ДОКЛАД (Резюме)

за оценка на здравната технология съгласно чл. 17, ал. 5

от Наредба 9 от 01.12.2015 на МЗ лекарствен продукт: Spiolto Respimat 2,5 mcg/2,5 mcg inhalation, Съгласно Заявление № 986/14.03.2016г. в НЦОЗА, от Работна комисия по ОЗТ, определена със Заповед РД-194/11.04.2016 г. на Директора на НЦОЗА, на основание чл. 10 ал. 6 от Наредба № 9 от 01.12.2015 г. за условията и реда за извършване на оценка на здравните технологии на Министъра на здравеопазването. I. Анализ на здравния проблем. 1. Анализът на здравния проблем включва:

1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и епидемиологични данни.

Представено е детайлно описание на заболяването, прогресията и основните усложнения свързани с него. Използвани са данни от СЗО показващи заболеваемостта в световен мащаб, както и последици в краткосрочен и дългосрочен план. Тъй като за България няма официално публикувани национални данни за болестност и заболяемост от ХОББ в общата популация, са представени обсервационни епидемиологични проучвания на регионално ниво.

1.2. Описание на предлаганата здравна технология.

Представено е описание на механизъма на действие на разглежданата здравна технология, включващо действието на двете активни съставки и описание на специалното инхалаторно устройство. Разглежда се одобрено от регулаторните органи показание и подходящите групи пациенти. Описаната здравна технология е иновативен лекарствен продукт, представител на ново поколение фиксирани дозови комбинации за лечение на ХОББ. Тя по същество представлява развитие на съществуваща в момента технология, тъй като всяка от двете активни съставки притежават разрешение за употреба в България като монотерапия – Spiriva Respimat® и Striverdi Respimat®.

2

1.3. Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана терапия с предлаганата здравна технология.

Основните здравни технологии, а именно лекарствени продукти, които се реимбурсират в България и могат да се използват като алтернатива или като комбинирана терапия са изчерпателно представени от ПРУ. Обхванати са общо 11 лекарствени продукти представляващи самостоятелни LAMA, LABA и комбинации LAMA/LABA и ICS/LABA

2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива.

Всички налични лекарствени терапии, налични в България, които могат да бъдат изместени частично или изцяло от разглежданата здравна технология са общо 11 и са представени от ПРУ.

2.1. Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена в съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се ограничава до:

2.1.1. реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на същото заболяване или терапията на първи избор

Всички представени аналози на българския пазар са включени в ПЛС и се реимбурсират като нивото на реимбурсация варира от 75% за LAMA и LAMA/LABA продуктите до 100% за ICS/LABA

2.1.2. нелекарствени терапии и нелечение, когато това е най-често използвано в терапевтичната практика или когато няма други алтернативи за лечение

Не са представени данни за нелечение или нелекарствени терапии.

2.1.3. изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с националната клинична практика, национални консенсуси и фармакотерапевтичните ръководства.

Разгледани са основните световни консенсуси и е направено сравнение на различни публикувани европейски ръководства. Основните представени алтернативи са съобразени с най-често използваните в националната клинична практика в България ръководства – тези на Световната инициатива за ХОББ (GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease).

2.1.4. изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с националната клинична практика, национални консенсуси и фармакотерапевтичните ръководства.

Има национален консенсус за диагностика и лечение на ХОББ, приет от Българското дружество по белодробни болести – последна редакция от 2012г., но

3

няма утвърдено фармакотерапевтично ръководство за лечение на ХОББ от НСЦРЛП, съгласно ЗЛПХМ.

В националният консенсус не е посочена фиксирана комбинация от LABA/LAMA, поради което директно сравнение не може да бъде направено. Като терапевтична алтернатива, свободната комбинация от LABA/LAMA е посочена в консенсуса*. (*Кратки препоръки за диагностика, лечение и превенция на ХОББ" БДББ, 2012г.)

3. Перспектива на оценката - перспективата е на заплащащата институция. Анализи от гледна точка на обществото се използват като допълнителни.

Оценката е извършена само и единствено от перспективата на заплащащата институция – НЗОК.

II. Сравнителен анализ на терапевтичната ефикасност/ефективност и безопасност.

1. Здравни резултати:

1.1. Анализът оценява здравните резултати, които представляват клинично значими крайни резултати и имат важна роля при разглеждания здравен проблем.

В представеният анализ е направена оценка на терапевтичната ефикасност/ефективност и профила на безопасност на терапевтичната комбинация Spiolto Respimat (тиотропиум бромид/олодатерол разтвор за инхалиране, доставян еднократно дневно чрез устройство тип "фина мъгла") за лечение на пациенти с ХОББ. Анализът се основава на преглед на резултатите от проведени клинични изпитвания с разглежданата терапевтична фиксирана комбинация, касаещи влиянието ѝ върху белодробната функция, качеството на живот и физическия капацитет на пациентите и възникналите нежелани лекарствени реакции. Фиксираната комбинация е разрешена от ИАЛ за употреба в Република България през 2015г. в дозировка 2,5/2,5 μg. Препоръчителната доза (само при възрастни пациенти с ХОББ) е 5 микрограма веднъж дневно, т.е. две впръсквания чрез инхалаторното устройство съдържат една лекарствена доза.

