03 Farmacologia Gen. 1

FARMACOLOGIA GENERALE OMNIA UNIVERSITATIS FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIAScienza sperimentale che studia le proprietà dei farmaci ed i loro effetti sugli organismi viventi.Comprende:Farmacognosia: le origini dei farmaci e i modi di ottenere questi dalle fonti naturali.Farmacodinamia: le interazioni del farmaco sull’organismo mediante il m. d’azione e quindi l’azione farmacologica.Farmacocinetica: l’azione dell’organismo nei confronti del farmaco. Descrive in termini i modelli matematici, le variazioni della concentrazione del farmaco nell’organismo.Farmacia: la raccolta, la preparazione e la distribuzione dei farmaci secondo metodi standardizzati.Terapia clinica: l’impiego dei farmaci per la cura delle malattie: scelta del farmaco, della dose, degli intervalli di somministrazione e della durata della terapia stessa.Chemioterapia: lo studio dei farmaci dotati di tossicità selettiva in grado di distruggere gli agenti patogeni di origine batterica. Le chemioterapie più utili sono quelle che danneggiano maggiormente gli agenti patogeni virali, fungini o le colture tumorali piuttosto che le cellule sane dell’organismo malato.Tossicologia: studio dei tossici o veleni, se applicata alla farmacologia permette di valutare la tossicità dei farmaci in funzione della dose e dei tempi di somministrazione.Informazioni relative alla forma farmaceutica, alle eventuali incompetenze tra farmaci, le interazioni, ecc…

FARMACOQualsiasi sostanza chimica in grado di influenzare i fenomeni vitali. Le variazioni di una funzione o di un processo biochimico prodotto da un farmaco sono dovute all’interazione tra la sostanza e la struttura della cellula o del tessuto chiamati recettori. Solo questo momento è per definizione l’azione del farmaco, tutto ciò che ne consegue sono gli effetti farmacologici. Gli effetti sono di tipo quantitativo: incrementi o diminuzioni di processi responsabili della conservazione della vitalità dell’organismo. In nessun caso un farmaco può sollecitare risposte da un tessuto che non siano già naturalmente predisposte.Attività: tendenza di un farmaco a combinarsi con un particolare recettore si misura con l’affinità.Efficacia: grandezza della risposta del complesso farmaco-recettore.Selettività: preferenzialità nel produrre un effetto particolare, un farmaco molto selettivo dovrebbe produrre un unico effetto. Es.: eparina, antimicrobici nei confronti dei microrganismi.N.B.: in realtà è la dose che condiziona la selettività.Specificità: quando tutti gli effetti sono dovuti ad un unico meccanismo d’azione, esempio interazione con un recettore: atropina, salbutamolo, cemetidina, acetazolamide, ecc…Sono considerati aspecifici tutti i farmaci che agiscono solo grazie alle proprietà fisico chimiche: anestetici inalatori, purganti salini, diuretici osmotici, acidificanti, alcalinizzanti, ecc…L’azione di un farmaco può essere:Immediata: come nel caso dell’etere, stricnina e cianuro.Tardiva: digitale, anticoagulanti dicumarinici, ecc…In questo caso il tempo che intercorre tra la somministrazione e la comparsa dell’effetto si chiama tempo di latenza.Diretta: l’azione della CO2 stimola il centro del respiro.Indiretta riflessa: la Lobellina stimola il centro del respiro per via nervosa riflessa interagendo con i chemiorecettori del glomo carotideo.Indiretta umorale: la stricnina provoca convulsioni che determinando acidosi causano una stimolazione del centro del respiro.Reversibile: tutti i farmaci hanno questo tipo di azione altrimenti la loro azione si protrarrebbe per tempi indeterminati.Irreversibile: organofosforici (inibitori delle AchE) e fenossibenzamina (-bloccante).

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Locale: si manifesta nel punto di applicazione (cocaina come bottone dermico o atropina per instillazione oculare) importante evitare l’assorbimento e il passaggio in circolo per prevenire quella generale che determinerebbe ben altri effetti.

