1.1 Systematik darmrelevanter Mikroorganismen
Domäne Abteilung Ordnung Gattung
Eukarya Ascomycota Saccharomycetales – Candida
Archaea Euryarchaeota Methanobacteriales – Methanobrevibacter– Methanosphaera
Bacteria Firmicutes Clostidiales – Clostridium– Eubacterium– Ruminococcus– Roseburia– Butyrivibrio– Coprococcus– Anaerostipes– Dorea– Blautia– Faecalibacterium– Subdoligranulum
Bacillales – Staphylococcus
Lactobacillales – Streptococcus– Lactococcus– Lactobacillus
Bacteriodetes Bacteroidales – Bacteroides– Prevotella– Porphyromonas
Actinobacteria Bifidobacteriales – Bifidobacterium
Coriobacteriales – Coriobacterium– Atopobium– Collinsella– Adlercreutzia
Proteobacteria Enterobacteriales – Escherichia
Fusobacteria Fusobacteriales – Fusobacterium
Verrucomicrobia Verrucomicrobiales – Akkermannsia
3
Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen 1
klassischen mikrobiologischen Techniken zeitauf-wendig und kostenintensiv (Finegold et al., 1983).Trotz dieser Limitierungen bietet die Kultivierungund Isolierung intestinaler Bakterien einen ent-scheidenden Vorteil: Sind die Wachstumsbedin-gungen für ein Darmbakterium bekannt, könnendie Eigenschaften des Organismus und deren Rele-vanz für den Wirt eingehend untersucht werden.Kombiniert man dann die Erkenntnisse, die mit-tels kulturabhängiger Methoden gewonnen wur-den, mit molekularen Techniken zum qualitativenund quantitativen Nachweis von Mikroorganis-men, so lassen sich wertvolle Informationen überdie Verhältnisse im Ökosystem Darm gewinnen(Tab. 1.1).
Molekularbiologische Methoden. Die Anwen-dung molekularbiologischer Methoden hat in denletzten Jahren für einen erheblichen Erkenntnis-zuwachs auf dem Gebiet der Mikroökologie desDarms gesorgt. Insbesondere Methoden, die sichder ribosomalen RNA (rRNA) Sequenzen bzw. derfür sie kodierenden Gene bedienen, spielen bei derBakterienidentifizierung eine Schlüsselrolle. Bak-terielle Ribosomen enthalten zwei Untereinheiten,die entsprechend ihrer Größe als 30S- und als50S-Untereinheit bezeichnet werden. Die 30S-Un-tereinheit stellt einen Komplex aus Proteinen und16S-rRNA dar, die 50S-Untereinheit enthält Pro-teine, 5S- und 23S-rRNA. Die Gene, welche für
die ribosomalen RNAs kodieren, liegen getrenntdurch eine „intergenic spacer region“ in Formeines Operons vor. Die 16S-rRNA bzw. das 16S-rRNA-Gen ist für die phylogenetische Analyse be-sonders gut geeignet, da beide Moleküle hoch kon-servierte, variable sowie hochvariable Regionenbesitzen, welche als Signatur für bakterielle Grup-pen oder Spezies genutzt werden können. Die An-wendung fluoreszenzmarkierter Oligonukleotid-sonden, welche an solche Sequenzen der RNA bin-den, ermöglichen den Nachweis von Bakterien insitu und erlauben neben einer Quantifizierung beiVerwendung von Gewebedünnschnitten auch Aus-sagen zur Lokalisation der Bakterien an der Darm-wand. Sollen bakterielle Ökosysteme umfassendcharakterisiert werden, können Genbibliothekender 16S-rRNA-Gene angelegt werden. Dazu wer-den diese Gene unter Verwendung von Primern,die an hoch konservierte Regionen des 16S-rRNA-Gens binden, in einer Polymeraseketten-reaktion (polymerase chain reaction, PCR) amplifi-ziert, die Produkte dieser Reaktion in Expressions-systemen wie Escherichia coli kloniert und einemöglichst große Zahl der Gene sequenziert.Durch einen Abgleich der Sequenzen mit zuneh-mend umfangreicher werdenden Datenbankenlassen sich dann Informationen über die bakteriel-le Diversität des Ökosystems gewinnen (Blaut etal., 2002).