1.2. Клинични крайни резултати:

1.2.1. разглеждат се клинично значими дълготрайни резултати, които сами по себе си представляват или характеризират съответните здравни резултати;

Клиничната ефективност и профилът на безопасност на фиксираната комбинация Spiolto Respimat са изследвани в няколко фаза III клинични изпитвания (програмата TOviTO), обхванали близо 15000 пациента с ХОББ стадии II-IV по GOLD от всички раси, като преобладава бялата, от която е съставена българската популация. Качеството на проучванията от програмата TOviTO са оценени по скалата на Jadad, оценяваща методите на рандомизация и на заслепяване, влиянието на отпадналите и оттеглилите се пациенти върху резултатите. Проучванията от програмата TOviTO са получили максималния брой 5 точки по

4

скалта на Jadad. В представените проучвания комбинацията е сравнена с плацебо, с монотерапия с компонентите ѝ, със същата комбинация, но с различна дозировка на съставките и в едно от проучванията с фиксираната комбинация инхалаторен кортикостероид (ИКС)/ДДБА. В разгледаните проучвания измерването на резултатите е осъществено чрез приетите в медицинската практика методи. В почти всички проучвания основните крайни цели са промяна в белодробната функция (изразена чрез промяна във форсирания експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1), инспираторния капацитет (ИК), тоталния белодробен капацитет (ТБК), функционалния остатъчен капацитет (ФОК) и остатъчния обем (ОО)), качеството на живот, оценено чрез респираторния въпросник Saint George Respiratory Questionnaire (SGRQ), степента на задух, оценена чрез транзиторния индекс на диспнея (transitory dyspnea index, TDI), физическия капацитет на пациентите, оценен чрез 6-минутен тест с ходене (6МТХ) и велоергометрично натоварване и честотата на екзацербациите на ХОББ. В проучванията е изследван и профилът на безопасност на Spiolto Respimat, като нежеланите лекарствени реакции са оценени по честота (много чести, чести, нечести, редки, много редки и с неизвестна честота и по тежест (сериозни, свързани с лечението и водещи до прекъсване на лечението.

1.2.2. използват се междинни клинични резултати, когато те са свързани с дългосрочните и имат важно икономическо значение; те трябва да бъдат валидирани чрез демонстриране на взаимовръзката между междинните и клинично значимите крайни резултати.

Проведени предклинични изпитвания с активните съставки на Spiolto Respimat са показали, че комбинирането им повлиява важни за патогенезата на ХОББ елементи - намаляват свързването на ацетилхолина към Т-лимфоцитите, експресиращи интерлевкини 17А и 22, намаляват нивата на кислородните радикали, на оксидативния стрес и на интерлевкин-8, дължащи се на инхалиране на цигарен дим - основния етиологичен фактор за развитието на ХОББ. Данни от фаза II клинични проучвания (ANHELTO 1 и 2 - идентични, двойно слепи, рандомизирани, 12-седмични клинични проучвания, изследващи ефикасността и безопасността на олодатерол 5 μg, приложен еднократно чрез устройство тип "фина мъгла" (Respimat) в комбинация с тиотропиум бромид 18 μg, приложен еднократно с устройство HandiHaler спрямо плацебо и тиотропиум бромид самостоятелно) показват, че комбинираното приложение на олодатерол и тиотропиум при пациенти с умерена и тежка ХОББ има по-голям броходилататорен ефект върху ФЕО1 AUC0-3h (0.117 L [P<0.001], ANHELTO 1; 0.106 L [P<0.001], ANHELTO 2) и спада на ФЕО1 (0.062 L [P<0.001], ANHELTO 1; 0.040 L [P=0.0029], ANHELTO 2), сравнен с плацебо и тиотропиум. Установено е и подобрение в качеството на живот, оценено чрез SGRQ (разлика в сбора -1.85; P<0.0001). 2. При сравнителния анализ е проведен систематичен преглед за:

2.1. сравнение с най-малко една реимбурсирана терапевтична алтернатива, а когато няма такава в момента - с друга алтернативна технология;

