07-12-MXT-2007-IT-1058-SS Dep. AIFA 27-08-08

EMICRANIA E CONTRACCETTIVIEMICRANIA E CONTRACCETTIVI

Centro Cefalee della Donna

Dipartimento di Discipline

Ginecologiche ed Ostetriche

Università di Torino

A cura di Giovanni Battista Allais e Chiara Benedetto

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La donna cefalalgica, soprattutto se emicranica, corre rischi particolari assumendo CO?

SAFETYRISCHIO TROMBOEMBOLICO

TOLERABILITYPEGGIORAMENTOCLINICO

POSSIAMO PREVEDERLI?

Vanno valutati due aspetti:

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Il rischio tromboembolico nella donna che assume CO

Il rischio tromboembolico nella donna emicranica che assume CO

1

2

Safety

07-12-MXT-2007-IT-1058-SS Dep. AIFA 27-08-08Bousser et al, Cephalalgia 2000;20:183-9 .

Aumentato in generale; proporzionale al contenuto estrogenico

Stroke ischemicoStroke ischemico

Praticamente invariato ma fortemente incrementato dall’asscociazione con ipertensione e fumo

Emorragia subaracnoideaEmorragia subaracnoidea

Aumentato in generale, anche dai CO a basso contenuto estrogenico; estremamente accresciuto nelle donne con fattori trombofilici ereditari

Trombosi venosa cerebraleTrombosi venosa cerebrale

Emorragia intracerebraleEmorragia intracerebraleAumentato in generale; proporzionale al contenuto estrogenico e all’età

Potenziale rischio cerebrovascolare dei CO

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CO: impatto sul rischio cardiovascolare ed evoluzione nel corso degli anni

CO: impatto sul rischio cardiovascolare ed evoluzione nel corso degli anni

RISCHIO CARDIOVASCOLARERISCHIO CARDIOVASCOLARE

NUOVE MOLECOLEA BASSO EFFETTO

ANDROGENICO

NUOVE MOLECOLEA BASSO EFFETTO

ANDROGENICOHDLHDL

COAGULAZIONECOAGULAZIONECOMPONENTEESTROGENICACOMPONENTEESTROGENICA

conproprietàandrogenica( Derivati 19 - Nortestosterone )

conproprietàandrogenica( Derivati 19 - Nortestosterone )

DOSEDOSE

COMPONENTEPROGESTINICACOMPONENTEPROGESTINICA

DOSEDOSE

LDLLDL

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Evoluzione dei Contraccettivi Orali Evoluzione dei Contraccettivi Orali

Dosecumulativa

mensile( mg )

PROGESTINICO

0

40

120

‘‘6060

ESTROGENO

‘‘7070 ‘‘808019591959

10

Anni

1 0.06150

Dose per compressa ( mg )

160

200

80

0

1

3

4

5

2

3

Anni

‘60 ‘80 200020001959 ‘70

100 75 30 1550

Dose per compressa ( mg )

0.1520

‘90 2000

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Progestinici usati nei Contraccettivi OraliProgestinici usati nei Contraccettivi Orali

Prima generazionePrima generazione

Seconda generazioneSeconda generazione

Terza generazioneTerza generazione

- Etinodiol diacetato- Etinodiol diacetato- Linogestranol- Linogestranol- Noretisterone- Noretisterone- Noretisterone acetato- Noretisterone acetato- Noretinodrel- Noretinodrel

- Norgestrel- Norgestrel- Levonorgestrel- Levonorgestrel- Norgestrienone- Norgestrienone

- Desogestrel- Desogestrel- Gestodene- Gestodene

AtipiciAtipici - Drospirenone- Drospirenone- Ciproterone acetato- Ciproterone acetato

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II gen ( 1.6 – 3.0 )2.2

> 5 anni

1 - 5 anni

< 1 anno ( 1.7 – 4.4 )2.7

( 1.4 – 2.9 )2.0( 1.4 – 2.3 )1.8

Uso verso non uso ( 1.35 – 2.74 )1.93

Solo progestinico ( 0.3 – 3.0 )1.0

Rischio di ictus ischemicoRischio di ictus ischemico

III gen ( 1.0 – 1.9 )1.4

OR 95% CI

PREPARATI SOLO PROGESTINICI

PREPARATI ESTROPROGESTINICI

Gillum et al, JAMA 2000;284: 72-8 Lidegaard et al, Contraception 2002; 65, 197-205

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RR per uso di OC a basso dosaggio corretto per fumo e ipertensioneRR per uso di OC a basso dosaggio corretto per fumo e ipertensione

Gillum et al, JAMA 2000;284:72-8Gillum et al, JAMA 2000;284:72-8

MAMA

Se l’ uso dei CO fosse sostituito dal Condom negli USAsi stimerebbero 687.000 gravidanze indesiderate / anno

con 26 ICTUS ISCHEMICI e 33 MORTIcorrelate alla gravidanza o all’ aborto

Se l’ uso dei CO fosse sostituito dal Condom negli USAsi stimerebbero 687.000 gravidanze indesiderate / anno

con 26 ICTUS ISCHEMICI e 33 MORTIcorrelate alla gravidanza o all’ aborto

1.93 ( CI = 1.35 - 2.74 )