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FONTI DEI FARMACIA) NaturaliB) Sintesi

A) Derivano:Minerale: solfato ferroso, idrossido di alluminio, idrossido di magnesio, carbonato di calcio, caolino, cloruro di sodio, ecc…Animale: adrenalina, sali biliari, eparina, insulina, estratti tiroidei, gonadotropine, ecc…Vegetale: come già osservato fino agli anni cinquanta è stata la maggior fonte di sostanze dotate di attività farmacologica.Da un punto di vista chimico possono essere grossolanamente suddivise in:Alcaloidi: morfina, atropina, pilocarpina, stricnina, nicotina, ecc…;Glicosidi: digossina, ouabaina e strofantidina;Tannini: acido gallico, acido tannico;Oli fissi: olio di ricino, di lino, di cotone;Gomme: Sostanze vegetali che per idrolisi danno miscele di saccaridi, sono utilizzate come colloidi protettivi per facilitare la sospensione di sostanze non idrosolubili, ecc…Antibiotici: sono prodotte da microrganismi: funghi, lieviti e muffe.

POSSIBILI CLASSIFICAZIONIEffetto: batteriostatico, diuretico stimolante;Indicazione d’uso: analgesico, antiacido, antispastico;Natura: origine;Struttura chimica.

QUALI NOMI HANNO I FARMACI? Nomenclatura chimica (nomi, luoghi, a volte molto complessi ci sono diverse nomenclature); Nome generico: è il nome con cui il composto è riportato nella farmacopea; Nome commerciale: dato dalla ditta produttrice del prodotto.Farmacopea ufficiale della Repubblica Italiana (Nona edizione)In genere i farmaci inclusi nella farmacopea sono selezionati in base alla validità terapeutica e alla tossicità. I farmaci possono essere cancellati dalle Farmacopee quando soppiantati da farmaci nuovi e/o più attivi, oppure quando, dopo un uso prolungato si rendono evidenti degli effetti tossici. La farmacopea non fornisce informazioni sulle azioni farmacologiche o sugli impieghi terapeutici dei farmaci.L’informatore farmaceutico di veterinaria e zootecnia.L’informatore farmaceutico annuario italiano dei medicamenti e dei laboratori.Martindale, The extra pharmacopeia (ventinovesima edizione).The Merck index, An enciclopedia of chemicals, drugs and biologicals (undicesima edizione).I farmaci che sono utilizzati a scopo terapeutico sono di qualità conforme ed ognuno con le proprietà caratteristiche chimico-fisiche e farmacologiche ben definite. Questi farmaci sono raccolti, catalogati, descritti in monografie complete di riferimenti atti a determinare l’identificazione in una pubblicazione che prende il nome di “Farmacopea ufficiale”. In questa sono descritte inoltre anche le strumentazioni accessorie, le tecniche analitiche utilizzate per la identificazione dei principi attivi e la determinazione della loro purezza. La F. U. é redatta da un comitato di medici, farmacologi, veterinari, farmacisti che curano anche gli aggiornamenti di norma quinquennali.La F. U. Italiana ha una sezione dedicata alle voci di interesse veterinario. Oltre alle tecniche analitiche la F. U. considera anche l'eventualità di saggiare una sostanza quando il dosaggio chimico non è possibile.Es. non si conosce la composizione chimica del composto o è in miscela di sostanze dotate di diversa attività o anche di alcuna attività, in questo caso, di scarsa purezza, l’unico mezzo di standardizzazione è l’impiego del dosaggio biologico.

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La misurazione è fatta valutando l’effetto direttamente sull’animale o su parte di questo (organo isolato) o nel caso di un antimicrobico su microrganismi tests.

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Il dosaggio biologico ha per contro gli svantaggi di una maggiore imprecisione e di un costo più elevato in termini sia di tempo sia di animali.