5

Понастоящем на фармацевтичния пазар са налични няколко фиксирани бронходилататорни комбинации (ДДАХГ/ДДБА) - гликопирониум/индакатерол, умеклидиниум/вилантерол, аклидиниум/формотерол, но не са проведени клинични изпитвания, директно сравняващи фиксираната комбинация тиотропиум/олодатерол с някоя от изброените комбинации. По тази причина е проведен мрежов мета-анализ, сравняващ ефективността на фиксираните комбинации, съдържащи ДДАХГ/ДДБА с комбинацията тиотропиум/олодатерол. Анализът включва 27 клинични изпитвания, обхванали 30361 пациента. Използваните проучвания са публикувани в MEDLINE, MEDLINE-IN-PROCESS, EMBASE, the Cochrane CENTRAL Register, NHS EED (Economic Evaluation Database), the HTA Database и MEDMEME1, като за непубликуваните клинични проучвания са търсени абстракти от големи конференции, както и в регистъра на ClinicalTrials.gov. Тъй като употребата на ИКС има модифициращ ефект върху крайните резултати, в мета-анализа са включени и проучвания, в които пациентите са лекувани с (или са получавали до включването си в съответното проучване) тройна комбинация (ДДАБА/ИКС + ДДАХГ), каквито са пациентите от групи С и D по GOLD 2011. По този начин комбинацията тиотропиум/олодатерол освен с другите двойни бронходилататорни комбинации е сравнена и с фиксираните комбинации беклометазон/формотерол, будезонид/формотерол, флутиказон пропионат/салметерол и флутиказон фуроат/вилантерол. Изследван и сравнен е ефекта на посочените комбинации върху следните показатели: промяна в спада на ФЕО1, промяна в резултата от SGRQ, промяна в задуха, оценен чрез скалата TDI, честота на екзацербациите, прекъсване на лечението поради странични ефекти от лечението. Разпределението на пациентите според стадиите по GOLD е следното: 51% - стадий II, 41,9% - III и 6,8% - IV. Средният спад на ФЕО1 от всички анализирани проучвания е бил 48,2%. 59,1% от пациентите не са имали екзацербация през последните 12 месеца преди включването си в съответното клинично изпитване, а 40,8% са имали поне една екзацербация. Сравнителният анализ на резултатите от клиничните проучвания показва подобрение във ФЕО1 на 24/26 седмица от лечението с тиотропиум/олодатерол 5/5 μg с 0,039 ml, в сравнение с аклидиниум/формотерол 400/12 μg. По същият начин, гликопирониум/индакатерол 110/50 μg води до 0,042 ml подобрение на ФЕО1 спрямо аклидиниум/формотерол 400/12 μg. Подобен ефект има и комбинацията умеклидиниум/вилантерол 62,5/25 μg, сравнена с аклидиниум/формотерол 400/12 μg. При сравнение между комбинациите ДДАХГ/ДДБА и ИКС/ДДБА + ДДАХГ единствено статистически значим резултат е получен при умеклидниум/вилантерол 62,5/25 μg спрямо аклидиниум/формотерол 400/12 μg - нарастване на ФЕО1 с 0,062 ml. По отношение на резултата от SGRQ, честотата на екзацербациите, прекъсване на лечението поради странични фекти и промяната в задуха, не е установена съществена разлика между тиотропиум/олодатерол 5/5 μg и другите анализирани комбинации ДДАХГ/ДДБА.

2.2. идентифициране на всички клинични изпитвания, касаещи ефикасност, ефективност и безопасност; Програмата TOviTO, целяща изследване на клиничната ефективност и профила на безопасност на комбинацията тиотропиум/олодатерол 5/5 μg включва 11 фаза

6

III клинични изпитвания: VIVACITO, OTEMTO 1 и 2, TONADO 1 и 2, MORACTO 1 и 2, TORRACTO, PHYSACTO, ENERGITO и DYNAGITO (1) .

2.3. описание на стратегията на търсене на библиографските данни;

Виж т. 2.1.

2.4. описание на процеса на подбор на данните и аргументация на изключените данни;

Анализът е изготвен на базата на систематичен преглед на литературните данни от проведени клинични проучвания, мета-анализи и обзорни сттии, касаещи фиксираната комбинация титотропиум/олодатерол 5/5 μg. Данните са търсени в:

- www.google.com - 74600 резултата при задаване на търсенето "tiotropium+olodaterol", 20700 при задаване на търсенето "tiotropium+olodaterol clinical trials" и 9670 при добавянена критерий "2016";

- Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) - 42 резултата при задаване на търсенето "tiotropium+olodaterol", 14 резултата при задаване на търсенето "tiotropium+olodaterol clinical trials" през последните 5 години и 3 при добавяне на критерий "2016";

- www.clinicaltrials.gov - намерени бяха 30 клинични проучвания, от които 6 са неприключили или не са започнали.

От намерените публикации бяха прегледани касаещите големи клинични проучвания, публикувани в www.clinicaltrials.gov и Pubmed, както и мета-анализи от последната година. Голяма част от статиите дублират публикувани вече данни от клинични проучвания или касаят малки такива, проведени в отделни държави.

