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7/30/2019 03 Recettori Canale
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Golgi Ramon y Cajal
vs
1906
La teoria reticolare vs la teoria neuronale
Premio Nobel per
la medicina
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Trasmissione Sinaptica
Sinapsi elettriche (rare):
Organismi marini: pesci a sangue freddo, cefalopodi, molluschi
UOMO!!!
Sinapsi chimiche (diffuse):
Eucarioti superiori
Recettori-Canale Recettori-G protein
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SINAPSI ELETTRICHE vsCHIMICHE
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LA SINAPSI ELETTRICA: LE CONNESSINE
Loop citoplasmatici
(regolatori)
Loop extracell.
(interazione omofilica)
Cellula A
Cellula B20 nm
emi-connessone
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Sinapsi elettriche
Caratteristiche:
Velocit
Assenza di latenza
Possibilit di essere modulate
Direzionalit preferenziale (Rettificazione)
Trasmissione di ioni o piccole molecoleBidirezionalit
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Minimizzare il tempo di risposta
comportamenti di fugaSincronizzare eventi cellulari
rilascio di ormoni
Coordinazione di gruppi cellulari
sviluppo del sistema nervosoTrasmissione di nutrienti
osteociti
Mutazioni e malattie
Cx-26 sordit
Cx-32 Charcot-Marie-Tooth
Cx40-43 disturbi cardiaci
Cx50 cataratta
A COSA E DOVE SERVONO?
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Recettori Canale
Anatomia della sinapsi neuromuscolare:
Neurone
Vescicola sinaptica
Spazio
sinaptico
Fibra muscolare
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Il potenziale dazione si sposta lungolassone fino a raggiungere ilterminale sinaptico
Sinapsi Chimica
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Il potenziale dazione si sposta lungolassone fino a raggiungere ilterminale sinaptico
londa di depolarizzazione apre ivoltage-activated Ca2+channels
Sinapsi Chimica
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Il potenziale dazione si sposta lungolassone fino a raggiungere ilterminale sinaptico
Londa di depolarizzazione apre ivoltage-activated Ca2+channels
Lingresso di Ca2+ causa la fusionedelle vescicole sinaptichecon la
membrana presinaptica
Sinapsi Chimica
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Il potenziale dazione si sposta lungolassone fino a raggiungere il terminalesinaptico
Londa di depolarizzazione apre i
voltage-activated Ca2+channels
Lingresso di Ca2+ causa la fusionedelle vescicole sinaptichecon lamembrana presinaptica
Il neurotrasmettitore diffondeattraverso il vallo sinaptico per legarsial recettore presente sulla membranapost-sinaptica
Sinapsi Chimica
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Il Rilascio delle Vescicole
un evento Ca2+-dipendente
La membrana pre-sinaptica:
Canali voltaggio-dipendenti Vescicole sinaptiche (pits)
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Alcune sinaspi sono situate sui dendriti, altre sulpirenoforo, altre sul cono assonale.
Sinapsi
Chimica
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SinapsiChimica
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Recettori Canale
Sono rappresentati da proteine di membrana che, attraversandola, determinano la
formazione di pori permeabili a specifici ioni in maniera ligando-dipendente
Mediano risposte sinaptiche rapide (0.1-2 msec)
Possono essere di tipo:
Inibitorio: Es. GABAergiche con conduzione di ioni Cl-
Eccitatorio: Es. Colinergiche (nicotiniche) con conduzione di ioni Na+, Ca2+ e
K+
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Se un trasmettitore
determina la
depolarizzazione del
neurone post-sinaptico definito eccitatorio
Neurotrasmettitori eccitatori e inibitori
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Se un trasmettitore
determina la
depolarizzazione del neurone
post-sinaptico definitoeccitatorio
Se un trasmettitore
determina la
iperpolarizzazione delneurone post-sinaptico
definito inibitorio
NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
E INIBITORI
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Se un trasmettitore
determina ladepolarizzazione del neurone
post-sinaptico definito
eccitatorio
Se un trasmettitoredetermina la
iperpolarizzazione del
neurone post-sinaptico
definito inibitorio
Tale caratteristica
determinata essenzialmentedal recettore con cui va ad
interagire!
NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
E INIBITORI
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Laceticolina eccitatoria perch ilsuo recettore un ligand-gated Na+
channel
NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
E INIBITORI
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Laceticolina eccitatoria perch il suorecettore un ligand-gated Na+
channel
Il GABA inibitorio perch il suo
recettore un ligand-gated Cl-channel
NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
E INIBITORI
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Classificazione Recettoriale: domini e
subunit
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Recettori Colinergici
Recettori Nicotinici (ionotropici):
Gangliari autonomiciPlacca Neuromuscolare
Del SNC (aree del sonno, apprendimento)
Nervi splancnici che circondano le cellule
secretorie della midollare del surrene
Recettori Muscarinici (metabotropici):
Periferici Sist. Parasimp.vasodilatazione generalizzata, nonostante
buona parte dei vasi non sia innervata dal
sistema parasimpatico.