Questo comporta negli USA 1 caso all’ anno in eccessodi ictus ischemico ogni 24.000 donne che assumono COQuesto comporta negli USA 1 caso all’ anno in eccessodi ictus ischemico ogni 24.000 donne che assumono CO

Estroprogestinici e rischio relativo ( RR )di stroke ischemico

Estroprogestinici e rischio relativo ( RR )di stroke ischemico

Metanalisi di 16 studi randomizzati

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Incidenza per 100.000Incidenza per 100.000

( parti )( parti )4040

( donne/anno )( donne/anno )

2424

( donne/anno )( donne/anno )

( donne/anno)( donne/anno)

3030 ( donne/anno )( donne/anno )

88Età riproduttiva Età riproduttiva

GravidanzaGravidanza

MenopausaMenopausa

HRTHRT

Assunzione di CO Assunzione di CO

1010

Incidenza di trombosi venosa profonda ( TVP)nella popolazione femminile

Incidenza di trombosi venosa profonda ( TVP)nella popolazione femminile

WHO Collab Study Cardiovasc Disease and Steroid Hormone Contraception, Lancet 1995;346:1582-8

Farley et al, Human Reproduction Update 1999; 5:721-35

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OR

Rischio di tromboembolismo venosoin donne che assumono contraccettiviRischio di tromboembolismo venoso

in donne che assumono contraccettivi

III gen vs II gen ( 1.0 – 1.8 )1.3

95% CI

> 5 anni

1 - 5 anni

< 12 mesi ( 5.1 – 9.6 )7.0

( 2.7 – 4.8 )3.6( 2.5 – 3.8 )3.1

EE 20g vs 30 – 40g ( 0.4 – 0.9 )0.6

< 0.5 mg /die ( 0.3 – 6.8 )1.3

Vasilaskis et al, Lancet 1999;354:1610-1Lidegaard et al, Contraception 2002; 65: 197-205

PREPARATI ESTROPROGESTINICI

PREPARATI SOLO PROGESTINICI

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Incidenza di TVP in relazione all’ uso di EPed alla presenza del fattore v Leiden

Incidenza di TVP in relazione all’ uso di EPed alla presenza del fattore v Leiden

Vandenbrouke et al, Lancet 1994;344:1453-7Vandenbrouke et al, Lancet 1994;344:1453-7 Helmerhorst et al, Thromb Haemost 1997;478: 327-33Helmerhorst et al, Thromb Haemost 1997;478: 327-33

Incidenza TVP per Incidenza TVP per 100.000 donne - anno100.000 donne - annoIncidenza TVP per Incidenza TVP per

100.000 donne - anno100.000 donne - anno

940940940940

8 8 8 8

57575757

omozigoteomozigoteomozigoteomozigote

++++

EPEPEPEP

++++

--------

----++++285285285285eterozigoteeterozigoteeterozigoteeterozigote++++++++

++++

----

FV LeidenFV LeidenFV LeidenFV Leiden

3030

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Emicrania e rischio di stroke

EMICRANIA SENZ’AURA (MO)O.R. = 3

EMICRANIA CON AURA (MA)O.R. = 6-8

IL RISCHIO ASSOLUTO MEDIO NELLE EMICRANICHERIMANE COMUNQUE RELATIVAMENTE BASSO:

19 PER 100.000 DONNE/ANNO

VARIA A SECONDA DELL’ETA’ E DEL TIPO DI EMICRANIA

20 anni

2/100.000 in MO 8/100.000 in MA

20 anni

2/100.000 in MO 8/100.000 in MA

40 anni

70/100.000 in MA( peraltro 11/100.000 in donne non emicraniche)

Negli USA su 21 milioni di pazienti emicraniche si stimano circa 4000 stroke/anno

Becker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21 Carolei et al, Lancet 1996;343:1503-6

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55

1010

1515

00

15-1915-19

3030Non assumono CONon assumono CO

Assumono COAssumono CO2525

2020

20-2420-24 30-3430-34 35-3935-39 40-4440-4425-2925-29

0.40.40.80.8

1.41.4

331.91.9

442.42.4

553.43.4

77

11.611.6

2323

Incidenza attesa di stroke ischemicoin donne non emicraniche

Stro

kes

per

100

.000

don

ne /

ann

o

Fasce d’etàFasce d’età

Becker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21

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2525

5050

7575

00

15-1915-19

150150Non assumono CONon assumono CO

Assumono COAssumono CO125125

100100

20-2420-24 30-3430-34 35-3935-39 40-4440-4425-2925-29

2255 88

16161111

23231414

29292020

4141

7070

136136

Incidenza attesa di stroke ischemicoin donne emicraniche con aura

Stro

kes

per

100

.000

don

ne /

ann

oSt

rok

es p

er 1

00.0

00 d

onne

/ an

no

Fasce d’etàFasce d’etàBecker, Can J Neurol Sci 1997;24:16-21

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ANORMALITA’VALVOLA

MITRALICA

ANEURISMA SETTO

INTERATRIALE

DISSECAZIONIARTERIOSE

AUMENTATAAGGREGAZIONE

PIASTRINICA

VASCULOPATIA(CADASIL)

FORAMEOVALEPERVIO

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Il peggioramento clinico dell’emicrania assumendo CO è una realtà?

