02 Farmacos Atuam SNA

8/20/2019 02 Farmacos Atuam SNA

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PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIAPortal Educação

CURSO DE

FÁRMACOS QUE ATUAM NO

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

Aluno:

EaD - Educação a Distância Portal Educação


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CURSO DE

FÁRMACOS QUE ATUAM NOSISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

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SUMÁRIO

1 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

2 FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

2.1 Farmacologia do SNA Parassimpático

2.2 Farmacologia Adrenérgica

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS


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1 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

O sistema nervoso pode ser dividido em nível estrutural e funcional, em

componentes periféricos e centrais. O sistema nervoso periférico inclui todos os

nervos que seguem o seu percurso entre o sistema nervoso central e os locais

somáticos e viscerais. O sistema nervoso central formado pelo encéfalo e pela

medula espinhal está envolvido na percepção, no estado de vigília, na linguagem e

no estado de consciência. O sistema nervoso periférico dividido no sistema nervoso

autônomo, sistema eferente somático (músculo esquelético) e sistema aferente

somático e visceral (transmite sinais da periferia para o sistema nervoso central).

O sistema nervoso autônomo (SNA) regula as respostas involuntárias do

organismo, sendo responsável no controle de diversas funções vitais como:

frequência cardíaca, contratilidade cardíaca, tônus da musculatura lisa, regulação da

pressão arterial, secreções exócrinas e endócrinas, metabolismo intermediário,

peristaltismo, frequência urinária, constrição/dilatação pupilar, salivação e

pieloereção. O SNA em três subdivisões:

Parassimpático = respostas de “repouso e digestão”;

Simpático = resposta de “luta ou fuga”;

Entérico (plexos nervosos intrínsecos do TGI).

As fibras nervosas do SNA interagem com seus órgãos-alvo por meio de

uma via de dois neurônios. O primeiro neurônio origina-se no tronco encefálico ou na

medula espinhal e é denominado neurônio pré-ganglionar. Esse faz sinapse fora da

medula espinhal com um neurônio pós-ganglionar, que inerva o órgão-alvo. Tais

localizações anatômicas diferem para o SNA simpático e parassimpático.

O sistema nervoso simpático (= adrenérgico) também é conhecido como

sistema toracolombar visto que suas fibras pré-ganglionares originam-se do primeiro

segmento torácico ao segundo ou terceiro segmento lombar da medula espinhal. Os

primeiros três gânglios, cujas fibras pós-ganglionares seguem com os nervos

cervicais, são chamados, gânglio cervical superior (inervam pupila, glândulas

salivares e lacrimais), gânglio cervical médio e inferior (inervam coração e pulmão).

Os gânglios do sistema nervoso parassimpático (= colinérgico) localizam-se

nos órgãos que inervam ou em sua proximidade. As fibras pré-ganglionares


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originam-se no tronco encefálico ou nos segmentos sacrais da medula espinhal,

dessa forma, o sistema parassimpático é conhecido como sistema craniossacral. Em

alguns casos, as fibras nervosas pré-ganglionares podem seguir um percurso maislongo, como no caso de fibras que surgem do nervo craniano III, como o nervo

oculomotor (inerva pupila); as fibras oriundas do nervo craniano VII que estimulam a

secreção salivar e lacrimal; o nervo craniano IX (nervo glossofaríngeo) que estimula

a parótida e o nervo craniano X – nervo vago que inerva os principais órgãos da

região tórax e do abdome (coração, árvore traqueobrônquica, os rins e o sistema

TGI).

Os nervos que originam da região sacral da medula espinhal inervam o colo,

a bexiga e a genitália.

FIGURA 1 – DIVISÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

FONTE: Katzung, 2003.


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2 FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

2.1 Farmacologia do SNA Parassimpático

Na transmissão parassimpática, a acetilcolina (ACh) é o principal

neurotransmissor que controla as funções colinérgicas. Esse neurotransmissor é

sintetizado em uma única etapa a partir da colina (transportada do meio extracelular

para a terminação neuronal por um transportador de membrana) e da acetilcoenzima

A (sintetizada na mitocôndria a partir da glicólise acetilCoA), reação catalisada pela

enzima acetiltransferase.

Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh é transportada em vesículas

sinápticas para o seu armazenamento. A liberação de ACh na fenda sináptica

depende de Ca2+ extracelular e ocorre quando um potencial de ação atinge a

terminação e desencadeia o influxo de cálcio (Figura 2).


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FIGURA 2 – TRANSMISSÃO COLINÉRGICA DO SISTEMA NERVOSO

AUTÔNOMO

FONTE: Adaptado Katzung, 2003.

