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11. Biochemische AspekteDirk Hellhammer, Christine Heim und Angelika Buske-Kirschbaum

Inhaltsverzeichnis1. Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

2. Verhaltensregulierende neurochemischeSysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

2.1 Biogene Amine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1742.1.1 Dopamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1742.1.2 Noradrenalin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1752.1.3 Serotonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1762.2 Aminosäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

3. Endokrine Systeme und Neuropeptide . . . . 1773.1 Hypothalamus-Hypophysen-

Nebennierenrinden-Achse . . . . . . . . . . . . . . 1773.2 Hypothalamus-Hypophysen-

Gonaden Achse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

3.3 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen Achse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

3.4 Wachstumshormon und Prolaktin . . . . . . . 1803.5 Oxytocin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1813.6 Vasopressin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1813.7 Melatonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

4. Das Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1824.1 Die Modulation des Immunsystems durch

zentralnervöse Prozesse . . . . . . . . . . . . . . . . 1834.2 Die klinische Relevanz psychoneuroimmuno-

logischer Zusammenhänge . . . . . . . . . . . . . 183

5. Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184

6. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

1. EinführungDie Regulation der Kommunikation zwischenNervenzellen im Gehirn sowie zwischen zen-tralem und peripherem Nervensystem erfolgtmittels chemischer Botenstoffe, welche an derErregungsübertragung an Synapsen teilhaben.Darüberhinaus benutzen das Immun- und dasHormonsystem Signalsubstanzen, welche überdie Blutbahn ferner gelegene Zielzellen er-reichen. Die Biochemie beschäftigt sich mitMolekülen, die an diesen Kommunikationsvor-gängen partizipieren. Neue technische Entwick-lungen, vor allem im Bereich der molekularenBiochemie haben einen raschen Erkenntniszu-wachs bewirkt, der zwischenzeitlich auch dieKlinische Psychologie sehr stimuliert hat.

Forschungswerkzeuge der Biochemie erlau-ben die Bestimmung, molekulare Beschreibungund gezielte pharmakologische Manipulationdieser Signalsubstanzen (Transmitter) und ihrer

Empfangsstellen (Rezeptoren). Sie tragen sodazu bei, die Funktionen des Nerven-, Hor-mon- und Immunsystems zu verstehen, aberauch pathologische Veränderungen zu messenund zu korrigieren. Als gut verständliche Ein-führung in die Biochemie empfehlen wir dasLehrbuch von Luber Stryer (1990), dort findetsich auch eine Darstellung unterschiedlicherRezeptortypen, auf die wir in diesem Kapitelnicht eingehen können. Wir haben dabei ge-lernt, daß alle drei Systeme in einer überauskomplexen Weise miteinander interagieren.Ferner haben wir erfahren, daß bestimmte Si-gnalssubstanzen in jeweils charakteristischerWeise Verhalten und Erleben beeinflussen.

In diesem Kapitel behandeln wir zunächsteinige wichtige neurochemische Botenstoffe,welche die Aktivität des ZNS maßgeblichbeeinflussen. Im Anschluß beschreiben wirHormonsysteme, dabei auch neuere klinischrelevante endokrinologische Verfahren. Ab-

11. Biochemische Aspekte 173

schließend erfolgt ein kurzer Exkurs über dasImmunsystem und seine Bedeutung für Ar-beitsbereiche der Klinischen Psychologie.