Esiste un tipo di emicrania cui i CO predispongono particolarmente?

Cosa si può fare se non è possibile sospendere i CO?

11

22

33

La comparsa ex novo di aura emicranica o la comparsa di una netta recrudescenza di aure

presenti in passato resta comunque un criterio cheimpone la sospensione degli estroprogestinici impone la sospensione degli estroprogestinici

La comparsa ex novo di aura emicranica o la comparsa di una netta recrudescenza di aure

presenti in passato resta comunque un criterio cheimpone la sospensione degli estroprogestinici impone la sospensione degli estroprogestinici

!!

Tolerability

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CO ed emicrania senz’ aura :andamento in 324 donne

CO ed emicrania senz’ aura :andamento in 324 donne

AndamentoAndamento Percentuale

EsordioEsordio

Peggioramento

Nessuna variazione

Miglioramento

Remissione

2.5 %2.5 %

24.1 %24.1 %

65.1 %65.1 %

7.7 %7.7 %

0.6 %0.6 %

Granella et al, Headache1993;33:385-9

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Non vi sono sufficienti evidenze scientificheche supportino una forte e duratura relazione fra l’uso dei CO

e l’emicrania

Le differenze fra i trials esaminati (popolazione, formulazioni contracettive,

endpoints e durata) non hanno consentito di analizzarne statisticamente i dati, ma si possono

almeno trarre alcune deduzioni

Rapporti fra assunzione di CO ed emicrania

Loder et al, Am J Obst Gyn 2005;193:636-49

Una recentissima review sistematica della letteratura ha messo in evidenza che:

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La cefalea è più frequente nelle donne di età > 35 anni

Le caratteristiche della cefalea da CO sono poco studiate

Il gruppo “cefalea suscettibile” è mal definito

Nessun effetto deriva dalle diverse formulazioni di progestinici impiegate

La riduzione nel dosaggio dei CO assunti può non avere alcun impatto sulla sintomatologia cefalalgica

L’assunzione di complessi multivitaminici e di vitamina B6 non modifica il rischio di insorgenza di cefalea

11

22

Deduzioni

Loder et al, Am J Obst Gyn 2005;193:636-49

33

44

55

66

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Non esistono però al momento attuale studi mirati in grado di fornire un’indicazione

sulla correlazione fra composizione dei CO ed andamento clinico della malattia

Utilizzare preparati a basso tasso estrogenico

Prediligere preparazioni monofasiche Prediligere preparazioni monofasiche

11

Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?

Contraccezione nell’emicranicaContraccezione nell’emicranica

Incoraggiare l’uso di formulazioni solo progestinicheIncoraggiare l’uso di formulazioni solo progestiniche(in particolare se è stata presente aura)(in particolare se è stata presente aura)

Eliminare il più possibile fattori concausali di rischioEliminare il più possibile fattori concausali di rischio

22

33

44

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La cefalea è soprattutto presente nella settimana di sospensione dei contraccettivi

Una supplementazione estrogenica nella settimana di sospensione di solito attenua la cefalea

Le evidenze sembrano essere a favore di un uso più continuativo dei contraccettivi, con minore frequenza delle sospensioni

(Carroll, 1971; Diddle et al, 1969; Grant 1965; Grant 1968; Phillips, 1968;

Ryan, 1978; Sulak et al, 2000; Utian,1974; Whitty, 1968)

CO ed emicrania mestruale

1

2

3

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Il crollo dei tassi estrogenici nei giorni perimestruali è

il principale scatenante dell’emicrania mestruale

Somministrare ininterrottamente la pillola per 2 o 3 cicli (42 o 63 giorni) senza sospensione

11

Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?Cosa fare se non si può sospendere l’uso dei CO ?

Contraccezione nell’emicrania mestrualeContraccezione nell’emicrania mestruale

Introdurre una supplementazione estrogenica nei giorni di sospensione (cerotto, gel)

22

2121 2121 2121++ ++

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Emicrania e CO: conclusioni - IEmicrania e CO: conclusioni - I

Il beneficio supera il rischio nellaemicrania senz’aura,

a patto che si escludano attentamente possibili comorbidità pericolose

SAFETY

Nell’emicrania con aura l’uso di formulazioni estroprogestiniche

è assolutamente controindicato

Nell’emicrania con aura l’uso di formulazioni estroprogestiniche

è assolutamente controindicato

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Emicrania e CO: conclusioni -IIEmicrania e CO: conclusioni -II

Il beneficio supera il rischio nellaemicrania senz’aura,

ma una certa probabilità di peggioramento va considerata a priori

TOLERABILITY

Strategie mirate possono minimizzare il rischio di peggioramento

Strategie mirate possono minimizzare il rischio di peggioramento

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Servizio scientifico offerto alla Classe Medica dalla MSD Italia S.r.l.

Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia

S.r.l.

Ogni farmaco menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito

dalla ditta produttrice