Após a liberação a ACh pode se ligar ao colinorreceptor e ativá-lo ou ser

degradada na fenda sináptica. A ACh é hidrolisada em colina e acetato, reação

catalisada pela enzima do tipo serina hidrolase - a acetilcolinesterase (AChE),

presente em neurônios colinérgicos e em outros tecidos, sua ação cessa as ações

da ACh. Como a hidrólise ocorre rapidamente a meia-vida da ACh na sinapse é

extremamente curta. A colina regenerada pela AChE retorna a terminação axônicapara nova síntese de ACh. Outras colinesterases com menor especificidade para


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Ach como a butirilcolinesterase ou pseudocolinesterase são encontradas no plasma,

no fígado e na glia.

A ACh se liga aos receptores colinérgicos NICOTÍNICOS e MUSCARÍNICO:

Receptor Nicotínico polipeptídios transmembrana cujas

subunidades formam um canal iônico seletivo para cátions; localizados nas

membranas plasmáticas de células pós-ganglionares simpáticas e parassimpáticas

em gânglios autônomos, nas membranas de músculo inervado por fibras motoras

somáticas e no SNC. Pode ser dividido em: RNm (muscular), presente na junção

neuromuscular, sua ativação pela ACh leva a abertura do canal de cátion e

despolarização da placa terminal, resultando na contração do musculoesquelético e

RNn (neuronal) presente em gânglios autonômicos/ medula adrenal, em que atua na

despolarização e disparo do neurônio pós-ganglionar/secreção de catecolaminas.

Receptor Muscarínico receptores transmembrana acoplados à

superfamília de proteínas G; subtipos M1-M5; regula a produção de mensageiros

intracelulares (trifosfato inositol (IP3), diacilglicerol (DAG) e Ca2+);

M1 – gânglios autonômicos e sistema nervoso central = ativação da

fosfolipase C por meio da proteína G quinase com formação de IP3 e DAG e

aumento Ca2+ intracelular resultando em despolarização;

M2 – coração (nodo atrioventricular, nodo sinoatrial, átrio e ventrículo) =

ativação dos canais de K+ por meio das subunidades da proteína G inibitória;

inibição da adenilatociclase = hiperpolarização (despolarização espontânea lenta);

duração encurtada do potencial de ação e menor força de contração do átrio,

redução da velocidade de condução, leve diminuição da força de contração do

ventrículo;

M3 – músculo liso e glândulas secretórias; sinalização intracelular

semelhante ao subtipo M1, levando a contração e aumento de secreção;

M4- semelhante M2; localização em investigação;

M5 - semelhante M1; localização em investigação.

A ACh por meio dos receptores muscarínicos tem como efeitos fisiológicos:


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Vasculatura (células endoteliais) = liberação de NO e vasodilatação;

Íris (músculo esfíncter da pupila) = contração e miose;

Músculo ciliar = contração e acomodação da lente para visão de perto; Glândulas salivares e lacrimais = secreções ralas e aquosas;

Brônquios = constrição; aumento secreções;

Coração = bradicardia; menor velocidade de condução; bloqueio AV

com doses altas; ligeira redução da contratilidade;

TGI = aumento do tônus e das secreções; relaxamento dos esfíncteres;

Bexiga = contração do músculo detrusor; relaxamento do esfíncter;

Glândulas sudoríparas = diaforese;

Trato Reprodutor Masculino = ereção.

E por meio dos receptores nicotínicos:

Placa Motora = despolarização e contração;

Suprarrenal = liberação de catecolaminas.

Os agentes farmacológicos (substâncias colinérgicas) que imitam as ações e

os efeitos da ACh são denominados colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos ou

parassimpatomiméticos. Podem ser classificados em:

Diretos – atuam diretamente em receptores nicotínicos ou muscarínicos

ativando-os;

Indiretos – exercem efeitos primários ao inibir a ação das

colinesterases, aumentando a concentração de ACh na fenda sináptica:

anticolinesterásicos reversíveis ou irreversíveis.


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a. Agonistas dos Receptores Nicotínicos

Estimulam a abertura do canal do receptor nicotínico de ACh e produzemdespolarização da membrana celular. Atuam nos receptores nicotínicos ganglionares

e da placa motora.

NICOTINA (Nicotiana tabacum) – afeta principalmente os gânglios

autonômicos;

SUCCINILCOLINA (=SUXAMETÔNIO) – agente bloqueador

despolarizante utilizado para induzir paralisia durante cirurgias. Age diretamente nos

receptores nicotínicos e produzem bloqueio por persistir na junção neuromuscular e

ativar continuamente os canais dos receptores nicotínicos. Proporciona breve

período de excitação com fasciculações nas células musculares, seguida de

paralisia flácida (receptores nicotínicos abertos mantendo a membrana celular

despolarizada, inativando os canais de sódio regulados por voltagem);

DEXAMETÔNIO – mecanismo despolarizante semelhante à

succinilcolina; sendo a duração da ação mais prolongada.

