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07/07/2014
1
Emilio Pizzichini
NUPAIVA Asthma Research Center
Hospital Universitário da UFSC
Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL
Biomarcadores na asma - Inflamometria no
sangue como alternativa viável ao escarro
induzido e óxido nítrico exalado na avaliação
seriada da inflamação na asma
CNAP - ASMA
26 de Abril de 2014
OBJETIVOS
Uso de biomarcadores na asma
Definição de Biomarcador
FeNO
Escarro
Sangue
Outros
Biomarcadores
Medida de qualquer material ou molécula (ex.
células, tecidos) que refletem o processo da
doença.
Desfechos Clínicos?
Mecanismos?
Excluí medidas funcionais
Cazzola M, et al. Eur Respir J. 2008;31:416-469.
Endotipo!
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2
Biomarcadores: Definição da US Food and Drug Administration (FDA)
O FDA define biomarcadores como:
Resultado de um sistema de testes analíticos
com características de performance bem
estabelecidas e,
Contexto científico estabelecido ou grupo de
evidências que é capaz de elucidar a
significância clínica, fisiológica, farmacológica,
toxicológica dos resultados obtidos.
U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. 2005. Available at:
http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm126957.pdf
Biomacadores na Asma: Quantos?
Contudo, a asma é heterogenea no início, curso e
resposta ao tratamento e parece, incluir uma ampla
gama de subtipos heterogeneos da doença,
(Fenótipos) com diferentes mecanismos
fisiopatológicos subjacentes (Endotipos).
Avaliando Biomarcadores
Que biofase podemos avaliar?
Biópsia bronquica ou nasal
Lavado Broncoalveolar (BAL)
Lavado ou escovado nasal
Escarro
Sangue
Condensados do ar exalado
Gases exalados (VOC)
Urina
Aumento na
invasividade
Snell N, et al. Curr Opin Pharmacol. 2008;8:222-235.
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Gift from M. Inman
BAL, Biópsia
VOC (Nariz eletrônico)
Metabonomica
Proteonomica
Outros
Como podemos avaliar biomarcadores diretamente nos pulmões?
OBJETIVOS
Deveriamos utiizar o FENO?
Tailored asthma treatment based on exhaled NO. Petsky et al 2009
CONCLUSION: Tailoring the dose of inhaled
corticosteroids based on FENO found only modest
benefit at best and potentially higher doses of inhaled
corticosteroids in children. The role of utilizing FENO
to tailor the dose of ICS cannot be routinely
recommended for clinical practice at this stage and
remains uncertain.
Of 1053 participants randomised, 1010 completed the trials
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FENO: Nós necessitamos mais evidencias!
p<0.001
0.29 attacks/patient/pregnancy
7.6% neonatal hospitalisation
0.62 attacks/patient/pregnancy
16.5% neonatal hospitalisation
Powell et al. Lancet 2011;373:983–90
FENO group (n=111)
Control group (n=109)75
50
25
0
0 5 10 15 20 25
Time (weeks)
Exacerb
ations
FENO group
Control group900
800
700
600
500
1 2 3 4 5 6
Mean I
CS
mcg
/day
Visit
p=0.043
Número de exacerbações
ICS dose
Omalizumabe (anti-IgE) para asma: FENO como um biomarcador?
Hanania et al. AJRCCM 2013;187:804-811
0 168 24 4032
0
48
Tempo (semanas)
Paci
ente
s se
mexace
rbaçõ
es
(%)
20
40
60
80
100
FENO <19.5 ppb
0% redução
Placebo (n=91)
Omalizumab (n=102)
Placebo (n=100)
Omalizumab (n=101)
FENO >19.5 ppb
62% redução (p<0.001)
Pavord I &Gibson PG; Thorax 2012; 67(3); 191-2.
: FENO
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OBJETIVOS
Deveriamos utiizar o FENO?
Deveriamos utilizar o escarro?
Escarro como Biomarcador na Medicina Personalizada
Am J Respir Crit Care Med 180, 59-99; 2009
Healthy Asmathics
0.1
1.0
10
100
Stable
+ Cold
Prednisone
dependent
Eo
sin
op
hils
, %
Exacerbation
Prednisone
resistant Ne
utró
ph
ils, %
0
25
75
100
50
No
Cold
Variability of airway inflamation in asthma
Sampson, Pizzichini and Bisgarden: JACI 2003, 111:S49-61
Inflamação na Asma é Heterogênea
Já está acontecendo!!!!
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INFLAMMATION PREDOMINANT
Late onset
Greater proportion of males
Few daily symptoms
Rhinitis and nasal polyps
Aspirin sensitivity
Concordant
disease
Discordant
Inflammation
Discordant
Symptoms
OBESE FEMALE NON
EOSINOPHILIC
High symptom expression
Neutrophilic airway
inflammation
EARLY SYMPTOM
PREDOMINANT
Non-eosinophilic
Normal BMI
High symptom expression
BENIGN ASTHMA
Mixed middle aged cohort
Few symptoms
No airway inflammation
Little airway dysfunction
Primary Care Asthma
Refractory Asthma
Eosinophilic Inflammation/exacerbations(B)
Sym
pto
ms/a
irw
ay h
yp
err
esp
on
sie
ness (
A)
Measuring inflammation
allows down -titration of
corticosteroids
Measuring inflammation allows
targeted corticosteroids to
lower exacerbation frequency
Symptom based approach
to therapy titration maybe
appropriate
Cluster Analyis vs Clinical Asthma Phenotypes
Haldar et al AJRCCM 2008;178:218-24
Overtreatment
Undertreatment
Evidências
para
este desfecho?