2.5. характеристики на всяко клинично изпитване с цел доказване на превъзходство, еквивалентност или по-малка ефикасност на здравната технология, включващи:

Общ коментар на данните в доклада за ОЗТ по т. 2.5: VIVACITO (NCT1559116) е 6-седмично двойно-сляпо, плацебо-контролирано фаза III клинично изпитване с непълен крос-овърен дизайн, оценяващо клиничната ефективност на олодатерол 5 μg, тиотропиум 2,5 μg, тиотропиум 5 μg, фиксираните комбинации тиотропиум/олодатерол 2,5/5 μg и 5/5 μg, доставени еднократно дневно с устройство тип "фина мъгла" (Respimat), сравнени с плацебо, при пациенти с ХОББ на възраст над 40 год, със стаж като пушач над 10 пакета/годишно. В проучването са включени 219 души (90 мъже, 217 от бялата раса, 115 с емфизем), приемали 4 от възможните 6 терапии за период от 6 седмици, с 3-седмичен период на очистване между отделните терапевтични схеми. Първичната крайна цел на проучването е 24-часовия профил на ФЕО1 след 6-седмичнo лечение, а вторичните цели са пиковият и предбронходилататорният ФЕО1 и показателите за хиперинфлация ФОК и ОО. Резултатите показват

7

подобрение на 24-часовия профил на ФЕО1 със всички терапии, сравнени с плацебо, като по-изразено е при фиксираните комбинации, особено в дозата 5/5 μg, където е установена разлика спрямо монотерапия с 5 μg тиотропиум със 111 ml (p<0,0001). Аналогични са резултатите и при вторичните крайни цели - подобрение на пиковия и предбронходилататорния ФЕО1 и на показателите на хиперинфлацията след 6-седмично лечение, като фиксираните комбинации са с по-добри резултати от монотерапиите (p<0,0001). При 10 пациента са наблюдавани нежелани лекарствени реакции, но те не са били сериозни, поради което се установява добър профил на безопасност. OTEMTO 1 (NCT1964352) и 2 (NCT02006732) са две 12-седмични идентични, двойно-слепи, паралелно-групови, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с умерена и тежка ХОББ, при които се изследва ефекта на фиксираните комбинации тиотропиум/олодатерол 2,5/5 μg и 5/5 μg с тиотропиум 5 μg, доставени еднократно дневно с устройство тип "фина мъгла" (Respimat) и с плацебо върху качеството на живот на пациентите, оценено чрез SGRQ, пиковия (AUC0-3ч) и предбронходилататорния ФЕО1. Вторична крайна цел на изпитването е повлияване на задуха на 12 седмица, оценено чрез скалата TDI. В проучването са включени 1621 пациента (OTEMTO 1 - 812, от които мъже - 481, представители от бялата раса - 765, с 2 и повече екзацербации на ХОББ в предходната година - 63, без екзацербации в предходната година - 608, с емфизем - 317, с хроничен бронхит - 356, със задух - 645; OTEMTO 2 - 809, от които мъже - 506, представители от бялата раса - 779, с 2 и повече екзацербации на ХОББ в предходната година - 26, без екзацербации в предходната година - 623, с емфизем - 323, с хроничен бронхит - 318, със задух - 562) на възраст над 40 г, с над 10 пакета/годишно стаж като пушач. Резултатите показват подобрение спрямо плацебо на резултата от SGRQ при пациентите, получавали комбинацията тиотропиум/олодатерол 5/5 μg с 4,7 точки (р<0,0001) за 12 седмица от лечението. Резултатите при другите две крайни цели - пиковия и предбронходилататорния ФЕО1 също показват добър ефект от приложението на фиксираната комбинация тиотропиум/олодатерол 5/5 μg - разлика със 110 и 105 ml за ФЕО1 (AUC0-3ч) и с 28 и 39 ml за предбронходилататорния ФЕО1 спрямо тиотропиум 5 μg, съответно за OTEMTO 1 и 2. По отношение на вторичната крайна цел - промяна в задуха, оценен чрез скалата TDI - е установено значително подобрение при фиксираната комбинация спрямо плацебо и спрямо монотерапията с тиотропиум. Наблюдаваните нежелани лекарствени реакции са били сходни между отделните групи и не са били сериозни. TONADO 1 (NCT1431274) и 2 (NCT1431287) са две 52-седмични идентични рандомизирани двойно-слепи паралелно-групови многоцентрови фаза III клинични проучвания, обхванали 5162 пациента с умерена и тежка ХОББ (възраст над 40 г., тютюнопушене над 10 пак/год.). В проучването е сравнено лечението с фиксираните комбинации тиотропиум/олодатерол 2,5/5 и 5/5 μg с монотерапия с тиотропиум 2,5 и 5 μg и олодатерол 5 μg, всички доставени еднократно дневно с устройство тип "фина мъгла" (Respimat). От включените в TONADO 1 и 2 мъжете са били 3762, представителите на бялата раса - 3662, с екзацербация на ХОББ в предходната година са били 2196, а без такава - 2963, с анамнеза за хроничен бронхит са били 2210, а с емфизем - 2351, с обезпокояващ задух - 4103 души. Почти