Secrezione da parte delle ghiandole
sudoripare innervate da fibre colinergiche
del sistema nervoso simpatico
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Sottotipi recettoriali nicotinici
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Siti di interazione Ligando-Recettore
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Struttura del recettore nicotinico
Immagine 3D del canale
di membrana
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La struttura del Recettore Nicotinico
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Modulazione della Neurotrasmissione
Recettore
Ligando
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Modulazioni intrinsecheal Recettore-Canale
La conduzione del segnale risente di:
a)Stato di depolarizzazione cellulare (assenza di risposta in cellule depolarizzate nelle sinapsi
eccitatorie, iperpolarizzate in quelle inibitorie)
b)Tempo di stimolazione: inibizione della funzione per stimoli protratti nel tempo,
desensitizzazione. In questo stato il recettore 1000 volte pi affine per il ligando
(caratteristica intrinseca, ma modulabile tramite fosforilazioni)
c)Espressione del recettore in membrana. Il numero di molecole esposte sul versante extra-cellulare pu essere variato in relazione allo stato funzionale della cellula (fenomeni
dipendenti dal Ca++ e dallazione di protein cinasi citosoliche)
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Fosforilazione e funzione recettoriale
PKA PKA
ApertureSpontanee
E probabilit dellevento apertura
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Fosforilazione e funzione recettoriale
PKCPKC
DesensitizzazioneRapida
(es. nella LTP)
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Fosforilazione e funzione recettoriale
Tirosin
cinasiTirosin
cinasi
Internalizzazione recettoriale
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come vengo ad essere
integrate le informazioniproveninenti da piu di un
singolo neurone presinaptico?
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sommazione dei potenziali post-sinaptici
Lapertura di un ligand-gated channel produce un potenziale post-sinaptico eccitatorio
(EPSP) o inibitorio (IPSP)
SOMMAZIONE DEI POTENZIALI POST
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SOMMAZIONE DEI POTENZIALI POST-
SINAPTICI Lapertura di un ligand-gated channel produce un potenziale post-sinaptico eccitatorio
(EPSP) o inibitorio (IPSP) Due potenziali post-sinaptici si sommano se si verificano allunisono in punti diversi o nello
stesso punto ma in rapida successione
SOMMAZIONE DEI POTENZIALI POST
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SOMMAZIONE DEI POTENZIALI POST-
SINAPTICI Lapertura di un ligand-gated channel produce un potenziale post-sinaptico eccitatorio
(EPSP) o inibitorio (IPSP) Due potenziali post-sinaptici si sommano se si verificano allunisono in punti diversi o nello
stesso punto ma in rapida successione:
- Sommazione spaziale
- Sommazione temporale
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Poich il voltaggio si propagalungo i dendriti ed il pirenoforo,nei potenziali post-membrana(PSPs) subliminali la forza delpotenziale decade con la distanzadalla sinapsi attiva
CONDUZIONE ASSONALE
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Poich il voltaggio si propagalungo i dendriti ed il pirenoforo, neipotenziali post-membrana (PSPs)subliminali la forza del potenzialedecade con la distanza dallasinapsi attiva
Tanto pi vicina la sinapsi alcono assonale, tanto pi forte sarlinfluenza sul firing post-sinaptico
CONDUZIONE ASSONALE
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La maniera in cui i neuroni sommano
EPSP e IPSP, determinando (o
prevenendo) un potenziale dazione, espressione della integrazione dei
segnali di trasmissione
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LTP ed LTD
la stimolazione neuronale integrata provoca fenomeni
elettrofisiologici di Long Term Potentiation (LTP) e di LongTerm Depression (LTD).
Tali fenomeni sono fondamentali nellinduzione della
plasticit sinaptica, nel rimodellamento delle connessioni
neuronali e quindi nei processi di apprendimento e
memoria
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LTP il termine utilizzato per descrivere un potenziamento notevole e duraturo della
trasmissione sinaptica (aumentata ampiezza dei potenziali post-sinaptici) che si attua
a livello di varie sinapsi del S.N.C. dopo una breve (condizionante) e intensa (burst)
stimolazione presinaptica (circa 100 Hz per 1 sec.)
LTD viene invece indotta da una sequenza pi lunga di stimoli a frequenze pi
basse
Questi fenomeni sono stati studiati nellippocampo e si visto che il fenomeno
apprendimento, nel senso sinaptico, avviene se la forza sinaptica aumentata in
seguito ad attivit simultanea nei neuroni sia pre- sia post-sinaptici
LTP ed LTD
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Tali eventi cellulari potrebbero essere i principali meccanismi alla base
della riorganizzazione neuronale che avviene dopo esposizioni ripetute
agli stimoli (memoria)
La LTP e la LTD sono soggette ad una regolazione assai complessa:
-attivazione dei recettori dopaminergici
-reclutamento aminoacidi eccitatori
-reclutamento sistema inibitorio del GABA
LTP ed LTD
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Recettori per Aminoacidi Ecitatori(Asp, Glut):
Recettori Canale di II classe, possono essere formati sia da omo-tetrameri che
da etero-tetrameri (dimeri di dimeri)
Recettori AMPA: Subunit GluR2 e
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Recettori AMPA: Subunit GluR2 epermeabilit al Ca2+
P(ost-synaptic densities)D(rosophila Disc largetumor suppressor)
Z(zonula occludens-1 protein)
Q= Glutamine > si Ca2+
R=Arginine > no Ca2+
Subunit GluR2
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Recettori per Aminoacidi Eccitatori
Proteine delledensit sinaptiche e
adattatori
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Meccanismi del potenziamento a lungo termine (LPT). A) Con attivit sinaptica infrequente, il glutammato attiva principalmente i recettoriAMPA e i canali del recettore NMDA sono bloccati da Mg2+. B) Dopo una serie di stimoli condizionati, viene rilasciata una quantit sufficiente
di glutammato per attivare i recettori metabotropici, e i recettori NMDA, i cui canali vengono sbloccati dalla depolarizzazione prolungata.
LTP
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Patologie correlate a fenomeni dieccito-tossicit:
Ischemie ed emorragie cerebrali
Punch/Drunk Syndrome
Alzheimer (?)
Parkinson (?)
Intossicazioni alimentari (forma di SLA negli abitanti
dellIsola di Guam, farina di semi Cycas circinalis)
SLA idiopatiche (?)