Red Cross Hospital 0

泉 並木

武蔵野赤十字病院消化器科

DAA（インターフェロンフリー治療）不成功例の実態と全国都道府県拠点病院を中心とした対策

第23回肝炎対策推進協議会

第２３回肝炎対策推進協議会

平成３１年３月２７日 資料３

Red Cross Hospital 1

演題発表に関連し、開示すべきCOI関係にある企業などとして、

①顧問：

②株保有・利益：

③特許使用料：

④講演料：

⑤原稿料：

⑥受託研究・共同研究費：

⑦奨学寄付金：

⑧寄付講座所属：

⑨贈答品などの報酬：

COI 開示発表者名（全員）：泉 並木

なし

なし

なし

Gilead, AbbVie, MSD, なし

なし

なし

なし

なし

1

Red Cross Hospital 2

国内におけるDAA不成功例の薬剤耐性変異の測定と、その後の治療薬の選定

全国都道府県の肝疾患診療連携拠点病院および赤十字病院の役割と薬剤耐性克服への道筋

0%

20%

40%

60%

80%

100%

L31変異P＜0.001 P=0.019

Y93変異

なし あり なし あり

P＜0.001NS5A変異

なし あり

NS5A耐性変異の有無別 SVR24（全国赤十字病院 1,012例）

36例991例 41例984例

0%

20%

40%

60%

80%

100%

946例 66例

93.4%

66.6％

92.4％

66.7％

92.6％

68.3%

1型C型肝炎に対するダクラタスビル＋アスナプレビル24週間治療

ウイルス消失率

Fujii H, Kimura, Kurosaki, Izumi et al. et al Hep Res 2018;48:746 3

Red Cross Hospital 4

0

20

40

60

80

10098.1 % 98.7 %98.4 % 98.8 % 97.5 %

SVR

12 ra

tes

（%）

98.4 % 98.4 %98.3 %98.6 % 96.0 % 99.2 % 95.6 % 98.8 %

Total Male Female <75 ≥75 Yes No Yes No Yes No

Age(years)

History of IFN

History ofPR-DAA

History ofHCC

Cirrhosis

ｐ<0.0001 ｐ<0.005

Yes No

Geographicarea

East West

98.5 % 98.4 %

non-TTTT

IL-28B rs8099917

98.0 % 97.7 %

Sex

全国赤十字病院 ゲノタイプ1型に対するLDV・SOF 背景因子別のSVR

SOF/LDV

全国赤十字病院 1461例 (2017年6月）

Tsuji, Mori, Kurosaki, Izumi et al. et al J Gastroenterology 2018;53:1142

（広島赤十字原爆病院 辻恵一先生）

診断書を作成する医師

必要な検査所見等を添えて、「別紙様式例２－９インターフェロンフリー治療（再治療）に対する意見書」を用いて、再治療の適正について照会

Ｙｅｓ Ｎｏ

診断書を作成する医師が肝疾患診療連携拠点病院に常勤する日本肝臓学会肝臓専門医である

都道府県の認定協議会

上記意見書の返信

（意見書の添付の有無を問わず、助成の申請は可能）

診断書を作成する医師

肝疾患診療連携拠点病院に常勤する日本肝臓学会肝臓専門医

診断書を作成する医師

申請者

インターフェロンフリー治療再治療の実施体制

肝炎等克服実用化研究事業（泉班）連携

診断書を作成する医師

薬剤耐性変異の結果を報告

2015年10月16日全国70の拠点病院に周知

5

Red Cross Hospital 6

全国拠点病院DAA治療不成功例 登録1,681例

Genotype 1: 1,420Genotype 2: 175Genotype 3: 8ND: 78

全国拠点病院

C型肝炎ウイルスDAA治療の変遷再治療の選択

2015 2016

NS3 PTV/r GLENS5A OBV PIB LDV VELNS5B SOF SOF SOFRBV RBV RBV (RBV)

20172014ゲノタイプ1

ゲノタイプ2

Sep Sep Nov Nov Feb

May Sep

?