8

50% от пациентите са получавали инхалаторни кортикостероиди преди рандомизирането си и са продължили да го получават по време на клиничното изпитване. Около 10% от пациентите са получавали бета-блокер и са продължили да го получават по време на проучването, а почти 30% са имали придружаващо сърдечно заболяване. Първичните крайни цели са предбронходилататорния и пиковия (AUC0-3ч) ФЕО1 и качеството на живот на пациентите, оценени на 24 седмица от изследването, а вторичните крайни цели - повлияване на задуха, оценено чрез скалата TDI и дневния прием на терапия при нужда (salbutamol). Резултатите показват значително подобрение на пиковия ФЕО1 на 24 седмица от лечението при двете фиксирани комбинации, като преимущество има комбинацията тиотропиум/олодатерол 5/5 μg (разлика с групата, лекувана с тиотропиум 5 μg - 110 ml). Аналогични са резултатите по отношение на предбронходилататорния ФЕО1 (разлика с групата, лекувана с тиотропиум 5 μg - 56 ml). По отношение на третата първична крайна цел (качеството на живот) статистически значимо подобрение в резултата от SGRQ е установено само при групата, лекувана с фиксираната комбинация тиотропиум/олодатерол 5/5 μg. Пациентите, лекувани с фиксираните комбинации са били с по-добри резултати, в сравнение с монотерапиите, на 24 седмица от лечението и при вторичните крайни цели - степен на задуха и употребата на salbutamol. Честотата на нежеланите лекарствени реакции е била балансирана в отделните терапевтични групи, като основно са били леки до умерени по тежест. НЛР с честота над 3% (чести) са влошаване на ХОББ, кашлица, диспнея, главоболие, назофарингит и др., като честотата им е сходна в сравняваните групи. Сред пациентите със сърдечно-съдово заболяване не е наблюдаван повишен риск от голям сърдечно-съдов инцидент. MORACTO 1 (NCT1533922) и 2 (NCT1533935) са две 6-седмични идентични рандомизирани, двойно-слепи, с 5 терапевтични рамена, разделени на 4 периода с 3-седмични периоди на очистване между тях, с непълен крос-овърен дизайн фаза III клинични изпитвания, сравняващи приложението на фиксираните комбинации тиотропиум/олодатерол 2,5/5 и 5/5 μg с монотерапии с тиотропиум 5 μg, олодатерол 5 μg и плацебо, всички доставени еднократно дневно чрез устройство тип "фина мъгла" (Respimat). В проучванията са включени 586 пациента с ХОББ (възраст между 40 и 75 г., бивши или настоящи пушачи с поне 10 пакета/годишно стаж) на които е проследявана белодробната хиперинфлация, оценена чрез ИК и физическата издръжливост до появата на симптоми, оценена чрез велоергометрия. Особености на пациентите: В MORACTO 1 са участвали 295 пациента, от които 213 мъже, 287 от бялата раса, 146 с емфизем и 123 с хроничен бронхит, 172 със задух. В MORACTO 2 са участвали 291 пациента, от които 204 мъже, 285 от бялата раса, 141 с емфизем и 135 с хроничен бронхит, 244 със задух. Резултатите от проучването са в полза на фиксираните комбинации спрямо монотерапиите и плацебо: Комбинацията в двете й дози (2,5/5 и 5/5 μg) осигурява значими подобрения на ИК в покой в сравнение с плацебо и с монотерапиите, след 6-седмично лечение в MORACTO I (p = 0.01) и в MORACTO II (p = 0,01), а по отношение на физическата издържливост фиксираната комбинация подобрява значимо времето на издръжливост по време на велоергометрия с работен цикъл при постоянна скорост в сравнение с плацебо и в двете клинични изпитвания (p = 0.001). Значими подобрения са наблюдавани също по отношение на времето на