Entwicklung und Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota
Die intestinale Mikrobiota scheint beim Erwachse-nen individuell zusammengesetzt und die Zusam-mensetzung über längere Zeiträume stabil zu sein.Bei der individuellen Ausprägung könnten geneti-sche Unterschiede zwischen einzelnen Personeneine Rolle spielen. Trotz dieser Unterschiede wer-den jedoch auch weit reichende Gemeinsamkeitenbei den dominanten bakteriellen Gruppen immenschlichen Darm beobachtet und vieles deutetdarauf hin, dass Kerngemeinschaften von Mikroor-ganismen im Darm existieren, die allen Menscheneigen sind und um die herum sich dann eine indi-viduelle zweite Ebene von Bakterien gruppiert (Leyet al., 2006; Turnbaugh et al., 2009).
Mikrobiom
Ein interessanter Ansatz, die intestinale Mikrobiota zu
betrachten, wird durch den Begriff „Mikrobiom“ ge-
kennzeichnet. Das Mikrobiom umfasst sämtliche in
einer mikrobiellen Population vorhandenen Gene und
repräsentiert das gesamte Stoffwechselpotenzial dieser
Population. Man kann davon ausgehen, dass die Anzahl
der Gene des Mikrobioms im Darm die der menschli-
chen Gene um den Faktor 100 übersteigt. Die Erfor-
schung des Mikrobioms erfordert einen enormen Auf-
wand, lässt aber einen deutlichen Wissenszuwachs be-
züglich wichtiger Funktionen der Darmbakterien erwar-
ten.
4
Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem1
Da die einzelnen Darmabschnitte des Menschenspezielle Funktionen besitzen und anatomisch-morphologische und physiologische Unterschiedeaufweisen, lassen sich im Ökosystem Darm ver-schiedene Mikrohabitate oder ökologische Ni-schen unterscheiden (Savage, 1977). Diese unter-scheiden sich unter anderem hinsichtlich des Sub-stratangebotes für den bakteriellen Stoffwechselund der Passagegeschwindigkeit des Nahrungs-breis, des Redoxpotenzials oder des pH-Wertes.Es ist davon auszugehen, dass solche ökologischenNischen jeweils durch optimal angepasste Bakte-rienspezies besiedelt sind. Damit sie nicht mit demDarminhalt ausgewaschen werden, müssen frei imDarmlumen lebende Mikroorganismen eine aus-reichend hohe Teilungsrate aufweisen. Alternativkann eine Adhärenz an mukosale Oberflächen denBestand einer Spezies im Darm sichern.
Die grundlegende Ernährungsumstellung unddie morphologischen, funktionellen und immuno-logischen Reifeprozesse des Verdauungstrakts inden ersten Lebensmonaten und -jahren bedingengravierende Änderungen innerhalb der ökologi-schen Nischen im Darm. Entsprechend groß sinddie Unterschiede zwischen der Mikrobiota vonSäuglingen und erwachsenen Personen.