TITOLAZIONE BIOLOGICA DEI MEDICAMENTIQuando un farmaco, qualunque sia il substrato nel quale è contenuto è chimicamente definito, isolabile, purificabile e titolabile non si pongono problemi per la sua dosatura o per il controllo della sua effettiva presenza o stabilità. Un discorso diverso invece si pone quando, per una o più ragioni, non è possibile ricondurre a parametri chimico-fisici, l’analisi del o dei farmaci in esame o, ancora, a parametri ponderali della sostanza non ottenibile in purezza. In questo caso, si ricorre alla ricerca e alla valutazione dell’effetto sull’animale, o parte di esso, per esperienza conosciuti come i più idonei ad esprimere l’effetto stesso. Questo metodo di valutazione è definito col termine di “titolazione biologica”. L’effetto che si ottiene, con detto metodo, esprime la quantità del farmaco contenuto nel composto in esame; è sempre comparato all’effetto che si ottiene su un determinato test, con un campione standard ad attività nota e controllata. E’ chiaro che con un metodo simile di valutazione, ogni sostanza richiede una metodica sua propria e tests propri. Generalmente in questi casi l’attività del farmaco in esame è espressa in “unità”. Oggi si tende sempre più a considerare dette “unità” in termini di valutazione internazionale cioè riferite ad effetti ottenuti con campioni corrispondenti alle norme stabilite dalle commissioni internazionali. In questo caso per “unità internazionale” (U.I.) si intende l’effetto corrispondente ad una determinata quantità in peso del campione internazionale, peso che varia, naturalmente, da sostanza a sostanza. Riportiamo nella tabella alcune sostanze riferite ai campioni internazionali e relative U. I.

Farmaco Campione internazionale U. I. = mgInsulina Insulina cristallizzata 0,042

Postipofisi Polvere secca di postipofisi bovina 0,5ACTH Preparato standard 1,0

Ormoni estrogeni Estrone cristallizzato 0,0001Ormone luteinico Progesterone cristallizzato 1,0

Gonadotropina corionica Preparato purificato 0,1Gonadotropina sierica P.M.S. (cavalla) Preparato purificato 0,25

Vitamina A Vit. A alcool 0,0003Vitamina E D.L- tocoferolo acetato 1,0

Digitale Polvere secca di foglie di “Digitalis purpurea”

76,0

Penicillina Penicillina G sale sodico 0,0006

ELEMENTI DI FARMACIAIn medicina veterinaria i farmaci trovano applicazione nel trattamento di singoli animali (preparazioni galeniche, preparazioni magistrali e specialità) e nel trattamento degli animali allevati in gruppo mediante alimenti medicati (terapia di massa).

PREPARAZIONI GALENICHEI galenici sono preparazioni farmaceutiche allestite (da un farmacista o da un’industria farmaceutica) secondo le formule previste dalla Farmacopea ufficiale (VIII ed.) nell'apposito formulario e non possono essere commercializzati con nome diverso da quello riportato nella Farmacopea Ufficiale.

PREPARAZIONI MAGISTRALISono preparazioni farmaceutiche allestite dal farmacista su specifiche indicazioni del medico veterinario in funzione della sindrome morbosa, della sua sintomatologia e dei possibili effetti collaterali della terapia stessa. Sono comunque preparazioni farmaceutiche attualmente di ridotto impiego.

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SPECIALITA’ MEDICINALILe specialità medicinali sono preparazioni farmaceutiche allestite secondo una formula prestabilita, contenute in recipienti od involucri determinati, pronti per la vendita e chiusi in modo che non sia possibile apportare al prodotto qualsiasi modificazione (sigillati). Sono poste in commercio con un nome di fantasia che costituisce marchio di fabbrica (Aspirina: acido acetilsalicilico; Ampital: Ampicillina). Per distinguerle da quelle per uso umano, le specialità per uso veterinario sono contrassegnate da una fascia (sulla scatola e sull’etichetta) riportante le diverse figure degli animali. La produzione delle specialità è subordinata alla autorizzazione del Ministero della Sanità.

INTEGRATORE MEDICATO PER MANGIMEE’ una preparazione farmaceutica, autorizzata dal Ministero della Sanità, contenente, in uno stato di dispersione in un supporto anche liquido, i principi medicamentosi ammessi, destinati a sopperire a particolari esigenze dello stato di salute degli animali per mezzo di trattamenti collettivi per via alimentare (antibiotici antibatterici, chemioterapici, antielmintici, coccidiostatici, antiprotozoari).