9

издръжливост с монотерапиите в сравнение с плацебо в MORACTO I (p = 0.0001 за тиотропиум 5 μg и за олодатерол 5 μg) и в MORACTO II само за тиотропиум 5 μg (p = 0.01). Няма значима разлика във времето на издръжливост с комбинацията тиотропиум/олодатерол в двете й дози (2,5/5 и 5/5 μg) в сравнение с монотерапиите в MORACTO I и с комбинацията тиотропиум/олодатерол в двете й дози (2,5/5 и 5/5 μg) в сравнение с тиотропиум 5 μg в MORACTO II. В MORACTO II, времето на издръжливост с комбинацията тиотропиум/олодатерол в двете й дози (2,5/5 и 5/5 μg) е подобрено в сравнение с олодатерол 5 μg (p = 0.05). TORACTO (NCT01525615) е 12-седмично рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелно-групово фаза III клинично изпитване, допълващо MORACTO, в което се изследва ефекта спрямо плацебо на фиксираната комбинация тиотропиум/олодатерол в двете ѝ дозировки (2,5/5 и 5/5 μg), доставена еднократно дневно чрез устройство тип "фина мъгла" (Respimat) върху толеранса към физическа активност на пациенти с умерена и тежка ХОББ. Толерансът е оценен чрез велоергометрия и 6МТХ. В проучването са включени 404 пациента (възраст между 45 и 75г., бивши или настоящи пушачи с поне 10 пакета/годишно стаж, 269 мъже, 375 представители на бялата раса, 171 с емфизем, 157 с хроничен бронхит, 334 със задух). На 12 седмица от лечението толерансът към физическа активност, изследвана чрез велоергометрия, е нараснал с 14% при пациентите, лекувани с фиксираната комбинация тиотропиум/олодатерол 5/5 μg спрямо плацебо и с 21% спрямо плацебо при двете дозировки на комбинацията при изследване на толеранса чрез 6МТХ (р=0,06 за всяка доза). Комбинацията в двете ѝ дозировки подобрява спрямо плацебо ИК в покой (234 ml за дозировката 2,5/5 μg и 207 ml за дозировката 5/5 μg, р<0,0001). Освен това, затрудненията в дишането, оценени чрез скалата на Borg, са били по-слабо изразени и при двете дозировки на комбинацията. В проучването не са установени проблеми с профила на безопасност. ENERGITO (NCT1969721) е 6-седмично рандомизирано двойно-сляпо, активно контролирано, разделено на 4 терапевтични периода клинично изпитване с пълен крос-овърен дизайн в което се сравнява ефекта върху белодробната функция на фиксираната комбинация тиотропиум/олодатерол в двете ѝ дозировки 2,5/5 и 5/5 μg, доставени еднократно дневно с устройство тип "фина мъгла" (Respimat) с ефекта на фиксираната комбинация флутиказон пропионат/салметерол в двете ѝ дозировки 250/50 и 500/50 μg, доставени двукратно дневно с устройството Accuhaler. Първичната крайна цел е проследяване на 12-часовия профил на ФЕО1 (AUC0-12) след 6-седмично лечение. В проучването са включени 229 пациента с умерена и тежка ХОББ (възраст над 40г., с поне 10 пакета/годишно стаж като пушач, 148 мъже, 228 представители на бялата раса, 89 с емфизем, 169 със задух). Резултатите показват значително подобрение на ФЕО1 (AUC0-12) след лечение с комбинацията тиотропиум/олодатерол в двете ѝ дозировки спрямо лечението с двете дозировки на комбинацията флутиказон пропионат/салметерол (подобрение на ФЕО1 спрямо изходните стойностите съответно с 317 и 295 ml за тиотропиум/олодатерол 5/5 и 2,5/5 μg и съответно със 188 и 192 ml за флутиказон пропионат/салметерол 500/50 и 250/50 μg).

10

Проучванията PHYSACTO (12-седмично рандомизирано, контролирано, паралелно-групово клинично изпитване, сравняващо ефекта върху физическата активност и физическия толеранс на пациентите с умерена и тежка ХОББ след лечение с фиксираната комбинация тиотропиум/олодатерол 5/5 μg с монотерапия съставките ѝ и с плацебо, доставени еднократно дневно с устройство тип "фина мъгла" (Respimat)) и DYNAGITO (52-седмично двойно-сляпо клинично изпитване, изследващо ефекта върху екзацербациите при пациенти с умерена и тежка ХОББ на фиксираната комбинация тиотропиум/олодатерол 5/5 μg спрямо монотерапия с тиотропиум 5 μg, доставени еднократно дневно с устройство тип "фина мъгла" (Respimat)) предстои да завършат.

Представените клинични проучвания показват благоприятно повлияване на белодробната функция, физическия капацитет, качеството на живот и задуха на пациентите с ХОББ. Проучването, оценяващо влиянието на Spiolto Respimat върху честотата на екзацербациите на ХОББ все още не завършило, поради което тези данни за сега не са налични.

Spiolto Respimat е с добър профил на безопасност, но с уговорката, че в проведените клинични изпитвания не са били включвани пациенти с тежки сърдечни заболявания (преживян миокарден инфаркт през последната година, животозастрашаващи аритмии, тежка сърдечна недостатъчност през последната година, пристъпна тахикардия). Установените нежелани лекарствени реакции от проведените проучвания са чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и с неизвестна честота (не могат да бъдат оценени от наличните данни). Най-честата наблюдавана реакция е сухота в устата. Към групата на нечестите се отнасят замаяност, безсъние, главоболие, пресърдно мъждене, палпитации, тахикардия, хипертония, кашлица, запек. Към редките се отнасят назофарингит, замъглено виждане, суправентрикуларна техикардия, дисфония, епистаксис, ларингит, фарингит, гингивит, гадене, орофарингеална кандидоза, ангионевротичен оток, уртикария, свръхчувствителност, пруритус, болки в гърба, артралгия, задържане на урина, дизурия. С неизвестна честота са: дехидратация, глаукома, повишено вътреочно налягане, бронхоспазъм, синузит, чревна обструкция, зъбни кариеси, дисфагия, гастроезофагеален рефлукс, анафилактична реакция, обрив, сухота на кожата, кожна инфекция, подуване на ставите, инфекция на уринарния тракт. Тъй като комбинацията съдържа ДДАХГ и ДДБА, нежеланите реакции се дължат на нейните съставки, като сухотата в устата е най-често наблюдаваната антихолинергична реакция, следвани от глаукома, констипация, чревна обструкция, задръжка на урина. Най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с β-адренергичните свойства са палпитации, хипертония и тахикардия. Фиксираната комбинация би следвало да се прилага с повишено внимание при пациентите с описаните по-горе тежки сърдечно-съдови заболявания, при такива с изразена бъбречна недостатъчност (креaтининов клирънс ≤ 50 ml/min), с тясноъгълна глаукома, с хиперплазия на простатната жлеза, с обструкция на шийката на пикочния мехур. Лекарственият продукт не е изследван при бременни и кърмещи жени, поради което не трябва да се използва в тези популации.