Die intestinale Mikrobiota des Säuglings
Vor der Geburt ist der Verdauungstrakt steril, dochbereits unter der Geburt nimmt das NeugeboreneKeime aus dem Geburtskanal und der Umgebungauf. Zu den Erstbesiedlern des Darmes gehörenEnterobakterien (insbesondere E. coli), Laktobazil-len (v. a. Lactobacillus acidophilus, L. salivarius,L. fermentum), sowie verschiedene Staphylokok-ken und Enterokokken, welche als fakultative An-aerobier oder aerotolerante Bakterien den vorhan-denen Sauerstoff im Darm verbrauchen bzw. tole-rieren können (Rotimi & Duerden, 1981; Mackie etal., 1999). Durch den bakteriellen Sauerstoffver-brauch sinkt das Redoxpotenzial (Eh) in den Fäzesvon 178 mV bei Neugeborenen binnen ein bis zweiTagen nach der Geburt auf -113 mV; beim Erwach-senen beträgt es später -348 mV (Tannock, 1995).Diese reduzierten Bedingungen ermöglichen dasWachstum strikter Anaerobier und deren zuneh-mende quantitative Bedeutung. Bei gestilltenSäuglingen dominieren Bifidobakterien, vor allemBifidobacterium infantis, B. breve und B. longum(Sakata et al., 2005). Diese Dominanz lässt sichauf besondere Inhaltsstoffe der Muttermilch zu-
rückführen, die bevorzugt das Wachstum der Bifi-dobakterien stimulieren. Es handelt sich dabei umeine einzigartige Mischung von Oligosacchariden(„human milk oligosaccharides“, HMO), welcheaus D-Glucose, D-Galactose, N-Acetylglucosaminund L-Fucose sowie N-Acetylneuraminsäure zu-sammengesetzt sind und eine hohe strukturelleDiversität besitzen. Zusammensetzung undMenge (ca. 5 – 8 g/l) dieser Oligosaccharide in derMuttermilch variieren individuell und in Abhän-gigkeit vom Stadium der Laktation. HMO gelangenunterschiedlichen Angaben zufolge zu 40 bis 97 %unverdaut in das Kolon und stehen dort für einenbakteriellen Abbau zur Verfügung (Kunz et al.,2000; Chaturvedi et al., 2001; Coppa et al., 2001).Die Hauptfermentationsprodukte der Bifidobakte-rien (Acetat und Lactat) erzeugen ein saures Milieuim Darm, welches den Bifidobakterien einen wei-teren Selektionsvorteil gegenüber anderen Mikro-organismen verschafft. Außer bifidogenen Oligo-sacchariden enthält die Muttermilch noch weitereFaktoren, die die Zusammensetzung der intestina-len Mikrobiota des Säuglings beeinflussen. Zu die-sen Molekülen gehören unter anderem das sekre-torische Immunglobulin sIgA, das Enzym Lysozym,welches Peptidoglykane bakterieller Zellwändeangreift, sowie Lactoferrin, das die Konzentrationdes frei verfügbaren Eisens niedrig hält (Lonner-dal, 2003).
Im Vergleich zu gestillten Säuglingen ist die in-testinale Mikrobiota von nicht gestillten Kindernkomplexer zusammengesetzt. Hier werden nebenden dominanten Bifidobakterien unter anderenauch Bacteroides, Staphylokokken, E. coli undClostridien in höheren Konzentrationen nachge-wiesen (Benno et al., 1984; Harmsen et al., 2000).Mit Beginn des Zufütterns und insbesondere nachdem Abstillen kommt es zu gravierenden Ände-rungen und es entwickelt sich allmählich eine di-verse und stabile Mikrobiota, wie sie bei Erwach-senen beobachtet wird.
Die intestinale Mikrobiota desErwachsenen
Magen. Der Magen gilt aufgrund der Salzsäure-produktion und dem damit verbundenen pH-Wertvon 2 als nahezu keimfrei; durch Kultivierung sindbis zu 103 Bakterienzellen je ml Magensaft nach-weisbar. Es handelt sich dabei vor allem um Lak-tobazillen, Streptokokken, Staphylokokken undEnterobakterien. Molekulare Analysen der Bakte-
5
Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen 1
rien an der Magenwand zeigen hingegen eine un-erwartet hohe Diversität. Von insgesamt 1833identifizierten Sequenzen wurden 952 den Proteo-bacteria, 464 den Firmicutes, 193 den Bacteroide-tes, 164 den Actinobacteria und 56 den Fusobacte-ria zugeordnet. Die übrigen Sequenzen verteilensich auf das Phylum TM7 (bislang nicht kultivier-bare Bakterien), Deferribacteres und Deinococcus/Thermus; lediglich 13 Sequenzen ließen sich nichtzuordnen. In mehr als der Hälfte der Probandenwurden Sequenzen von Helicobacter pylori nach-gewiesen (Finegold et al. 1983, Bik et al. 2006).