INTEGRATORE PER MANGIMIE’ una preparazione farmaceutica, autorizzata dal Ministero della Sanità, contenente sempre in stato di dispersione, in un supporto anche liquido, singolarmente od associati tra di essi: vitamine, composti auxinici, oligoelementi. Il loro utilizzo è indirizzato al potenziamento del valore nutritivo od alla stimolazione di funzioni produttive ed energetiche degli animali.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE SOLIDE (P. F. S.)Polveri: p.f.s. costituita da particelle di diametro definito ottenute per macinazione e setacciatura o per granulazione (estrusione del prodotto umido miscelato con un eccipiente attraverso un setaccio). Le polveri sono somministrabili, in funzione delle caratteristiche chimico-fisiche e degli eccipienti, per via topica, per via orale e in soluzione e sospensione, per via parenterale.Compresse: p.f.s. di forma cilindrica o discoidale, a facce piane o convesse, talvolta con una o due linee di frattura per facilitarne la suddivisione. Le compresse contengono uno o più medicamenti ed idonei eccipienti inerti (amido, talco, lattosio, carbonato di calcio, cellulosa, ecc…) ottenute per compressione meccanica di polveri. Le compresse si somministrano esclusivamente per via orale ed hanno un peso generalmente compreso tra 100 mg ed 1 g. Si distinguono compresse semplici (se contengono un solo principio attivo); composte (se contengono più principi attivi); a strati (se sono prodotte per compressioni succesive di uno strato sull’altro in modo da tenere separate le diverse sostanze che potrebbero interagire tra loro).Capsule: p.f.s. costituita da un contenitore di materiale sintetico e gastroresistente all’interno del quale è presente una polvere generalmente gastrolabile. Si somministrano esclusivamente per via orale.Confetti: p.f.s. di forma sferica o lenticolare, ricoperta da uno strato protettivo zuccherino lucidato e a volte colorato, somministrabile esclusivamente per via orale.Boli: p.f.s. cilindrica ad estremità smussate, talvolta provvista di linea di frattura, ottenuta per compressione meccanica, contenente uno o più farmaci uniformemente distribuiti nel veicolo (eccipiente inerte). Il suo peso può variare da 1 a 5 g. Si può somministrare per via orale od endouterina (bolo-pessario).

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE LIQUIDE (P. F. L.)Soluzioni: p.f.l. in cui i principi attivi (di natura liquida, solida o gassosa) sono uniformemente dispersi in un solvente liquido che può essere acquoso, alcolico od oleoso. Le soluzioni possono in genere essere impiegate per tutte le vie di somministrazione (è esclusa l’iniezione endovenosa di soluzioni allestite con olii o solventi organici).Sospensioni: p.f.l. in cui i principi attivi solidi non solubili non sono uniformemente dispersi nel veicolo liquido. Trovano impiego per tutte le vie di somministrazione, con l’esclusione delle vie endovenosa, intratecale, intrarachidea ed intrarticolare.

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Emulsioni: p.f.l. in cui i principi attivi liquidi non si miscelano con il veicolo, ma si disperdono in questo sotto forma di piccole goccioline. Per impedire il fenomeno, tipico delle emulsioni, della separazione in due fasi, alle preparazioni farmaceutiche sono aggiunte sostanze emulsionanti, quali gomma adragante, pectine, derivati della cellulosa e lecitine. Le emulsioni si somministrano per via orale o per applicazione topica.Sciroppi: p.f.l. in cui i principi attivi sono solubilizzati in una soluzione ad alto tenore (>50%) di zucchero (saccarosio, sorbitolo, destrosio, glucosio), con l’eventuale aggiunta di glicerina e di altre sostanze. Si impiegano per via orale. In medicina veterinaria trovano applicazione quasi esclusiva nella clinica dei piccoli animali al fine di somministrare farmaci di sapore sgradevole e nel caso di farmaci ad azione bechica, anche per sfruttare l’azione demulgente esercitata dallo zucchero.Tintura: p.f.l. limpida, che deriva dalla estrazione di principi attivi vegetali mediante alcool o mediante la solubilizzazione nello stesso di sali. Si impiegano per via topica ed orale.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE MOLLI (P. F. M.)Pasta: p.f.m. che contiene uno o più principi attivi miscelati a zuccheri, albume, gomma adragante ed acqua in determinate proporzioni. Si possono impiegare per via orale.Pomata: p.f.m. che contiene uno o più principi attivi incorporati in veicoli di natura diversa (sostanze gelificate od olii idrogenati). Si può impiegare per via topica, endouterina od intracanalicolare mammaria (tubo-siringa).Pessari: p.f.m. che contiene uno o più principi attivi incorporati in veicoli grassi (ad esempio, burro di cacao). Si impiegano per via endouterina; il loro peso può variare da 1 g. a 10 g.Embrocazioni: p.f.m. a base di composti ad azione calmante, emollienti o rubefacenti veicolate con sostanze oleose o grasse. Si applica sulla cute in corrispondenza di strappi muscolari o distorsioni. In medicina veterinaria si impiega quasi esclusivamente in ippiatria.Elettuari: p.f.m. in cui i principi attivi poco palatabili sono incorporati a miele o melasso.Si applicano sulla base della lingua di bovini ed equini per mezzo di una spatola.Linimenti: preparazioni farmaceutiche semiliquide costituite da principi attivi calmanti od antidolorifici veicolati da olii, alcoli od acqua. Si applicano per frizionamento (fino a completo assorbimento) sulla cute, in particolare degli equini.