Esses agentes têm como efeitos indesejáveis: bradicardia (evitada com

administração intravenosa de atropina); hipocalemia (perda de potássio pelo

músculo) que resulta em disrritmia ventricular ou parada cardíaca; aumento da

pressão intraocular; paralisia prolongada; hipertermia maligna*; depressão

respiratória; mialgia e rabdomiólise.

b. Agonistas dos Receptores Muscarínicos

Fármacos que mimetizam os efeitos da ACh quando ligada aos receptores

muscarínicos. Os agentes do tipo éster de colina, semelhantes à ACh atuam tanto

nos receptores nicotínicos quanto muscarínicos, sendo que nesse último atuam de

forma mais potente.

___________________________________________________________________

*Hipertermia maligna - elevação da temperatura corporal e espasmos musculares em indivíduos sob

administração de certos fármacos, como suxametônio e halotano. A reversão deste quadro se fazcom a administração de DANTROLENE, que inibe a contração muscular ao impedir a liberação de

cálcio do retículo sarcoplasmático.


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Os agentes parassimpatomiméticos de ação direta são:

MUSCARINA – alcaloide isolado do cogumelo Amanita muscaria; METACOLINA – éster de colina, atualmente obsoleto, todavia foi muito

utilizado no diagnóstico da asma. Efeitos adversos comuns: dispneia, tonteira,

irritação da garganta e prurido;

CARBACOL – éster de colina, possui maior ação nicotínica do que

muscarínica frente a outros ésteres de colina. Não podem ser utilizados por vista

sistêmica, devido seus efeitos sobre os gânglios autônomos. Uso no glaucoma, sua

aplicação tópica resulta em miose e diminuição da pressão intraocular;

BETANECOL - estável à hidrólise e seletivo para receptor muscarínico,

apresenta maior resistência à degradação pela acetilcolinesterase, utilizado

clinicamente na retenção urinária;

PILOCARPINA - agonista dos receptores muscarínicos subtipo M1 e

M3; utilizada clinicamente para o tratamento da xerostomia (síndrome de Sjögren).

Os agonistas muscarínicos são contraindicados no glaucoma de ângulo

estreito (fechamento de ângulo); úlcera péptica e asma.

c. Anticolinesterásicos

Agentes que atuam inibindo a atividade da acetilcolinesterase, levando ao

aumento da disponibilidade de ACh na fenda sináptica.

Os anticolinesterásicos podem ser divididos em reversíveis e irreversíveis.

I) Anticol inesterásicos reversíveis

Os anticolinesterásicos reversíveis são ainda classificados e utilizados na

prática clínica de acordo com sua duração de ação:


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Anticolinesterásicos de Ação Curta

EDROFÔNIO = composto amônio quaternário que se liga reversivelmente

ao sítio aniônico da enzima. Usado no diagnóstico da miastenia gravis*.

Anticolinesterásico de Ação Intermediária

NEOSTIGMINA / FISOSTIGMINA (=ESERINA) = ésteres de carbamato que

sofrem hidrólise em duas etapas: transferência do grupo carbamil para o sítio

esterático, a enzima carbamilada sofre hidrólise mais lentamente.

A neostigmina é utilizada por via intravenosa para reversão de bloqueio

neuromuscular competitivo e por via oral para tratamento da miastenia gravis e em

casos de retenção urinária. A fisostigmina é indicada na forma de colírio no

tratamento do glaucoma.

II) Anticol inesterásicos irreversíveis

Os anticolinesterásicos irreversíveis, por sua vez são compostos

pentavalentes de fósforo, capazes de fosforilar a enzima, tornando-a inativa por

meio da formação de um complexo fósforo/enzima bastante estável e de hidrólise

lenta. A recuperação enzimática é lenta e depende da síntese de novas moléculas

da enzima. Compostos organofosforados como DIFLOS e PARATION apresentam

elevada lipossolubilidade, sendo rapidamente absorvidos pela pele e pelas mucosas

apresentando como efeitos: potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses

autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular, sinais clínicos como

bradicardia, hipotensão, aumento das secreções, broncoconstrição, hipermotilidade

do trato gastrointestinal e redução da pressão intraocular; fasciculações musculares

e neurotoxicidade por desmielinização dos nervos periféricos, resultando em gradual

fraqueza e perda sensitiva. Em casos de intoxicação por organosfosforados, o

fármaco utilizado para regenerar a enzima acetilcolinesterase é a PRALIDOXIMA.

*Miastenia gravis - patologia autoimune em que há destruição dos receptores nicotínicos da placa

motora, o paciente apresenta fraqueza intensa.