Dünndarm. In den oberen Abschnitten desDünndarms ist die bakterielle Besiedlungsdichtenoch ähnlich niedrig wie im Magen. Doch im wei-teren Verlauf des Darms nehmen Diversität undDichte kultivierbarer Darmbakterien stetig zu. InDuodenum und Jejunum findet man zwischen102 und 105 Zellen je ml Darminhalt und nebenLaktobazillen, Streptokokken, Staphylokokkenund Enterobakterien treten nun auch Bifidobakte-rien auf. Letztere werden in Ileum und Caecum zurdominanten Bakteriengruppe. Im distalen Dünn-darm gewinnen Bacteroides spp. sowie Clostridiumspp. an Bedeutung und die Zahl der Gesamtbakte-rien steigt in diesem Teil des Darms auf Werte vonbis zu 109 Zellen je ml Darminhalt (Finegold et al.1983).
Kolon. Im Kolon erreichen die Bakterien der in-testinalen Mikrobiota die höchste Zelldichte unddie größte Diversität. Bedeutende Fortschritte beider Kultivierung strikt anaerober Bakterien er-möglichten ab Mitte der 1970er Jahre wegweisen-de mikrobiologische Untersuchungen humanerStuhlproben. Diese Untersuchungen zeigten, dassdas distale Kolon von einer komplexen Gemein-schaft aus Vertretern der Bacteroides spp., Eubac-terium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcusspp., Streptococcus spp., Bifidobacterium spp., Fu-sobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterobacte-riaceae und Staphylococcus spp. besiedelt ist. JeGramm Fäzes sind bis zu 1012 Bakterien kultivier-bar und auf Grundlage der nachweisbaren Bakte-rien wurde die Gesamtzahl der unterschiedlichenBakterienspezies im Darm auf 400 bis 500 ge-schätzt (Moore & Holdeman, 1974; Holdeman etal., 1976).
Diversität. Trotz dieser großen Vielfalt an Spezi-es ist die bakterielle Diversität im Darm im Ver-
gleich zu anderen Ökosystemen eher gering: vonden über 50 bekannten bakteriellen Phyla sind nurwenige im Darm vertreten. Bei der Analyse vonüber 11000 Sequenzen, welche sowohl fäkale alsauch mukosaassoziierte Bakterien und Archaeenrepräsentierten, wurden 395 bakterielle Phyloty-pen und ein Archaeon, Methanobrevibacter smithii,identifiziert. Der größte Teil der bakteriellen Se-quenzen gehörte zu neuen (62 %) und nicht kulti-vierbaren (80 %) Phylotypen. Die meisten Phyloty-pen waren den Firmicutes (301 Phylotypen) zuzu-ordnen. Dabei stellten die Clostridia die größteKlasse dar. Insgesamt wurden 65 Phylotypen denBacteroidetes zugeordnet. Deutlich weniger zahl-reich sind Phylotypen der Proteobacteria, Actino-bacteria, Fusobacteria und Verrucomicrobia. Inner-halb der im Darm vertretenen Phyla wiesen dieFirmicutes mit den Gattungen Clostridium, Eubac-terium, Ruminococcus, Dorea, Lachnospira, Butyri-vibrio, Coprococcus, Peptostreptococcus und Faeca-libacterium als wichtige Vertreter die höchste Di-versität auf. Butyratproduzenten waren mit 42Phylotypen aus den Clostridiengruppen IV, XIaund XVI vertreten. Die Diversität innerhalb desCytophaga-Flavobacter-Bacteroides-Phylums wardeutlich geringer: hier dominierten Bacteroidesspp. und Prevotella spp. Bei diesem Phylum tratenhohe Variationen zwischen den untersuchten Per-sonen auf, Bacteroides thetaiotaomicron wurde al-lerdings immer nachgewiesen (Tab. 1.2) (Backhedet al. 2005, Eckburg et al. 2005).