PIZZICHINI M, et al. ERJ 1999; 13: 15-21
A retirada da prednisona exacerba a asma
Livres de
Exacerbação
(%)
0 241684 2012 0 241684 282012
Tempo até exacerbar (semanas)
Eosescarro
100
0
100
0
80
60
40
20
Sintomas
VEF1
80
60
40
20
Eos sangue
Asma Prednisona-dependente
Tailored asthma treatment based on
sputum eosinophils. Petsky et al 2008
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Anti-IL5 na Asma Eosinofílica
Mepo vs Exacerbações de Asma
Nair P, Pizzichini M, et al. N Engl J Med 2009; 360:985-93.
Redução percentual na dose de Esteróides
Sistêmicos durante redução programada:
83.8% vs. 47.7% (p=0.04)
OBJETIVOS
Deveriamos utiizar o FENO?
Deveriamos utilizar o escarro?
Deveriamos utilizar o sangue?
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Hastie E et al; JACI 2013; 132(1) 72-80.
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
100
200
300
350
400
500
600
SE
NS
IBIL
IDA
DE
1- ESPECIFICIDADE
CURVA ROC
Acurácia dos eosinófilos no sangue na
asma estável (C ou PC)
AUC = 0,627
ROC Curve
% AC +
PC
(350)
AC
(350)
PC
(350)
AC +
PC
(600)
AC
(600)
PC
(600)
Acurác
ia
73,7 84,6 64,5 77,2 88,4 67,7
Sensibi
lidade
62,5 75,0 58,3 31,2 50,0 25,0
Especif
icidade
78,0 86,4 68,4 95,1 95,4 94,7
VPP 52,6 50,0 53,8 71,4 66,8 75,0
VPN 84,2 95,0 72,2 78,0 91,3 66,7
Kappa 0,384 0,509 0,263 0,318 0,506 0,225
Pearso
n Chi-
Square
8,515
(0,004)
7,180
(0,007)
2,162
(0,141)
7,430
(0,006)
6,851
(0,009)
2,549
(1,10)
Acurácia dos eosinófilos em predizer o controle
da inflamação eosinofílica no escarro
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Efeito do Mepolizumab (anti-IL-5) nos eosinófilos e VEF1 na asma leve
Flood Page et al AJRCCD 2007
Critérios chaves de inclusão
Age ≥12 years
Clinical features of severe refractory asthma for 12 months
Requirement for regular treatment with high dose ICS (i.e., 880g/day FP or equivalent), with or without maintenance OCS, and controller therapy (e.g., LABA, LTRA) in the prior 12 months
FEV1 <80% predicted
Subjects with airway inflammation which was likely to be eosinophilic in nature as indicated by one of the following characteristics in the previous year:◦ elevated peripheral blood eosinophil level of 300/L
◦ sputum eosinophils 3%
◦ eNO 50 ppb
◦ Prompt deterioration of asthma control following a 25% reduction in regular maintenance dose of ICS or OCS
Confirmed history of ≥2 asthma exacerbations requiring treatment with oral or systemic corticosteroids in the prior12 months
Indivíduos com provável inflamação eosinofílica das
vias aéreas indicada por uma das seguintes
características no ano anterior:
Número elevado de eos no sangue periférico (300/L)
Eosinófilos no escarro 3%
FeNO 50 ppb
Deterioração do controle da asma após uma redução de
25% na dose habitual de manutenção de CI ou CO
Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9.
Mepolizumab (anti-IL-5). Efeito nas exacerbações graves (via eos no sangue)
Pavord et al. Lancet 2012;380:651-9.
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Periostina como marcador sérico de “TH2
driven asthma"
Gia J et al. JACI 2012 ; 130: 647-54.
Corren et al. NEJM 2011;365:1088-98
Lebrikizumab (anti IL-13) para asma
com periostina elevada
Limitações dos Biomarcadores
Os achados atuais devem ser vistos com reservas
pois podem ser resultados de chance ou viés de
publicação.
A relevância clínica dos biomarcadores em asma
está longe de ser uma realidade e apenas alguns
biomarcadores no sangue podem ser
considerados válidos.
Exceto pela resposta aos esteróides na asma
mais grave, nenhuma das abordagens descritas
está validada para uso rotineiro.
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A asma é heterogênea e “clusters” deresposta são observáveis
Conclusões
Fenotipágem utilizando-se biomarcadoresmedindo inflamação é importante parapersonalizar, predizer, prevenir e participaraos pacientes uma melhor saúde respiratória
Manejo fenotipico-especifico seráparticularmente impotante para determinar ouso de novos tratamentos
Obrigado !