Propilen glikolProf. dr. Mirjana DjukiInstitut za toksikologijuFarmaceutski fakulte u Beogradumirjana.djukic@pharmacy.b.ac.yu

Fiziko-hemijske osobine PGViskozna tenostBez bojeBez mirisaHigroskopnaNizak napon pareC3H8O2

Proizvodnja i primena PG1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 tona se koristi)Antifriz (kao i etilen glikol) U sredstvima za odleivanje (kao i etilen glikol) Za pravljenje vetake magle (u pozoritima i na sceni uopte) i u vatrogasnoj slubisastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaa...Kao rastvara, lubrikans, inertni sastojak:U hrani U cigaretamaU lekovima (kao rastvara aktivnih principa u I.V. rastvorima) U kozmetikim preparatima (preko nekoliko stotina preparata, dug spisak)

Toksikoloki znaajOpta populacija je izloena riziku od trovanja PGIndustrijska-profsionalna trovanja (proizvodnja, servisiranje motora, ....)

Dosadanja istraivanja osporavaju pripisanu reproduktivnu i razvojnu toksinost PG, veoma je niske opte toksinosti !!!

Put unoenja u organizam

Preko koe (kozmetiki preparati)Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...)Humana ekspozicija samo hranom: USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg) Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan i.v. putem (preko infuzija nekih lekova)Inhalaciojom (zagrevanjem pare, kao sprej aerosol)

Oralna ekspozicijaKod bolesne dece deavali su se letalni ishodi: posle ponovljene medikacije PG; CNS depresija i napadi

Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 mg/kg

Dermalna ekspozicija PGKozmetiki preparati: kontaktni dermatitis (eritemi na mestu aplikacije)

I kada se ingestijom unese kod osetljivih individua mogu je dermatitis Iritacioni potencijal je povean pri duoj upotrebi i u kombinaciji sa trietanolamin-stearatom, kozmetiki emulgator

Inhalaciona ekspozicija PGKomponenta scenske magle (pozorite, koncerti), (

ApsorbcijaOralna ekspozicija: serum t1/2 : 1 do 4 h; max do 1 h

Rektalna apsorpbcija: serum t1/2 : 2.8 0.7 h (odrasli) 2.6 0.3 h (deca, 512 god) 10.830.5 h (ispod 5 god)

ADH ima 10 puta manje kod ove dece serum t1/2

DistribucijaVd: 0.52 L/kg kod ingestije0.770.79 L/kg rektalna administracija 0.550.94 L/kg i.v. administracija

Zakljuak: distribuira se u kompartmentima koji imaju visok sadraj vode (placenta i fetus).Usled slabe konverzije do laktata (insuficijentan ALD) deca su delimino zatiena od met-acidoze.

D i L stereoizomeri PGSinteza PG rezultira dobijenjem dve hiralne molekule (odnos je 1:1), D i L stereoizomera, metaboliu se do D i L mlene kiseline (razliito t1/2).D mlena kiselina ispoljava toksini efekat (metabolika acidoza), jer se za raliku od L-laktata ne konvertuje u glukozu!Postoje nedovoljni podaci o stereospecifinosti enzima u PG metabolikim putevima.

Glavni metaboliki putPG se oksidie (alkohol dehidrogenaza) do laktaldehida, a zatim do laktata (mlena kiselina) posredstvom aldehid dehidrogenaze. Laktat se dalje metabolie do piruvata, CO2 i H2O. Laktat takoe doprinosi stvaranju glukoze preko glukoneogenskog puta. Laktat se preko fosfoenol piruvata, moe prevesti u glukozu (detoksikacija) i deponovati kao glikogen.Poveana produkcija mlene kiseline rezultira metabolikom acidozom (metaboliki anjonski gap): [anjonski gap = (Na+) (Cl- + ukupni CO2)]

Serumski nivo mlene kiseline od >180 mg/L odgovara an.gapu od [2.37mM], to rezultira toksinou.

Drugi, alternativni metaboliki putKonverzija laktaldehida u metilglioksal (posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata (posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra alternativnim putem metabolizmaD-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i akumulira se u organizmu vie od L-laktata (pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo kataboliuih enzima).U uslovima poveanog nivoa ketona u urganizmu (diabetes ili glad) sinteza metilglioksala je poviena i nastaje vie D-laktata

Da li se ostvari L- ili D-laktatemija, toksikoloki je bez znaaja, isto je.

Trei, mogui metaboliki put PGPG moe biti fosforilisan....

Zakljuak o metabolizmuAkutne toksine doze PG vode ka laktat acidozi. Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje (detoksikacija) do glukoze. D-laktat uglavnom ne podlee glukoneogenskom metabolikom putu (kao L-laktat), te se akumulira nakon subakutnog/hroninog doziranja, kada nastaje D-laktat acidoza. Oigledno je da laktat dehidrogenaza ima mnogo vei afinitet za L-laktat nego za D-laktat (hiralnost, kao faktor ove supstratne specifinosti)

Terapija trovanjaTradicionalna terapija:etanolkorekcija acido-bazne ravnoteze (i.v. NaHCO3)

Specificna terapija:Inhibicija ADH (4-metil pirazol)

Opta toksinostPG ispoljava vrlo nisku optu toksinost. CNS, hematoloki, hiperosmotski i KV efekti se javljaju kod ivotinja i ljudi pri visokim dozama PG.ivotinje trovane PG uginjavaju od CNS depresije, narkoze i respiratornog prekida.Za ljude je procenjeno da je letalna oralna doza >15 g/kg

PG Oralna toksinost VrsteLD50 (g/kg)Pacov846Mi2532Zec1820Pas19Zamorci1820Ljudi>15 (preraunato)

Mutagenost PGNema podataka da je mutagen

PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni:

(modifkovan Ames test sa histidin-zavisnim Salmonella typhimurium sojevima: TA98, TA100, TA1535, and TA1537).

Karcinogenost PGNema podataka da je karcinogen

(studije na Swiss mievima i pacovima: rezultati dobijeni nakon dugotrajnog, hroninog tretmana PG nema znaka pojave i rasta tumora, ivotni vek takoe nije smanjen)

Opti zakljuak o toksinosti PGDosadanj rezultati u humanim studijama ne potvruju reproduktivnu i razvojnu toksinost PG.Iako je t kod beba i dece vea nego kod odraslih, briga o postanatalnoj razvojnoj toksinosti je umanjena jer deca ispod 5 godina starosti imaju niske nivoe alkoholne dehidrogenaze. Takoe, bebe od 15 meseci i mlae, na intezivnoj nezi, koje su primale infuziju nisu pokazale simptome akutnog trovanja PG.Humani metabolizam se 810 puta pre zasiti PG, nego kod ivotinja (brojne studije), to takoe ide u prilog neprimerene brige o reproduktivnoj i razvojnoj toksinosti PG.

Rezultati eksperimenata na ivotinjama takoe ne potvruju reproduktivnu i razvojnu toksinost PG.Oralne doze (najvie testirane doze) :NOAEL > 10 g/kg/d u mieva, NOAEL >1.6 g/kg/d u pacova, NOAEL > 1.55 g/kg/d u zamorca, NOAEL > 1.23 g/kg/d u zeeva

Ne postoji znaajna razlika o optoj toksinosti izmeu ljudi i ivotinja (izuzev kod maaka).Toksinost se ispoljava pri veoma visokim dozama:

LD50 846 g/kg u pacova, to odgovara >15 g/kg kod ljudi.

Analitika PG

Gasna hromatografija - metoda izboraHemijska metoda - (K2Cr2O7)Enzimska metoda