NS3 ASV PTV/r GZR ASV GLENS5A DCV LDV OBV EBR DCV PIB VELNS5B SOF BEC SOFRBV (RBV)

Feb

Nov

Nov

2018

?

7

Red Cross Hospital 8

Prev

alen

ceof

NS5

AR

AS(%

)ゲノタイプ1b型 DAA治療不成功後

薬剤ごとのNS5A耐性変異頻度

0%

25%

50%

75%

100%

L31 P32 A92 Y93

72%

5.9% 5.8%

76%

47%

2.0%6.6%

82%

16%

0.0%

8.0%

68%

83%

4.3%4.3%

87%

76%

8.0%

4.0%

80%

DCV+ASV SOF/LDV OBV/PTV/r EBV+GZV DCV/ASV/BCV

827/1143 67/1143 66/1143 863/114393/197 4/25 19/23 19/24 4/197 0/25 1/23 2/24 13/197 1/25 1/23 1/24 161/197 17/25 20/23 20/24

n=1143 n=197 n=25 n=23 n=25

( F / I / M / V ) ( F / I / L / M / V / del ) ( E / K / T / V ) ( H / R / S )

Itakura J, Kurosaki M, Izumi N et al. et al J PLoS One 2016.

全国拠点病院

2015 2016 20172014

GT1 Sep Sep Nov Nov Feb Nov ?

NS3 ASV PTV/r GZR ASV GLENS5A DCV LDV OBV EBR DCV PIB VELNS5B SOF BEC SOF

Re-Tx

ゲノタイプ 1 DAA治療不成功例DCV+ASV治療不成功例に対するLDV/SOF再治療

9

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

W4 W8 W12 SVR4 SVR8 SVR12

92%100% 100%

81%

71%64%

LDV/SOF 12W

HC

VRN

A 検

出せ

ず（LL

OQ

)(%

)

n=295145 例が治療終了 12 週まで到達

中間解析

DCV+ASV治療不成功例に対するLDV/SOF再治療成績

10

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

W4 W8 W12 SVR4 SVR8 SVR12

92% 100% 100%81%

71% 64%

19% 29% 36%

高頻度の再燃

LDV/SOF 12W n=295145 例が 治療終了12 週まで到達

HC

VRN

A 検

出せ

ず（LL

OQ

)(%

)

DCV+ASV治療不成功例に対するLDV/SOF再治療成績

11

Red Cross Hospital 12

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

10%

DCV+ASV LDV/SOF OBV/PTV/r GZR+EBV DCV/ASV/BCV

3.7%2.0%

0.0%

4.3%

8.0%

ゲノタイプ 1b型 DAA治療不成功後薬剤ごとのNS5A P32del頻度

n=1143 n=197 n=25 n=23 n=25

全国拠点病院

Red Cross Hospital 13Krishnan P et al. Antimicrob Agents Chemother. 2018

ゲノタイプ 1b NS5A変異と耐性強度Fold Changes of EC50

ピブレンタスビルに対するin vitroの耐性強度

Red Cross Hospital 14

NS3

+NS5

AR

ASの

頻度

(%)

ゲノタイプ 1b DAA治療不成功後DAA治療回数とNS3＋NS5A多重変異頻度

0%

25%

50%

75%

100%

1回DAA不成功 2回DAA不成功 3回DAA不成功

34%

55.3%

86.7%

全国拠点病院

Red Cross Hospital 15

DAA治療回数1回2回3回

DAA薬剤使用歴DCV+ASVLDV/SOF

EBR＋GZROBV/PTV/ｒ

DCV/ASV/BCV

478（88%）55（10%）12（2%）

76%25%4%4%4%

ゲノタイプ 1b型 DAA治療不成功後GLE/PIB再治療 545例 全国拠点病院

全国拠点病院

Red Cross Hospital 16

2015 2016 20172014

GT1 Sep Sep Nov Nov Feb Nov ?