SISTEMI DI MISURAZIONESISTEMA METRICO-DECIMALE

Peso1 Picogrammo (pg) 10-12 grammi

1000 Picogrammi (ng) 1 nanogrammo (ng) o 10-9 grammi1000 Nanogrammi (g) 1 microgrammo (g) o 10-6 grammi1000 Microgrammi (mg) 1 milligrammo (mg) o 10-3 grammi

1000 Milligrammi (g) 1 grammo1000 Grammi (Kg) 1 chilogrammo

Volume1000 Millilitri (l) 1 litro (l)

100 Millilitri 1 dl o 0,1 l

SISTEMA DELLO SPEZIALEPeso

20 Grani (gr) 1 scrupolo3 Scrupoli 1 dracma = 60 grani8 Dracme 1 oncia = 480 grani

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Volume60 Minimi (m) 1 drama liquida

8 Drame liquide 1 oncia liquida16 Once liquide 1 pinta

EQUIVALENTI DI CONVERSIONEEsatti Approssimativi Equivalente

1/65 Grano 1/60 1 mg15,432 Grani 15 1 g

2,2 Libbre (moli) 1 Kg16,23 Minimi 15 1 ml

1,06 Quarti o 33,8 once liquide 1 l65 Milligrammi 60 1 grano

3,88 Grammi 4 1 drama31,1 Grammi 30 1 oncia454 Grammi 1 libbra0,62 Millilitri 0,60 1 minimo3,7 Millilitri 4

29,57 Millilitri 30473 Millilitri 500946 Millilitri 1000

1 Goccia 1 minimo1 Cucchiaio da the 5 millilitri

1 Cucchiaio da dessert 8 millilitri1 Cucchiaio da tavola 15 millilitri

VIE DI SOMMINISTRAZIONELa scelta della via di somministrazione di una preparazione farmaceutica deve tenere conto di:- Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco (idrosolubilità, liposolubilità, gastrolabilità, …);- Quantità di farmaco da somministrare;- Istolesività;- Velocità di assorbimento e tempo di latenza del farmaco;- Durata del trattamento;- Condizioni patologiche del soggetto;- Obbiettivo terapeutico da conseguire;- Tossicità del farmaco.Le vie di somministrazione si distinguono in naturali (enterali) ed artificiali (parenterali). Sono vie naturali: l’orale, la rettale, l’endouterina, l’oculo-congiuntivale, laringo-esofagea, la

dermica e l’auricolare. Mentre le vie endouterina, oculo-congiuntivale, dermica ed auricolare sono destinate al trattamento di infezioni localizzate, le vie orale, rettale e rinoesofagea sono impiegate per il trattamento di infezioni sistemiche.

Sono vie artificiali: la endovenosa, la intramuscolare, la sottocutanea, la intraperitoneale, la intratecale, la intrarachidea, la intracanalicolare mammaria e la intrarticolare. La via endovenosa consente di avere elevate ed immediate concentrazioni dei farmaci e quindi rapidi effetti terapeutici; si evita il fegato.SI: soluzioni ipertoniche, irritanti e istolesive.NO: sospensioni, soluzioni oleose o farmaci caratterizzati da particolari tossicità.N.B.: porre molta attenzione nel calcolo della dose e nella velocità d’iniezione.

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VIA ORALE1) Via comune, ma strada più complicata per raggiungere i tessuti;2) Velocità ed entità dell’assorbimento è maggiore nei carnivori rispetto agli erbivori;3) Circolo entero-epatico con passaggio dal fegato prima di distribuirsi nel circolo generale.