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Os agentes anticolinesterásicos também podem ser utilizados no tratamento

dos sintomas da doença de Alzheimer e outras afecções que provocam disfunção

cognitiva e demência. Exemplos de fármacos anticolinesterásicos utilizados nessassituações clínicas são: GALANTAMINA e RIVASTIGMINA (considerado um inibidor

“pseudoirreversível” por formar uma ligação covalente temporária com

acetilcolinesterase, inativando-a até a quebra desta ligação). Os efeitos adversos

destes fármacos são: diarreia, náusea, vômitos, cólicas, anorexia e sonhos.

Os agentes anticolinérgicos são aqueles que antagonizam as ações da ACh

por meio da competição pelos receptores colinérgicos.

d. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos

Esses agentes impedem seletivamente a ligação da ACh endógena nos

receptores nicotínicos, antagonizando a despolarização das células musculares

caracterizado como bloqueio não despolarizante. Muitos destes fármacos são

utilizados como agentes adjuvantes da anestesia, associados com ventilação

artificial, como TUBOCURARINA, PANCURÔNIO, VECURÔNIO, ATRACÚRIO,

MIVACÚRIO e GALAMINA, que levam a paralisia motora. Os efeitos indesejáveis

mais comuns são hipertensão, taquicardia, apneia, broncoespasmo, insuficiência

respiratória, salivação e rubor. Tais efeitos podem ser revertidos pela administração

de anticolinesterásicos.

Fármacos como galamina e pancurônio podem também bloquear o receptor

muscarínico no coração levando a taquicardia.

Os agentes bloqueadores ganglionares TRIMETAFAN e MECAMILAMINA

são utilizados na clínica por via intravenosa na crise hipertensiva em pacientes com

dissecção aórtica aguda, reduzindo a pressão arterial por meio da atenuação dos

reflexos simpáticos. A utilização desses agentes pode proporcionar como efeitos

indesejáveis ileoparalítico, parada respiratória, retenção urinária, hipotensão

ortostática e sedação.


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e. Antagonistas dos Receptores Muscarínicos

Esses agentes antagonizam seletivamente as ações da ACh nos receptoresmuscarínicos.

Os antagonistas muscarínicos de origem natural são:

ATROPINA (=hiosciamina) – alcaloide tropânico isolado da espécie

Atropa belladona (beladona) e Datura stramonium (estramômio). Usada na clínica

como adjuvante em anestesia; na intoxicação por anticolinesterásicos; na

bradicardia; como antiespasmódico e no excesso de salivação. A administração da

atropina leva a marcantes efeitos, como inibição das secreções, ressecamento da

boca e da pele; taquicardia; bradicardia paradoxal; midríase; fotofobia; cicloplegia

(perda de acomodação visual); redução da motilidade gástrica; relaxamento da

musculatura brônquica, biliar e urinária; ligeira inquietação (dose baixa); ação

estimulante (alta dose); aumento da pressão intraocular; aumento do ritmo cardíaco

e da condução pelo nodo atrioventricular.

Os tecidos mais sensíveis a ação da atropina são as glândulas salivares,

brônquicas e sudoríparas, resultando em elevação da temperatura corporal devido à

supressão da sudorese termorreguladora, quadro conhecido como febre atropínica.

ESCOPOLAMINA (= hioscina) – alcaloide da Hyoscyamus niger

(meimendro). Usado clinicamente na cinetose, náusea e vômitos. Efeitos

indesejáveis: visão embaraçada, constipação, aumento da pressão intraocular,

depressão respiratória, arritmia cardíaca e coma.

Antagonistas muscarínicos sintéticos:

PIRENZEPINA – antagonista seletivo dos receptores muscarínicos

subtipo M1 capaz de reduzir a produção de suco gástrico, sendo por muito tempo

utilizado na prática clínica na doença ulcerosa péptica e também na bradicardia

induzida cirurgicamente ou pelo nervo vago;

IPATRÓPIO/ TIOTRÓPIO – ação broncodilatadora; utilizados na asmae na doença pulmonar obstrutiva crônica;


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OXIBUTINA/ PROPANTELINA – antagonistas não seletivos usados na

bexiga hiper-reflexia e hiperativa, na incontinência urinária. O tratamento é

acompanhado de efeitos indesejáveis, como ressecamento da boca, visãoembaraçada e constipação;

TOLTERODINA – antagonista seletivo dos receptores muscarínicos

subtipo M3 utilizado na incontinência urinária; causa menos ressecamento da boca e

constipação;

CICLOPENTOLATO/ TROPICAMIDA – utilizados como agentes

midriáticos utilizados na oftalmologia na forma de colírios.

Os antagonistas muscarínicos devem ser administrados com cautela em

pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou fechados; lesões cerebrais,

xerostomia, hipertensão e hipertireoidismo.

f. Inibidores da Síntese, do Armazenamento e da Liberação de

Aceti lcol ina

Esses agentes atuam nível pré-sináptico (Figura 2).