Veränderungen im Alter. Im Alter treten Modifi-kationen im Verdauungstrakt auf, die die Zusam-mensetzung der intestinalen Mikrobiota beein-flussen. Dazu gehören Änderungen der Ernäh-rungsgewohnheiten aufgrund eines herabgesetz-ten Geruchs- und Geschmacksempfindens, einwegen einer verminderten Produktion von Ma-gensäure höherer pH-Wert im Magen und einerverlängerten Transitzeit des Nahrungsbreis durchden Darm. Die Veränderungen, von denen die in-testinale Mikrobiota im Alter betroffen ist, sinddurch eine Abnahme der Zellzahlen von Bactero-ides und Bifidobakterien und einer reduzierten Di-versität innerhalb dieser Gruppen gekennzeichnet.Im gleichen Maße wie die Zellzahlen der Bactero-ides und der Bifidobakterien abnehmen, steigendie Clostridien, Eubakterien und Fusobakterienan, sodass die Gesamtzellzahlen stabil bleiben(Woodmansey 2007).
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Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem1
Bakterieller Stoffwechsel im Darm
Nahrungsbestandteile, die im Dünndarm nichtoder nur unvollständig verdaut oder resorbiertwerden, dienen den Darmbakterien als Substratezur Energiegewinnung und zur Synthese zellulärerBausteine. Unverdauliche Kohlenhydrate stellendie wichtigsten Substrate der Darmbakterien dar,gefolgt von Nahrungsproteinen, welche in geringe-ren Mengen in das Kolon gelangen. Neben diesenexogenen Substraten verwerten Darmbakterienabgeschilferte Darmepithelzellen und Mukopoly-saccharide des Darmschleims sowie Verdauungs-sekrete. Wegen der geringen Sauerstoffverfügbar-keit im Dickdarm erfolgt die bakterielle Verwer-tung der verfügbaren Substrate durch anaerobeProzesse. Eine bakterielle Oxidation von Nah-rungsfetten, die unter bestimmten Voraussetzun-gen in großen Mengen in das Kolon gelangen kön-nen (Steatorrhoe), findet nicht statt.
Beim bakteriellen Abbau von Kohlenhydratenim Kolon entstehen hauptsächlich kurzkettigeFettsäuren (short chain fatty acids, SCFA) sowiedie Gase H2, CO2 und CH4 (Abb. 1.1). Proteinebzw. Aminosäuren werden darüber hinaus zu ver-zweigtkettigen Fettsäuren, Phenolen, Indolen,Aminen und NH3 abgebaut. Während die Fettsäu-ren vom Wirt genutzt werden, werden andere
Endprodukte des bakteriellen Stoffwechsels imKolon mit den Fäzes, dem Urin, der Atemluftoder dem Flatus ausgeschieden.
Substrate für die mikrobielleFermentation im Kolon
Stärke. Die Enzymausstattung des Menschen zurVerwertung von Kohlenhydraten beschränkt sichauf α-Amylase im Speichel und in den Sekretendes Pankreas, sowie auf membranständige Disac-charidasen (Maltase, Saccharase, α-Dextrinase)des Bürstensaums. Folglich ist Stärke das einzigePolysaccharid der Nahrung, welches in nennens-wertem Umfang durch den Menschen verwertetwird. Allerdings entgeht ein Teil der Stärke derVerdauung, weil intakte Pflanzenzellwände oderbestimmte räumliche Strukturen des Stärkemole-küls den enzymatischen Abbau verhindern. Nebendieser resistenten Stärke gelangen in Abhängigkeitvon den Ernährungsgewohnheiten unterschiedli-che Mengen an pflanzlichen Zellwandpolysaccha-riden (v. a. Cellulose, Hemicellulosen, Pektin), ver-schiedene Oligosaccharide und Zuckeralkohole inden Dickdarm.