Устройството Respimat, с което се доставя комбинацията тиотропиум/олодатерол е от типа "фина мъгла", което го прави подходящо за

11

употреба от пациенти както с добър, така и с малък (под 30 L/min) инспираторен поток, каквито са повечето пациенти с тежка и много тежка ХОББ. Това устройство гарантира добро проникване на лекарствените частици до малките дихателни пътища. В разрешените до момента комбинирани инхалаторни продукти, съдържащи два бронходилататора, се използват сухи прахови инхалатори, поради което Spiolto Respimat на практика представлява първия двоен бронходилататор тип "фина мъгла", което е нововъведение в двойната бронходилатация при ХОББ. Ползите от приложението на Spiolto Respimat са свързани с подобряване на белодробната функция на пациентите с ХОББ и на качеството им на живот, което има значение освен за индивидуалния пациент, така и за обществото като цяло тъй като би довело да намаляване на разходите на системата на здравеопазване за обгрижване на пациентите с умерена и тежка ХОББ. Доброто повлияване на белодробната функция и качеството на живот на пациентите, бързото начало на действие на ДДБА (олодатерол) във фиксираната комбинация и продължителният (над 24 часа) бронходилататорен ефект на олодатерол и тиотропиум правят разглежданата фиксирана комбинация подходяща за лечение както при пациенти със стабилна ХОББ, така и при тези в епизод на екзацербация на болестта. Разглежданата фиксирана комбинация е с добър профил на безопасност и поносимост, установени в проведени клинични изпитвания.

3. В случаите, когато не съществува алтернативна здравна технология, анализът включва сравнение с естествения ход на заболяването в съответствие с индикациите, за които е одобрена оценяваната здравна технология.

Понастоящем у нас се прилагат 2 аналогични (LABA/LAMA) фиксирани комбинации

за лечение на ХОББ – indacaterol/glycopyronium и vilanterol/umeclidinium. До този

момент няма публикувани директни (head-to-head) сравнения между тях

поотделно и tiotropium/olodaterol. Чрез индиректно сравнение с мета-анализ на

публикации на клинични проучвания с трите продукта е установено, че

tiotropium/olodaterol е алтернативата с по-ниски разходи, но с по-висока

ефикасност – спестяванията са 719 лв. и 7 лв. за всяко допълнително подобрениe

по LS mean SGRQ total score change и TDI mean response съответно.

12

III. Анализ на фармако-икономическите показатели.

1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация, и използва някои от следните аналитични техники:

1.1. анализ разход - ефективност;

Направен е систематичен преглед на представените от ПРУ научни публикации и здравно-икономически анализи, оценяващи ефективността на лекарствения продукт. Броят на анализираните чужди фармакоикономически проучвания и публикувани кратки ОЗТ е достатъчен за да се направят изводи за икономическата ефективност на продукта.

1.2. анализ разход - полезност;

Няма цитирани данни.

1.3. анализ разход - полза;

По данните, представени от ПРУ за ОЗТ е описано провеждането на мрежов мета анализ в две фази, като процеса на подбор на включените публикации е защитен чрез ПРИЗМА диаграма. Основните заключения показват, че Spiolto е свързана със значително подобрение на ФЕО1, подобрение в качеството на живот на пациентите чрез резултата от SGRQ, подобрение при състояния на диспнея (резултат от TDI), намаляване на екзацербациите много нисък риск от прекъсване на терапията поради НЛР.

1.4. анализ разход - минимум.

Този анализ е използван за провеждане на сравнение между свободна и фиксирана комбинация, като се стига до заключението че фиксираната комбинация води до спестявания на годишна база от 56,86 лв./пациент.

2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или обществената перспектива.

Фармакоикономическият анализ взема предвид здравната перспектива на платеца – институцията /НЗОК/, която заплаща съответното лечение.

3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да позволява надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и резултатите в сравнение с алтернативните технологии.

Времевият хоризонт е три години, който на базата на международни проучвания е достатъчен за да се оценят важни разлики в развитието на заболяването и промяната в качеството на живот. Този времеви хоризонт надхвърля

13

продължителността на основните клинични проучвания.

4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия хоризонт на клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната практика се използват различни модели.

Не е необходимо.

5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както директните медицински разходи, така и индиректните.

В анализа са включени само директните медицински разходи от гледна точка на платеца – НЗОК.

6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5%.

Не е приложено дисконтиране за да се представи реалното въздействие върху бюджета.

7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни резултати, както следва:

7.1. спечеленa годинa живот (LYG);

Няма данни за този показател.

7.2. година живот, съобразена с качеството (QALY);

Няма данни за този показател.

7.3. при липса на данни за крайни резултати се предоставят междинни такива.