Hemicolínio/ Trietilcolina = impede o transporte de colina para a

terminação nervosa, inibindo a síntese de ACh. Não apresenta aplicação clínica;

Vesamicol = impede o transporte de ACh no interior das vesículas

sinápticas;

Neomicina/ Estretomicina = são agentes antimicrobianos do tipo

aminoglicosídios que impedem a entrada de cálcio impedindo a liberação de ACh;

Toxina botu línica/ -Burgarotoxina = componentes peptidases que clivam

as proteínas específicas de fusão, impedindo a liberação de ACh. Essa toxina

provoca paralisia motora e redução progressiva da atividade parassimpática, com

ressecamento da boca, visão turva, dificuldade da deglutição e paralisia respiratória.


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1.2.2 Farmacologia Adrenérgica

Na transmissão adrenérgica, as catecolaminas (norepinefrina, epinefrina,

dopamina) são os neurotransmissores que atuam no controle da função cardíaca, da

força de contração cardíaca, na resistência dos vasos sanguíneos e nos

bronquíolos, na liberação de insulina e na degradação de gordura.

As catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina. Essa síntese ocorre

nas terminações nervosas simpáticas e em menor extensão nos corpos celulares

neuronais. A síntese de epinefrina predomina na glândula suprarrenal, enquanto os

neurônios adrenérgicos produzem em sua maioria norepinefrina (Figura 3).

A tirosina, precursora das catecolaminas é transportada para dentro dos

neurônios por meio de um transportador de aminoácidos aromáticos por intermédio

da membrana neuronal.

Tirosina hidroxilase

TIROSINA ➩ DIIDROXIFENILALANINA (L-DOPA) ➩ DOPAMINA

Descarboxilase L- aminoácidos aromáticos

Em seguida, a dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um

transportador de monoaminas vesicular. Nesta vesícula a dopamina é convertida em

norepinefrina por meio de uma reação de hidroxilação, catalisada pela dopamina -

hidroxilase.

Após sua liberação a molécula de catecolamina exerce seu efeito em umreceptor adrenérgico pós-sináptico, a resposta é levada ao seu término por três

mecanismos: recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico; metabolismo

das catecolaminas até um metabólito inativo e/ou difusão das catecolaminas a partir

da fenda sináptica. Os dois primeiros mecanismos dependem de proteínas de

transporte ou enzimas, sendo um importante alvo para intervenção farmacológica.


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FIGURA 3 – TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA DO SISTEMA NERVOSO

AUTÔNOMO

FONTE: Katzung, 2003.

Alteração de autorreceptor.

A recaptação de catecolaminas é mediada por um transportador seletivo denorepinefrina, processo que permite reciclar o transmissor para uma liberação

subsequente. No interior do citoplasma neuronal as catecolaminas podem ainda ser

novamente concentradas em vesículas.

O metabolismo das catecolaminas envolve duas enzimas, a

monoaminaoxidase (MAO) presente na mitocôndria, existente em duas isoformas –

MAO-A, seletiva para serotonina, norepinefrina e epinefrina e MAO-B, seletiva para

dopamina; e a catecol-O-metiltransferase (COMT), enzima citosólica expressaprimariamente no fígado.


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Os neurotransmissores norepinefrina e epinefrina se ligam aos receptores

adrenérgicos. Esses são divididos em duas classes: alfa e beta receptores que

pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G.

Os receptores alfa-adrenérgicos são divididos em:

Al fa-1 adrenérgico - acoplado a uma proteína G quinase sua estimulação

leva a ativação da fosfolipase C e produção de mensageiros intracelulares (IP3 e

DAG) e influxo de cálcio. Sua estimulação leva a vasoconstrição, contração do

músculo liso geniturinário, relaxamento do músculo liso do trato gastrintestinal,

secreção salivar, broncoconstrição, glicogenólise e gliconeogênese.

Al fa-2 adrenérgico – acoplado a proteína G inibitória sua estimulação leva a

inibição da enzima adenilato ciclase e redução do nível intracelular de AMPc;

abertura dos canais de K+ e fechamento dos canais de Ca2+. Atua inibindo a

liberação de neurotransmissores, inibe a agregação plaquetária, inibe a liberação de

insulina, no relaxamento do músculo liso do trato gastrintestinal.

Os receptores beta-adrenérgicos, por sua vez, estão acoplados à proteína G

estimulatória e quando estimulados levam a ativação da enzima adenilato ciclase e

aumento do nível intracelular de AMPc.