VIA RETTALE1) Per circa il 50% si evita il passaggio dal fegato;2) Si può evitare la distruzione del farmaco da parte degli enzimi digestivi e/o dal pH acido dello stomaco.

VIE ARTIFICIALI (O PARENTERALI)- Farmaci scarsamente assorbiti a livello G.I.;- Sostanze instabili a livello G.I.;- Pazienti in condizioni di collasso cardiocircolatorio;- Richiesta di rapido inizio dell’azione;- Massimo controllo della reale dose di farmaco somministrato.

VIA INTRAMUSCOLARE1) Inizio discretamente rapido dell’azione;2) Iniezioni di preparazioni deposito;3) Iniezioni di sospensione di farmaco in veicolo non acquoso.

VIA INTRAPERITONEALELa via intraperitoneale è valida alternativa all’endovenosa in animali nei quali sia difficoltoso il ricorso a questa via.

VIA INTRAMUSCOLARE E SOTTOCUTANEALe vie intramuscolare e sottocutanea determinano assorbimento graduale dei farmaci e di conseguenza, più lenta eliminazione dall’organismo: maggiore intervallo tra due somministrazioni successive.

VIA SOTTOCUTANEALa via sottocutanea permette la somministrazione di elevati volumi di liquidi (ipodermoclisi).

VIA INTRACANALICOLARE MAMMARIA ED INTRARTICOLARELe vie intracanalicolare mammaria ed intraarticolare sono vie di somministrazione per il trattamento di forme morbose localizzate, rispettivamente, alla ghiandola mammaria ed alle cavità articolari.Il ricorso alla somministrazione intracanalicolare può determinare anche il passaggio di percentuali ridotte di farmaco nel torrente circolatorio dove, peraltro, non si raggiungono concentrazioni di significato terapeutico.

ASSORBIMENTOPassaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. Dipende dalla solubilità della preparazione, dalla via di somministrazione e dalle caratteristiche chimico-fisiche del composto (in particolare, il grado di ionizzazione e la liposolubilità del composto).Grado di ionizzazione e liposolubilità sono fattori determinanti per il superamento delle membrane in considerazione della struttura lipoprotidica di queste ultime. Nel trasporto passivo dei farmaci, la membrana, si comporta da barriera porosa lipidica inerte e le molecole del farmaco la superano diffondendo attraverso la struttura lipoprotidica oppure se sono di dimensioni abbastanza ridotte possono passare attraverso i pori idrofili. Sostanze idrofile: di piccole dimensioni attraversano i pori idrofili (filtrazione); Sostanze lipofile e sostanze idrofile: (sufficientemente liposolubili quando non ionizzate)

attraversano la struttura lipidica di membrana per diffusione passiva. La quantità di passaggio è

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direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione del farmaco tra i due lati della membrana ed alla sua lipofilia.

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Trasporto attivo dei farmaci: comporta un’interazione tra le componenti costitutive della membrana e le sostanze da trasferire e dipende dalla natura chimica della sostanza che transita attraverso la membrana. Tale fenomeno, che determina un elevato consumo di ATP perché comporta il transito di farmaci contro gradiente di concentrazione, risulta generalmente più importante nei processi di eliminazione (urinaria e biliare) dei farmaci fortemente acidi od alcalini e della maggior parte dei metaboliti.

Diffusione facilitata: comporta l’aggancio del farmaco ad una struttura proteica che consente una maggiore velocità di transito del composto attraverso le membrane, senza comportare consumi energetici, perché non consente il transito contro gradiente di concentrazione (ad esempio, ingresso del glucosio nelle cellule mediante aggancio con l’insulina).

La maggior parte dei farmaci è costituita da basi organiche deboli e da acidi organici deboli, che possono essere presenti in soluzione in forma ionizzata (polare idrofila) o non ionizzata (apolare e lipofila).La quantità di farmaco non ionizzato è influenzata dal valore di pKa del farmaco (antilogaritmo della costante di dissociazione di un acido o di associazione di una base e rappresenta quel valore di pH al quale la concentrazione della forma ionizzata è uguale a quella non ionizzata).

Ove log 1 è uguale a 0 perciò il pH = pKa.