NS3 ASV PTV/r GZR ASV GLENS5A DCV LDV OBV EBR DCV PIB VELNS5B SOF BEC SOF

Re-Tx

ダクラタスビル＋アスナプレビル不成功例に対する GLE/PIB (12 週間リバビリンなし) 国内第Ⅲ相試験

93%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

28/30治療前P32欠損がみられた2例は2例とも治療不成功でSVRが得られず.

2018

Red Cross Hospital 17

PriorDAA

NS3変異 NS5A変異Case 168 31 32 92 93

1 OBV/PTV/r wild wild2 OBV/PTV/r wild wild wild wild Y/H3 DCV+ASV wild wild wild wild wild4 DCV+ASV wild wild wild wild H5 DCV+ASV wild M wild wild H6 LDV/SOF wild M wild wild H7 DCV+ASV wild I/M/V wild wild H8 LDV/SOF wild I wild wild H9 DCV+ASV wild M wild wild Y/H

10 LDV/SOF wild M wild wild wild11 DCV+ASV NA wild wild A/E/K/T wild12 DCV+ASV NA wild wild wild wild13 DCV+ASV N/S/T/Y M wild wild H14 DCV+ASV E wild wild wild wild15 DCV+ASV→LDV/SOF E I wild wild H16 LDV/SOF wild wild wild wild H17 EBV+GRZ wild M wild wild H18 DCV+ASV wild F wild wild wild19 DCV+ASV wild wild wild wild wild20 LDV/SOF wild wild wild wild H21 DCV+ASV NA M/V wild wild H22 DCV+ASV E I wild wild H23 DCV+ASV E F wild wild H24 DCV+ASV NA wild wild E/K/T wild

ゲノタイプ1型 DAA治療不成功例に対するGPによる再治療前治療歴と薬剤耐性 全国赤十字病院

全国赤十字病院

Red Cross Hospital 18

ゲノタイプ 1b DAA治療不成功後GLE/PIB 再治療 全国拠点病院

GLE/PIB 12W

80.7%

97.7% 99.2% 97.9% 95.8% 95.8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