Beta-1 adrenérgico – estimulação da enzima glicogênio fosforilase

hepática; no coração aumenta a frequência cardíaca e a velocidade de condução do

nodo atrioventricular; no sistema renal induz a liberação de renina;

Beta-2 adrenérgico – presente na musculatura lisa, no fígado e no

musculoesquelético, sua estimulação resulta em broncodilatação, vasodilatação,

relaxamento do músculo liso visceral, catabolismo do glicogênio e glicogenólise

(aumento do nível glicêmico);

Beta-3 adrenérgico – presente no tecido adiposo envolvido no aumento da

lipólise.

Os agentes farmacológicos adrenérgicos são classificados de acordo comsua atuação na transmissão adrenérgica, podendo atuar na síntese de


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catecolaminas, na etapa de armazenamento ou na recaptação, na biotransformação

dos neurotransmissores e diretamente sobre os receptores adrenérgicos.

a. Inibidores da Síntese das Catecolaminas

A enzima tirosina hidroxilase atuante na síntese das catecolaminas pode ser

inibida pela ALFA-METILTIROSINA. Aplicada na terapêutica no tratamento da

hipertensão associada à feocromocitoma*. Os efeitos adversos consistem em

quadro de hipotensão ortostática e sedação.

b. Inibidores do Armazenamento de Catecolaminas

Inibem o armazenamento das catecolaminas nas vesículas, resultando em

aumento em curto prazo, na liberação de catecolaminas das terminações sinápticas,

porém, com depleção em longo prazo do reservatório disponível de catecolaminas.

RESERPINA – interage com proteínas do transportador vesicular,

impedindo o armazenamento de norepinefrina e de dopamina. Antigamente utilizado

na terapêutica para tratamento da hipertensão, tornou-se obsoleto devido aos efeitos

adversos marcantes, como: arritmias cardíacas, hemorragia gastrintestinal e

depressão psicótica;

GUANETIDINA/ GUANADREL = concentram-se nas vesículas

transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em depleção gradual. Esse

efeito provoca redução do débito cardíaco; a redução da resposta simpática leva à

ocorrência de hipotensão sintomática. A aplicação terapêutica na hipertensão

tornou-se obsoleta em decorrência dos efeitos indesejáveis: doença renal, apneia,

hipotensão ortostática, retenção hídrica, visão embaraçada e impotência;

ANFETAMINA/ METILFENIDATO = semelhantes estruturalmente com

a norepinefrina, sendo transportadas nas terminações pelo processo de recaptação.

___________________________________________________________________

*Feocromocitoma – tumor na glândula suprarrenal com intensa produção de epinefrina.


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c. Inibidores da Recaptação de Catecolaminas

Inibem a recaptação de catecolaminas mediada pelo transportador de

norepinefrina, potencializando a ação das catecolaminas. Nesse grupo encontram-se os antidepressivos tricíclicos, como imipramina que serão detalhados mais

adiante.

A cocaína, uma droga de abuso, é um potente inibidor do transporte de

catecolaminas. O quadro de intoxicação por essa droga reflete a exacerbação dos

efeitos simpáticos.

d. Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas

A IPRONIAZIDA, TRANILCIPROMINA (seletiva para MAO-A),

MOCLOBEMIDA e SELEGILINA (seletivo MAO-B) são inibidores da MAO. A inibição

enzimática por esses fármacos resulta no aumento dos níveis de catecolaminas. A

TRANILCIPROMINA é utilizada clinicamente no tratamento de alguns tipos

depressão. A SELEGILINA é classificada como agente antiparkinsoniano,

aumentando o nível de dopamina, neurotransmissor deficiente na Doença de

Parkinson.

e. Agonistas dos Receptores Alfa-adrenérgicos

Os fármacos agonistas dos receptores alfa-1 adrenérgicos ativam

seletivamente esses receptores, levando a um aumento da resistência vascular

periférica, hipertensão e hipertrofia cardíaca:

METOXAMINA = uso limitado no tratamento do choque tendo como

efeitos adversos: bradicardia reflexa, cefaleia e ansiedade;

FENILEFRINA = utilizada como descongestionante nasal e midriático

em várias formulações nasais e oftálmicas; a infusão intravenosa para o tratamento

do choque cardiogênico leva a acentuada vasoconstrição arterial;

OXIMETAZOLINA/ TETRAIDRAZOLINA/ NAFAZOLINA = utilizados no

alívio da congestão nasal e hiperemia oftálmica; o uso abusivo leva a ocorrência de

efeito rebote dos sintomas.


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Os agonistas dos receptores alfa-2 adrenérgicos ativam seletivamente os

autorreceptores alfa-2 adrenérgicos centrais e, portanto, inibem a descarga

simpática do sistema nervoso central.