Diremo allora che il pKa esprime il valore di pH a cui il farmaco è dissociato per il 50%. Piccole modifiche di pH in prossimità del pKa di un acido debole (il Fenobarbitale nel nostro caso) o di una base debole hanno effetto molto marcato sul grado di ionizzazione e quindi di assorbimento e distribuzione del farmaco.

Influenza del pH sulla distribuzione di un acido debole [HA] tra succo gastrico e plasma attraverso la mucosa gastrica. La distribuzione di un elettrolita debole è di solito determinata dal suo pK a e dal gradiente di pH attraverso la membrana. Per illustrare l’effetto del pH sulla distribuzione dei farmaci nella figura è rappresentata la distribuzione di un acido debole (pKa 4,4) tra il plasma (pH 7,4) e il succo gastrico (pH 1,4). La mucosa gastrica qui è considerata come una semplice barriera lipidica permeabile solo alla forma non ionizzata, liposolubile dell’acido. Il rapporto tra farmaco non ionizzato a ciascun valore di pH può essere calcolato dall’equazione di Hendersson-Hasselbach.Così nel plasma il rapporto tra farmaco non ionizzato e ionizzato è di 1 : 1000; nel succo gastrico il rapporto è invece di 1 : 0,001. Il rapporto nella concentrazione totale tra plasma e succo gastrico sarà di conseguenza di 1000 : 1 una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione. Per una base debole con pKa di 4,4 (BH+ = B + H+) il rapporto sarà esattamente rovesciato.

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pH = pKa + log 1

PlasmapH = 7,4 [1] HA A- [1000]

Succo gastricopH = 1,4 [1] HA A- [0,001]

HA A- + H+

Non ionizzato ionizzatoAcido debole: pKa = 4,4

Mucosa gastrica barriera lipidica


Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche:

Caratteristiche dei farmaci Passaggio attraverso le membrane biologicheProcesso passivo

Farmaci idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool)

a) Diffusione semplice per filtrazione o convenzione attraverso i pori

Farmaci elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci)

b) Diffusione semplice della forma indissociata. Il trasferimento dipende da pKa del farmaco e dal gradiente di pH ai due lati della membrana.Meccanismo di trasporto

Farmaci idrosolubili non ionizzati con diametro molecolare superiore a 4 Å (glucosio)

a) Necessitano di un trasportatore. Diffusione facilitata senza dispendio energetico (trasporto specializzato)

Farmaci ionizzati al pH dei liquidi organici (acidi organici e basi organiche)

b) Trasporto attivo

Trasporto vescicolareProteine ed altre grosse molecole Fagocitosi e pinocitosi

Permeabilità relativa di un doppio strato lipidico (di sintesi) nei confronti di varie classi di molecole:- Più la molecola è piccola e, soprattutto, meno polare è, più velocemente riesce a diffondere

attraverso il doppio strato;

- Trasporto attivo : è saturabile, specifico, può essere inibito competitivamente; richiede energia (ATP o altri processi catabolici cellulari: inibizione non competitiva) specificità relativa anche alla stereochimica (forme L meglio di forme D) (SNC, rene, etc…);

- Gradiente di concentrazione; 12

O2

Molecole idrofobe N2

Benzene

Piccole molecole H2O

UreaPolari neutre Glicerolo

CO2

Grandi molecole Glucosiopolari neutre Saccarosio

H+, Na+, K+

Ioni HCO3-, Ca2+

Cl-, Mg2+


- Gradiente elettrochimico;

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- Differenza di pressione osmotica o idrostatica; - Diffusione mediata da canali : passaggio di massa di acqua o attraverso i pori o canali idrofili.

Questo flusso di acqua trascina con sé tutte le molecole idrosolubili di dimensioni più piccole rispetto ai pori. Possono essere ioni inorganici o piccole molecole organiche;

- Diffusione passiva facilitata : (glucosio, acido ascorbico, tiamina, etc…) più veloce rispetto alla diffusione passiva, ma è saturabile, può essere inibito competitivamente, è specifico.