4w 8w 12w SVR4 SVR8 SVR12

329/336 204/213 227/237371/374

3例が非陰性化 7例が非陰性化 10例が非陰性化

全国拠点病院

Red Cross Hospital 19

GLE/PIB再治療不成功の12例全国拠点病院

Age Sex Prior DAA IFN IL28 LC D168 L31 P32 A92 Y93 S282

1 84 F DCV+ASVLDV/SOF NR TG LC E I wild wild H wild

2 75 F DCV+ASV naive ND LC E wild wild A/E/K/T H ND

3 74 F DCV+ASVLDV/SOF NR ND LC wild wild wild wild wild ND

4 78 M DCV+ASV naive ND CH wild F wild wild wild ND

5 81 F DCV+ASVDCV/ASV/BCV NR TG CH E wild wild wild wild wild

6 61 M DCV+ASV NR ND LC V wild del wild H NA

7 56 F LDV/SOFDCV/ASV/BCV NR TG LC wild wild wild wild H wild

8 56 F DCV+ASV NR ND CH wild F del wild wild ND

9 68 F DCV+ASV NR ND CH wild M wild wild H ND

10 79 F DCV+ASV naive TG CH wild wild wild K wild ND

11 74 M DCV+ASVLDV/SOF naive ND CH wild F del wild wild ND

12 69 M DCV+ASV NR ND CH wild M wild wild H ND

全国拠点病院と全国赤十字

病院

DAA治療歴とGLE/PIB再治療成績 全国拠点病院

98% 100%95%

100%95%

100%

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

DCV+ASV orDCV/ASV/BCV

LDV/SOF

SVR4 SVR8 SVR12

267/273 164/172 184/193 56/56 36/36 41/41

全国拠点病院

20

Red Cross Hospital 21

NS5A変異 P32del、A92KとGLE/PIB再治療成績 全国拠点病院

40%

99%

88%

98%

25%

98%

83%

97%

25%

97%

88%97%

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

P32delあり P32delなし A92Kあり A92Kなし

SVR4 SVR8 SVR12

2/5 7/81/4 1/4 7/86/7

全国拠点病院

Red Cross Hospital 22

DAA治療不成功でP32del 陽性GLE/PIB再治療を受けた7症例 全国拠点病院

Age Sex Prior DAA IFN IL28 LC D168 L31 P32 A92 Y93 SVR

1 61 M DCV+ASV NR ND LC V wild del wild H nonSVR

2 56 F DCV+ASV NR ND CH wild F del wild wild nonSVR

3 74 M DCV+ASVLDV/SOF naive ND CH wild F del wild wild nonSVR

4 73 F DCV/ASV/BCV NR Major CH A V del wild wild nonSVR

5 74 F LDV/SOF NR ND LC E F del wild wild SVR4

6 67 M DCV+ASV naive ND LC N F del wild wild

7 65 M DCV+ASV NR ND CH wild F del wild wild

全国拠点病院

Red Cross Hospital 23

Genotype 1 DAA治療不成功例NS5A P32del耐性変異例の治療状況 全国拠点病院

Nation wide

1

7

19

16

2

DCV/ASV/BCV GLE/PIB LDV/SOF 治療待機 不明

Non-SVR 4SVR4 1SVR12 0治療中 ２

Non-SVR 5SVR24 11治療中 3

DCV/SV/BCV

LDV/SOF治療待機

GLE/PIB

今後エプクルサで治療される可能性あり

エプクル-サとは

SOF NS5B 核酸型

ポリメラーゼ阻害薬

OO N

NH

O

O

PO

HN

O

O

OH3C

H3C

CH3

HO F

CH3Sofosbuvir (SOF)

‒ C型肝炎のゲノタイプ1～6に有効

‒ 1日1回内服, 400-mg錠

SOF/VEL 合剤

– 毎日経口投与, 固定用量(400/100 mg)

VELSOF

VELNS5A 阻害薬

Velpatasvir (VEL)– ピコモルの濃度でゲノタイプ 1‒6に有

効

– 耐性獲得が改善された第二世代NS5A阻害薬

24

8285

70

97 98 92

0

20

40

60

80

100

Overall GT 1 GT 2

SVR

12, %

SOF/VEL + RBV 12 Weeks (n=57)

24 Weeks (n=60)

4047

4748

710

1112

4757

5860

再燃 9 2 6 1 3 1その他 1 ― 1 ― ― ―

治療終了12週間後HCVRNA陰性化(SVR 12)

（SOF/VEL+RBVは本邦未承認）25

ベースラインNS5A RAS毎のSVR12

26

85 86

100100 97

67

0

20

40

60

80

100

Y93 ± Other L31M ± Other P32 Deletion*

SVR

12, %

24/2835/41 2/239/39 2/329/30

SOF/VEL + RBV 12 Weeks (n=56)

24 Weeks (n=60)

*P32 deletion is a mutation associated with DCV+ASV failure. Izumi N et al. AASLD 2017

Izumi N et al. Hepatol Int, 2019 in press.（SOF/VEL+RBVは本邦未承認）

0

20

40

60

80

100

ゲノタイプ2型C型肝炎に対するHCVRNA陰性化率 (ITT)

4週目81.3%(671 / 825)

治療終了時99.2%(907/ 914)

SVR1296.6%(883/ 914)

SOF+RBV

(%)

赤羽他 石巻赤十字病院

Akahane T, Kurosaki, Izumi et al. et al Hep Res 2018 in press. 27

Red Cross Hospital 28

ゲノタイプ 2 型 DAA治療不成功後GLE/PIB 再治療 全国拠点病院

GLE/PIB 12W

95% 98% 100% 100% 100% 100%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

4w 8w 12w SVR4 SVR8 SVR12

61/61 37/37 40/40

全国拠点病院

28

症例データ*3症例登録票（各症例ごと）*2

研究班あての研究参加同意書

（1回のみ）*2

匿名化検体提出*1

匿名化検体提出

耐性変異結果

資材

同意*4

都道府県拠点病院

非拠点病院患者

LSI

*1LSIに事前連絡・協議が必要*2各拠点病院で取りまとめて研究班に提出*3必要な検査項目は拠点病院に一任。研究班に提出するデータは拠点病院で取りまとめてExcel 入力*4同意取得の要否は各拠点病院に一任。同意書を取得した場合には拠点病院で管理