Die wissenschaftliche Beurteilung von bio-chemischen Forschungsergebnissen erfordertrecht detaillierte Methodenkenntnisse, welchean dieser Stelle nicht hinreichend erläutert wer-den können. Als einführende Literatur in dieLabortechniken zur Messung der in diesem Ka-pitel angesprochenen Substanzen sei das Buchvon Häder und Häder (1993) empfohlen. Dazugehören Immunoassays (z.B. zur Messungvon Steroidhormonen), Hochdrucksflüssigkeits-chromatographie (z.B. zur Messung von bio-genen Aminen), oder Enzym-gebundeneImmunoassays (z.B. zur Bestimmung von Pep-tiden). Diese sehr empfindlichen Meßverfah-ren ermitteln Werte, welche mit bekanntenMengen der zu bestimmenden Substanz ver-glichen werden, die jedem Assay in unter-schiedlichen Dosierungen zur Ermittlung einerStandardkurve beigefügt werden. Da aufgrundder Empfindlichkeit leichte Schwankungen derWerte bei der Durchführung eines oder mehre-re Assays vorkommen, wird die Variation derWerte in seriösen Veröffentlichungen stets alsIntra-Assay-Variationskoeffizient, resp. als In-ter-Assay-Variationskoeffizient angegeben. DerBereich statistisch normaler Werte in klinischenAssays ist sehr groß, und so werden manchesehr niedrige oder sehr hohe Werte oft nochnicht als pathologisch bedeutsam angesehen.Diese könnte zu Fehlbeurteilungen führen,etwa dann, wenn die Schilddrüsenhormoneeines Patienten im gesunden Zustand im unte-ren Normbereich lagen und nach einem Trau-ma nun im oberen Normbereich angesiedeltsind. In diesem Fall könnten körperlicheFunktionsveränderungen (Schwitzen, Herz-rasen, etc.), welche infolge einer relativen Über-funktion auftreten, als psychogene Störungenmißinterpretiert werden. Schließlich muß dar-auf hingewiesen werden, daß zahlreiche Meß-werte in der Biochemie mit der Tageszeit variie-ren (vgl. Touitou & Haus, 1992), so daß beieinem Vergleich von Meßwerten die Uhrzeitder Probenentnahme berücksichtigt werdenmuß.

2. Verhaltensregulierendeneurochemische Systeme

In diesem Abschnitt skizzieren wir kurz diewichtigsten Transmitter im zentralen Nerven-system, welche für die Klinische PsychologieBedeutung haben. Transmitter werden vonNervenzellen synthetisiert und an den Axon-endigungen freigesetzt. Dort erreichen sichRezeptoren an Verzweigungen (Dendriten)oder am Zellkörper (Soma) der Zielzellen. Diepräsynaptische Membran, aus der die Trans-mitter freigesetzt werden, der schmale syn-aptische Spalt und die postsynaptische Mem-bran der Zielzelle, welche die Rezeptorenbeheimatet, werden als Synapse bezeichnet.Die Effizienz der Signalübertragung hängtvom Ausmaß der Rezeptorstimulation ab.Diese wiederum variiert mit der Anzahl derRezeptoren, die sich vermehren (Up-Regula-tion) und verringern kann (Down-Regulati-on), aber auch von der Verfügbarkeit derTransmittermoleküle. Die Verfügbarkeit hängtu. a. vom Ausmaß der Herstellung (Synthese)und der Freisetzung (Release) der Transmitter,der enzymatischen Inaktivierung im synap-tischen Spalt und der Wiederaufnahme (Re-uptake) in das präsynaptische Axonterminalab. Die Wiederaufnahme ist ein besonderswichtiger Mechanismus der Inaktivierung,der oft durch sog. Transporter-Moleküle un-terstützt wird. Der Abbau freigesetzter Trans-mitter im synaptischen Spalt, aber auch nachWiederaufnahme in das präsynaptische End-knöpfchen läßt Abbauprodukte (Metaboliten)entstehen, die z.B. im Liquor gemessen wer-den können und so mittelbar neuronale Ak-tivität reflektieren. In der Regel finden wirfür einzelne Transmitter verschiedene Rezep-toren mit unterschiedlichen Wirkungen. Re-zeptoren kommen dabei nicht nur in derpostsynaptischen Membran vor, sondern auchpräsynaptisch. Präsynaptische Rezeptoren be-einflussen die Transmitterfreisetzung zumeistautoregulativ. Bemerkenswert ist, daß auchandere Stoffe in Nervenzellen vorkommen;diese sogenannten kolokalisierten Transmit-ter können als Co-Transmitter, als Rezeptor-protein oder als Transporter ebenfalls dasAusmaß der postsynaptischen Stimulationbeeinflussen.