Tab. 1.2 Verteilung wichtiger Vertreter der Mikrobiota im menschlichen Darm (Angaben in koloniebildenden Ein-heiten je ml bzw. g Magen- oder Darminhalt; k. A.: keine Angaben).
Darmabschnitt Wichtige Vertreter der Mikrobiota Menge Literatur
Magen Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus,Enterobacteriaceae (Kultivierungstechniken)
103/ml Finegold et al. 1983
Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actino-bacteria, Fusobacteria (molekulare Techniken)
k.A. Bik et al. 2006
Besonderheit: weite Verbreitung des darmpathogenen Helicobacter pylori
Dünndarm Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus, Ente-robacteriaceae, Bifidobacterium, Bacteroides,Clostridium (Kultivierungstechniken)
102 – 109/ml Finegold et al. 1983
Dickdarm Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Peptostrep-tococcus, Streptococcus, Bifidobacterium, Fusobac-terium, Lactobacillus, Enterobacteriaceae, Staphy-lococcus (Kultivierungstechniken)
1012/g Holdeman et al.1976
Clostridium, Eubacterium, Ruminococcus, Dorea,Lachnospira, Butyrivibrio, Coprococcus, Peptostrep-tococcus, Faecalibacterium, Bacteroides, Prevotella(molekulare Techniken)
k.A. Eckburg et al. 2005
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Aufbau und Funktion der intestinalen Mikrobiota des Menschen 1
Vertreter der Bacteroidetes, der Firmicutes (z. B.Roseburia intestinalis, Eubacterium rectale und Bu-tyrovibrio fibrisolvens) und der Bifidobakteriensind in der Lage, Stärke zu nutzen (Cummings &Englyst, 1987; Ramsay et al., 2006). Bei Bacteroidesthetaiotaomicron wurde die Stärkeverwertung(„starch utilization system“, sus) im Detail unter-sucht. Diese Untersuchungen verdeutlichen sehr
anschaulich, wie ökonomisch Darmbakterien mitden verfügbaren Substrat- und Energieressourcenumgehen. B. thetaiotaomicron besitzt acht Gene,die bei der Stärkeverwertung eine Rolle spielen.Die Gene susC bis susF kodieren für Membranpro-teine, welche die Bindung und die Hydrolyse vonStärke an der äußeren Membran der Gram-negati-ven Zellwand ermöglichen. Dabei spielen die Pro-
H2
CH4
CH4
H2
NADH
Acetaldehyd
Acetoacetyl-CoA
Crotonyl-CoA
β-OH-Butyryl-CoA
Butyryl-CoA Butyryl-P
Acetyl-CoA
NAD+
CO2
CO2
CO2
CO2
CO2
CO2
Ethanol
Butyrat
NADH
NAD+
NADH
NAD+
NADH
NAD+
H+
H2O
NADH
NAD+
NADH
Gly
koly
se
NAD+ H2O
NADH
NAD+
Acetate
Acetyl-CoA
Fdox
Fdred
NADH
NAD+
ADP
ATP
Acetyl-P
Acetat
ADP
ATP
Propionyl-P
Propionat
ADP
ATP
ATPCoA
ADP+Pi
CoA
CoA
Pi
Pi
Propionyl-CoA
Methyl-Malonyl-CoA
Succinyl-CoAAcrylyl-CoA
Succinat
FumaratMalatOxal-acetat
Pi
CoA
CO2
Pyruvat
Phosphoenol-pyruvat
Hexose
Formiat Lactat
CoA
H2O
Abb. 1.1 Zusammenfassung wichtiger Fermentations-wege unterschiedlicher Darmbakterien. Der Abbau vonkomplexen Kohlenhydraten (Ballaststoffen) durch Darm-bakterien im Kolon des Menschen wird durch Spaltungvon unverdaulichen Poly- und Oligosacchariden eingeleitet,wodurch Pentosen und vor allem Hexosen freigesetzt wer-den. Die meisten Darmbakterien nutzen die Glykolyse, umHexosen zum Pyruvat abzubauen, welches je nach Gä-rungstyp zu Lactat, Formiat, Succinat, Ethanol (Intermedia-te) und Acetat, Propionat, Butyrat sowie H2 und CO2 um-gewandelt wird. H2 und CO2 (sowie Formiat) wird in etwajedem zweiten Menschen zu CH4 reduziert (gestrichelte