CLONIDINA – a principal utilização clínica é no tratamento da

hipertensão arterial; também se mostra útil no tratamento e na preparação de

dependentes para a suspensão de narcóticos, álcool e tabaco, reduzindo nesses

pacientes o desejo pelo fármaco. Pode ser utilizada associada com agentes

anestésicos, reduzindo a necessidade de anestésico, promovendo sedação e ação

ansiolítica. Na suspeita de feocromocitoma, a clonidina é administrada para

diagnóstico dessa patologia. Dentre os efeitos indesejáveis estão relacionados

bradicardia, insuficiência cardíaca, hipotensão, constipação, xerostomia, sedação e

tontura;

ALFA-METILDOPA - metabolizada no cérebro a alfa-metilnorepinefrina,

um anti-hipertensivo de ação central. Após ser liberado das terminações nervosas

adrenérgicas, passa a atuar como falso neurotransmissor ativando os receptores

alfa-2 adrenérgicos, reduzindo a pressão arterial semelhante à clonidina. Utilizada

na hipertensão arterial durante a gravidez. Efeitos indesejáveis: hepatotoxicidade e

anemia hemolítica autoimune.

f. Agonistas dos Receptores Beta-adrenérgicos

Os agonistas dos receptores beta-adrenérgicos foram utilizados em muitas

situações clínicas. Atualmente, são agentes importantes no tratamento da

broncoconstrição em pacientes asmáticos e na doença pulmonar obstrutiva crônica.

A epinefrina foi pela primeira vez utilizada como broncodilatador no início doséculo XX. Entretanto, os pacientes apresentavam sinais da atividade alfa-

adrenérgica, como aumento da pressão arterial. Na década de 1940 então foi

desenvolvido o ISOPROTERENOL, um agonista seletivo dos receptores beta

adrenérgicos para tratamento da asma que carecia de atividade alfa-adrenérgica. O

desenvolvimento de agonistas beta-2 seletivos forneceu fármacos com maior

biodisponibilidade oral, ausência de atividade alfa-adrenérgica e menor incidência de

efeitos cardiovasculares indesejáveis.


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A DOBUTAMINA é considerada um agonista beta-1 relativamente seletivo,

mas por ser administrada como mistura racêmica tem seus efeitos como reflexos

das interações em receptores tanto alfa quanto beta-adrenérgicos. Indicada paratratamento em curto prazo da descompensação cardíaca que pode ocorrer após

cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto

agudo do miocárdio. A dobutamina aumenta o débito cardíaco e o volume sistólico.

A infusão de dobutamina para aumentar o débito cardíaco situa-se entre 2,5 e 10

g/kg/min respeitando as respostas hemodinâmicas e clínicas do paciente, tendo em

vista que a alta velocidade de infusão reflete efeitos alfa-adrenérgicos da

dobutamina.Os agonistas beta-2 seletivos são resultados de modificações estruturais a

partir da molécula de isoproterenol tornando a molécula mais volumosa. Muitos

desses agentes terapêuticos são utilizados em pequenas doses por via inalatória, na

forma de aerossol; permitindo a ativação eficaz de receptores beta-2 nos

bronquíolos, com concentrações sistêmicas extremamente baixas.

SALBUTAMOL – também conhecido como albuterol é administrado por

inalação ou por via oral para alívio sintomático do broncoespasmo. Quando inalado,

causa broncodilatação significativa em 15 minutos e os efeitos persistem durante 3-4

h;

TERBUTALINA – rápido efeito broncodilatador após inalação ou

administração parenteral, após inalação o efeito persiste por 3-6 h quando

administrado por via oral o efeito demora de 1 a 2h. É utilizada no tratamento em

longo prazo das doenças obstrutivas das vias respiratórias e no broncoespasmo

agudo. Além de ser uma ferramenta farmacológica na crise asmática emergencial;

SALMETEROL – possui duração de ação prolongada de

aproximadamente 12h, entretanto seu início de ação é relativamente lento após

inalação, sendo inapropriado para alívio imediato das crises inesperadas de

broncoespasmo.

Os principais efeitos adversos dos agonistas beta-adrenérgicos são

resultantes da ativação excessiva dos receptores beta-adrenérgicos. O tremor

muscular constitui um efeito adverso comum. O desenvolvimento de tolerância é

observado com a terapia em longo prazo com esses agentes, refletindo uma


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dessensibilização dos receptores beta-2 adrenérgicos. Para minimizar esse efeito,

deve-se iniciar a terapia oral com dose baixa, e progressivamente aumentando à

medida que surgir o tremor. A sensação de inquietação, apreensão e ansiedade sãosintomas apresentados pelos pacientes tratados por via oral ou parenteral. A

taquicardia é um efeito adverso comum dos agonistas beta-adrenérgicos quando

administrados por via sistêmica. A estimulação da frequência cardíaca ocorre via

receptor beta-1 adrenérgico.

g. Antagonista dos Receptores Alfa-Adrenérgicos

Bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores alfa-1 e

alfa-2 adrenérgicos promovendo vasodilatação, redução da pressão arterial e

redução da resistência periférica. Observa-se ativação dos barorreceptores a fim de

compensar a diminuição da pressão arterial, resultando em aumento dos reflexos da

frequência cardíaca e do débito cardíaco.