LEGAME SIEROPROTEICOSi intende per legame sieroproteico la capacità di tutti i farmaci di legarsi alle sieroproteine (albumine, globuline, fibrinogeno).Fattori che influenzano le percentuali di legame sono:- Protidemia (differenze specie-specifiche);- Affinità del farmaco per i siti di legame presenti sulla proteina;- Stato di malattia (aumento delle globuline);- Presenza di altri farmaci (“spiazzamento”).I farmaci “legati” sono inattivi e non possono essere distribuiti (temporaneamente perché in equilibrio dinamico con le quote di farmaco libere). Lo stesso tipo di legame si può instaurare tra farmaci e proteine tessutali. Rispetto al legame sieroproteico, il legame alle proteine tessutali è in genere più tenace (legami di tipo covalente più frequenti).Nel tessuto adiposo si può verificare un “legame” (accumulo) determinato da un alto grado di liposolubilità (barbiturici, insetticidi organoclorurati, ecc...).

Proteine plasmatiche umaneProteine Concentraz. media norm. (g/100ml plasma) Punto isoelettrico (appross.)Albumina 4,04 4,9

Globuline (tot.) 2,34 5,2-1 0,31 5,2-2 0,48 4,9 0,81 5,4-5,8 0,74 5,8-8,2

Fibrinogeno 0,34

Totale 6,72

Interazioni di metaboliti con le proteine plasmaticheFrazione elettroforetica Sostanze legate (proteina specifica)

Albumina

Bilirubina TriiodotironinaAcidi grassi TiroxinaAcido urico Ioni Ca

Acido ascorbico Ioni Zn (in parte)Istamina Ioni Cu (in parte)

Adenosina e L-triptofano Ormoni steroidei (in parte)

Globuline -1Ormoni steroidei (transcortina) Acidi sialici

Vitamina B12 Tiroxina (TBG)

Globuline -2Ioni Cu (ceruloplasmina) Colesterolo

Eme (aptoglobulina), Trigliceridi Vitamine A, K, D, E

Globuline Ioni Fe (transferrina) ColesteroloTrigliceridi Vit. A, K, D,E e ioni Zn

Globuline Antigeni

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DISTRIBUZIONESi intende per distribuzione il passaggio dei farmaci dal torrente circolatorio ai tessuti. La distribuzione è influenzata dalle caratteristiche del farmaco (liposolubilità, grado di ionizzazione, grandezza molecolare, ecc…) e dal grado di perfusione tessutale (tessuti altamente perfusi: fegato, cuore, milza, polmoni; tessuti scarsamente perfusi: ossa, grasso) e dalla percentuale di acqua corporea (maggiore nei soggetti giovani, minore negli adulti).La distribuzione dei farmaci a sistemi ed apparati particolari (S.N.C., mammella) od in particolari condizioni fisiologiche (gravidanza) é regolata dalla presenza di “barriere” fisiologiche.La “barriera” ematoencefalica (di protezione per il S.N.C.) è costituita da una modificazione della struttura membranale delle cellule gliali e dalla struttura dell’endotelio capillare (scarsità di “fenestrature” e di spazio intercellulare ed aumento della presenza di ATP e di trasportatori per i processi di trasporto attivo). Superano facilmente tale “barriera” i composti liposolubili (tiopentale, etanolo, caffeina, nicotina) i composti idrosolubili di piccolissime dimensioni (acqua ed elementi inorganici come il mercurio) ed i composti “trasportati attivamente” (alcuni antibiotici).I filtri placentare e mammario (di protezione per il feto ed il neonato) non sono vere e proprie barriere, bensì ostacoli ad un facile ingresso dei farmaci nel circolo mammario e/o placentare.In realtà, tutti i farmaci riescono, in diversa misura, a superare questi filtri.La maggior parte dei farmaci è costituita da basi organiche deboli e da acidi organici deboli, che possono essere presenti in soluzione in forma ionizzata (polare ed idrofila) o non ionizzata (apolare e lipofila).La quantità di farmaco non ionizzato è influenzata dal valore di pKa del farmaco (antilogaritmo della costante di dissociazione di un acido o di associazione di una base e rappresenta quel valore di pH al quale la concentrazione della forma ionizzata è uguale a quella non ionizzata).

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pKa

AH A- + H+

BH+ B + H+

+ Sono polari (ionizzate) idrofilaAH apolari (non ionizzate)B lipofilaK = costante di dissociazione; pK = antilogaritmo della costante.

pH = pKa pH - pKa

[A-] [B]= 10; = 10

[AH] [BH+]Quando pH = pKa il rapporto è 1 e quindi [forma ionizzata] e [forma non ionizzata] sono uguali.

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03 Farmacologia Gen. 1