Pfeile). Das Substrat, die Intermediate, sowie die Endpro-dukte, die extrazellulär nachweisbar sind, sind farblich hin-terlegt. Bei allen anderen Verbindungen handelt es sich umintrazelluläre Intermediate. Die Abbildung umfasst die fol-genden Fermentationen: Homofermentative Milchsäuregä-rung, die gemischte Säuregärung (unvollständig), die Suc-cinat- und Propionsäuregärung sowie die Buttersäuregä-rung. Die heterofermentative Milchsäuregärung und dieGärung der Bifidobakterien sind nicht dargestellt. Abkür-zungen: Fdred, reduziertes Ferredoxin, Fdox, oxidiertes Fer-redoxin; -P, Phosphat
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Grundlagen zur Darmflora und intestinales Immunsystem1
teine SusC und SusD bei der Fixierung der Stärkedie wichtigste Rolle, während SusE die Bindungdes Substrates verbessert. Die Funktion von SusFbei der Stärkebindung ist bislang unklar. Das eben-falls an der Zelloberfläche lokalisierte SusG, eineNeopullulanase, spaltet Stärke zu Maltodextrinen.Diese Maltodextrine gelangen durch SusC, einPorin, in den periplasmatischen Raum, wo siedurch SusA, ebenfalls eine Neopullulanase, weiterabgebaut werden. Der letzte Schritt, nämlich dieSpaltung von Oligomeren durch die α-GlucosidaseSusB, findet dann im Zytoplasma statt (Shipman etal., 2000). Durch die Bindung des Substrates an dieZelloberfläche vor der Depolymerisierung und dasEinschleusen der Spaltprodukte in den periplas-matischen Raum wird der Substratverlust an kon-
kurrierende Mikroorganismen im Darm gering ge-halten. Die Steuerung des Stärkeverwertungssys-tems erfolgt über das Regulatorprotein SusR.Kommt es zur Bindung von Maltose oder größererGlucoseoligomere an den Aktivator, wird die Tran-skription von susA bis susG gesteigert (D’Elia &Salyers, 1996; Shipman et al., 2000). Auf dieseWeise wird verhindert, dass unnötig Energie zurGenexpression und Proteinbiosynthese aufge-bracht wird, wenn keine ausreichenden Substrat-konzentrationen vorliegen (Abb. 1.2).
Nicht-Stärke-Polysaccharide. Unter den Nicht-Stärke-Polysacchariden spielen insbesondere He-micellulosen und Pektine als Substrate für denbakteriellen Stoffwechsel eine Rolle. Sie kommen
Abb. 1.2 Das „starch utilization system“ (sus) von Bacte-roides thetaiotaomicron.Stärke wird durch äußere Membranproteine an der Zell-oberfläche fixiert und durch die membranständige Neopul-lulanase SusG gespalten. Die dabei entstehenden Malto-dextrine gelangen durch das Porin SusC in den periplasma-
tischen Raum, wo sie durch die Neopullulanse SusB weitergespalten werden. Der Abbau der Oligomere erfolgt imZytoplasma durch die α-Glucosidase SusB.Die Bindung von Glucoseoligomeren an das Regulatorpro-tein SusR führt zu einer gesteigerten Expression der Gene(nach Hooper et al. 2002).
susR susB susC susD susE susF susG
SusR
Promoter
Transkription
Zytoplasma
periplasmatischer Raum
äußere Membran der Zellwand
SusC
SusA
SusB
SusG
Chromosom
SusC–SusF
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