A FENOXIBENZAMINA e FENTOLAMINA bloqueiam irreversivelmente e

reversivelmente, respectivamente os receptores alfa-1 e alfa-2 adrenérgico. Dessa

forma, a fentolamina apresenta duração de ação curta, é utilizada na hipertensão e

sudorese associadas ao feocromocitoma.

Os antagonistas dos receptores alfa-1 seletivos são:

PRAZOSIN - relaxa o músculo liso arterial e venoso, produzindo

diminuição na resistência vascular periférica. Esse efeito não leva ao aumento da

frequência cardíaca como se observa com outros agentes vasodilatadores. O

prazosin também é um potente inibidor das fosfodiesterase e nucleotídeos. O

tratamento inicia-se com uma dose de 1 mg, 2-3x/dia, geralmente administrada ao

deitar, o paciente deve permanecer deitado por um bom tempo a fim de reduzir os

riscos de hipotensão postural grave relacionada a primeira dose. O prazosin é

utilizado no tratamento da hiperplasia prostática benigna nas doses de 1-5 mg

2x/dia;

TERAZOSIN/ DOXAZOSIN - são análogos estruturais da prazosina

que apresentam maior biodisponibilidade por via oral, sendo indicados para o

tratamento da hiperplasia prostática benigna, nas doses de 10 mg/dia e 1 mg/dia,respectivamente. Esses agentes também podem levar a hipotensão postural grave;


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TANSULOSIN – antagonista alfa-1A-seletivo, predominante no

músculo liso do trato geniturinário; biodisponibilidade muito alta; tempo de meia-vida

de 9-15h; metabolizada extensamente no fígado; indicada terapeuticamente parahiperplasia prostática benigna na dose inicial de 0,4 mg/dia sem acarretar efeitos

significativos sobre a pressão arterial; a ejaculação anormal consiste em um efeito

adverso nestes pacientes.

A IOIMBINA, alcaloide encontrado na casca da árvore Pausinystalia

yohimbe, atua como antagonista competitivo seletivo para os receptores alfa-2

adrenérgicos. Por penetrar facilmente no sistema nervoso central, atua aumentando

a pressão arterial e a frequência cardíaca. A atividade motora é intensificada

provocando tremores. Antigamente, a ioimbina era muito utilizada no tratamento da

disfunção sexual masculina.

h. Antagonistas dos Receptores Beta-Adrenérgicos

Os fármacos desta classe recebem muita atenção clínica devido a sua

eficácia na terapêutica da hipertensão, da cardiopatia isquêmica, da insuficiência

cardíaca congestiva e certos casos de arritmias.

O mecanismo de ação dos antagonistas beta-adrenérgicos consiste no

bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos. Podem ser divididos em: agentes

seletivos ou não seletivos para os receptores beta-1 adrenérgico.

Os antagonistas não seletivos são PROPRANOLOL (dose 40-480 mg/dia),

NADOLOL (dose 40-80 mg/dia) e TIMOLOL (dose 10-40 mg/dia). O tratamento com

tais agentes podem ocasionar os seguintes efeitos adversos: broncoespasmo,

bradiarritmias, sedação, mascarar os sintomas de hipoglicemia, depressão, dispneia

e sibilos. Dessa forma, são contraindicados na asma brônquica e doença pulmonar

obstrutiva crônica, choque cardiogênico e insuficiência cardíaca não compensada.

Os agentes antagonistas beta-1 seletivos (cardiosseletivos) como

METOPROLOL (dose 100-400 mg/dia), ATENOLOL (dose 25-100 mg/dia),

ACEBUTOLOL (dose 400-1.200 mg/dia), BISOPROLOL (dose 2,5-10 mg/dia) são

indicados para tratamento de pacientes hipertensos ou cardiopatas com asma ou

diabetes. Estes fármacos são mais potentes no bloqueio dos receptores cardíacos


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(beta-1 adrenérgicos) do que os receptores beta-2. Todavia, a seletividade é relativa,

quando utilizados em altas doses, a seletividade é perdida.

Alguns agentes podem ainda exibir atividade dual, ou seja, são capazes debloquear os receptores beta-1, beta-2 e alfa-1 adrenérgicos, como LABETALOL

(dose 300-600 mg/dia) e CARVEDILOL (dose 3,125-25 mg/dia) utilizados na angina

e hipertensão. O SOTALOL (dose 160-480 mg/dia) é um antagonista beta não

seletivo com propriedade adicional de bloqueio dos canais de potássio e com

propriedades antiarrítmicas classe III.


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