Междинните данни са изразени за ефикасност на продукта – включени са всички възможни междинни резултати от терапията за ХОББ.

8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на резултатите.

Проведени са анализ на чувствителността чрез Торнадо диаграма, като променливите са варирани в интервал +/- 30%. Проведеният инкременталия анализ показва, че лекарственият продукт е стойностно-ефективна алтернатива, като в допълнение са посочени като референция препоръките на EUnetHTA за извършване на ОЗТ.

9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни състояния (ползи) EQ-5D. Допустими са и директни методи за измерване на качеството на живот сред българската популация - "стандартна лотария" или "визуална аналогова скала".

14

Не са представени резултати от използването на стандартизираният инструмент EQ-5D за измерване на здравни състояния сред българската популация.

10. Представят се всички данни в табличен или графичен вид.

Данните, представени от ПРУ са добре онагледени и ясно представени в табличен или графичен вид.

11. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни технологии, както и инкременталното съотношение разход - ефективност (ICER).

Резултатите от анализите и най-вече за инкременталното съотношение разход-ефективност са представени коректно. Изводите в доклада са, че при анализ на чувствителността и Торнадо диаграма за влияние на променливите върху ICER за всеки допълнително получен резултат трябва да се заплатят 38,54 лв., което остава под 3х БНП на глава от населението – праг на рентабилност за целите на реимбурсирането на нови лекарствени продукти.

IV. Анализ на бюджетното въздействие.

1. Анализът на бюджетното въздействие включва следните основни компоненти:

1.1. епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие, икономическо въздействие;

Има налична достатъчно изчерпателна информация в посочените насоки, вкл. характеристика на практиката на реимбурсиране на лекарствени продукти за лечение на ХОББ в България.

1.2. дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс, времеви хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и източници на данни, анализи, оценка на несигурността;

Дизайнът на модела е изграден при предположението, че общата популация, която има ХОББ и се нуждаят от инхалаторна терапия е поне 95000 души. Времевият хоризонт във връзка с АБВ е три години - 2016-2017-2018 година и перспективата е на платеца – НЗОК. Данните за разходите са взети от официални източници. Вероятностите за поява на резултата/изхода са взети от основните клинични проучвания на продукта.

1.3. оценка на годишния брой на целевата популация;

15

Предполагаемата популация на болни с ХОББ и необходимост от инхалаторна терапия е в диапазона 95 хил. – 105 хил.. От тази популация представлява 55% от диагностицираните пациенти, при заболяемост 5000 нови случаи годишно.

1.4. оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата здравна технология;

Определен е прогнозният брой на пациентите, които ще започнат лечение с новия продукт, по години и отделно за всички комбинации.

1.5. оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни средства за лечение на пациентите;

Направена е предварителна оценка за годишните разходи на публични средства на база планирания брой пациенти, при които ще бъде приложен новия лекарствен продукт умножен по цената, която ще заплаща НЗОК при ниво на реимбурсиране 75%.

1.6. оценка на разходите на публични средства за петгодишен период;

Направена е предварителна оценка за разхода на публични средства за три годишен период по същата логика. Анализирано е намаляването на разходите за алтернативните здравни технологии, които ще бъдат напълно или частично заменени от новата технология.

1.7. резултати;

Резултатите от направените анализи са представени ясно и разбираемо. Отчетено е влиянието на директните разходи, които съпътстват въвеждането на новия продукт, както за пациента, така и за финансиращата институция.

Няма допълнителните разходи за НЗОК за един пациент на година в резултат на включването на лекарствения продукт в ПЛС. Броят на пациентите нараства незначимо в тригодишен период с 1,04% общо.

Други разходи не са взети предвид.

1.8. заключения и ограничения;

Новата технология е фиксирана комбинация и ще се прилага за поддържащо лечение при пациенти с ХОББ. Няма други ограничения и групи пациенти.

Проведеният мрежови мета-анализ показва, че лекарственият продукт е стойностно-ефективна и доминантна алтернатива с по-ниски разходи за лечения и със същата или по-добра ефикасност спрямо indicaterol/glycopyrronium, umeclidinium/vilanterol и свободната комбинация olodaterol и tiotropium.

1.9. графично и таблично представяне на резултатите.

Резултатите са представени таблично.

V. Препоръка. Препоръката съдържа извод в едно от следните три направления: 1. включване на лекарствения продукт в Позитивния лекарствен списък; Препоръки: - Подходящ за употреба при пациенти с умерена и тежка стабилна ХОББ, както и при пациенти в епизод на обостряне (екзацербация). - Да се прилага съгласно специалните предупреждения и предпазни мерки при употреба в т. 4.4 на кратката характеристика на продукта и особено, но не само при болни с тежка сърдечна патология - наскоро преживян миокарден инфаркт, тежки ритъмни нарушения, тежка сърдечна недостатъчност. - Да се предписва като първа линия при пациенти, ползващи свободната комбинация, както и да се отчита придържането им към лечението поради еднократно дневно прилагане спрямо алтернативите.