紹介受診

DAA治療不成功例における薬剤耐性変異測定の流れ

29

肝疾患診療連携拠点病院以外の医療機関用

関連文書③-1（肝疾患診療連携拠点病院以外の医療機関用）

同 意 書

インターフェロンフリー治療薬による再治療にあたって、係る診療情報や画像・検査所見等について、肝疾患診療連携拠点病院を通じて肝炎等克服実用化研究事業（泉班）の研究に提供、報告するなどして協力し、活用されることを同意します。平成 年 月 日

（患者様本人）氏名；主治医医療機関名；主治医氏名；

30

症例登録票(必要な検査所見等）

匿名化符号

過去のインターフェロンフリー治療

①1回目 治療期間 平成 年 月～ 年 月

①1回目 治療内容 （薬剤名： ）

②2回目 治療期間 平成 年 月～ 年 月

②2回目 治療内容 （薬剤名： ）

③3回目 治療期間 平成 年 月～ 年 月

③3回目 治療内容 （薬剤名： ）

次に予定している治療法と時期

再治療予定時期 平成 年 月～ 年 月

治療予定内容 （薬剤名： ）

平成 年 月 日医師氏名； 印医療機関名；

関連文書①-3

肝炎等克服実用化研究事業（C型肝炎インターフェロンフリー治療の実態と不成功例に対する全国規模の診療指針に関する

研究）

検体提出の必要条件

HCV RNAが3.0 Log IU/mL以上である Yes ・ No （3.0未満では変異が測定できません）

LSI以外で耐性変異を測定している場合（LSIでの再検は不要です。結果を下記に記載いただくが、結果のコピーをお送りください）

耐性変異測定方法

NS3・NS5A・NS5Bの耐性変異（すべて列挙ください）

NS3：NS5A：NS5B：

直近の検査結果AST

ALT

血小板数

肝疾患診療連携拠点病院以外の医療機関→各都道府県の拠点病院

31

P32delの報告レポート例

3232

Red Cross Hospital 33

謝辞

• 全国都道府県肝疾患診療連携拠点病院・関連施設

愛知医科大学 秋田赤十字病院 旭川医科大学 旭川赤十字病院石巻赤十字病院 伊勢赤十字病院 岩手医科大学 愛媛大学大分大学 大阪赤十字病院 大津赤十字病院 岡山大学岡山赤十字病院 香川県立中央病院 鹿児島大学病院 唐津赤十字病院関西医科大学滝井病院 北里大学 京都第一赤十字病院 京都大学京都第二赤十字病院 熊本大学 久留米大学 群馬大学埼玉医科大学 佐賀大学 札幌医科大学 札幌緑愛病院自治医科大学 島根大学 順天堂大学静岡病院 湘南藤沢徳洲会病院市立砺波総合病院 信州大学 聖マリアンナ医科大学 高槻赤十字病院高松赤十字病院 東海大学 東北大学 東京医大茨城医療センター徳島大学 獨協医科大学 鳥取大学 鳥取赤十字病院富山赤十字病院 長崎医療センター 名古屋市立大学 名古屋大学名古屋第二赤十字病院 那須赤十字病院 成田赤十字病院 新潟大学浜松医科大学 日立総合病院 姫路赤十字病院 兵庫医科大学弘前大学 広島赤十字病院 福井県済生会病院 福島県立医科大学福山市民病院 藤田保健衛生大学 北海道大学 松江赤十字病院松山赤十字病院 三重大学 宮崎大学 武蔵野赤十字病院山形大学 山口大学 山梨大学 横浜市大市民総合医療センター琉球大学

3333