174 A. Störungsübergreifender Teil IV: Ätiologie/Bedingungsanalyse

Von den hier genannten Mechanismenhängt im Wesentlichen ab, ob und in welchemAusmaß Nervenzellen miteinander kommu-nizieren. Psychischen Störungen und Erkran-kungen unterliegen Veränderungen dieser Pro-zesse, welche z.B. durch Reizverarbeitung,Lernerfahrungen oder genetische Einflüße in-duziert werden. Die Psychopharmakologie ver-sucht, die biochemischen Mechanismen ge-zielt zu beeinflussen, etwa über die Entwicklungvon fördernden (Agonisten) oder blockieren-den Substanzen (Antagonisten). Ausgezeichne-te weiterführende Übersichtsarbeiten zu die-sem Thema finden wir in Lehrbüchern zurPsychopharmakologie von Bloom und Kupfer(1995) und Schatzberg und Nemeroff (1995).

2.1 Biogene Amine muell

Die biogenen Amine sind besonders bedeutsa-me Botenstoffe im zentralen Nervensystem. Zuihnen gehören die Katecholamine Dopamin(DA), Noradrenalin (NA) und Adrenalin (A)sowie das Indolamin Serotonin (5-Hydroxy-tryptamin; 5-HT). In den vergangenen dreißigJahren sind die biogenen Amine intensiv un-tersucht worden.

2.1.1 Dopamin

Die wesentlichen dopaminergen Nervenzellenbefinden sich in der Substantia nigra, von woaus die Axone vor allem in das Neostriatumziehen (nigrostriatales System) sowie im ven-tralen Tegmentum, von wo aus die Axone vor-nehmlich in das limbische System projizieren(mesolimbisches System). Kleinere dopami-nerge Systeme befinden sich im Hypothala-mus. Bisher wurden fünf Dopaminrezeptorenidentifiziert, ein Dopamin-Transporter beein-flußt die Wiederaufnahme des Transmitters(Bannon, Granneman & Kapatos,1995; Civelli,1995; Moore & Lookingland,1995).

Das nigrostriatale und das mesolimbischeDA-System regulieren gemeinsam ziel- undzweckgerichtetes Verhalten. Das nigrostriataleSystem ist vornehmlich an der sensomoto-rischen Abstimmung im Handlungsablauf be-teiligt sowie an der Initiierung zweckgerichteterReaktionen und der Beschleunigung kognitiver

Funktionen. Das mesolimbische System beein-flußt die motorische Zuwendung auf Reize mitemotionaler und motivationaler Bedeutungund ist Voraussetzung für affektiv determinier-tes, zielgerichtetes Handeln (Hellhammer,1983; Le Moal, 1995).

Funktionelle und morphologische Verände-rungen der DA-Systeme wurden vornehmlichbei der Parkinsonschen Erkrankung und ande-ren neurologischen Erkrankungen, der Schizo-phrenie und der Depressiven Störung unter-sucht. Bei der Parkinsonschen Erkrankungfinden wir eine Störung motorischer Funk-tionen (Tremor, Verlangsamung von Bewe-gungsabläufen, Rigidität) bei zum Teil früh-zeitiger Beeinträchtigung der Konzentrations-und Aufmerksamkeitsleistung mit späterer De-menz. Als primäre Ursache dieser Erkrankungwird die Degeneration von DA-Neuronen inder Substantia nigra angesehen, entsprechenderklärt sich die therapeutische Wirksamkeit vonLevodopa, welches im Gehirn in DA umge-wandelt wird und so das Defizit an DA-Produk-tion kompensiert (Korczyn, 1995).

Bei der Schizophrenie scheint DA ebenfallseine dominante Rolle zu spielen. Da einerseitsklinisch wirksame Neuroleptika besondersdann wirksam sind, wenn der DA-MetabolitHomovanillinsäure (HVA) erhöht ist, anderer-seits der Therapierefolg mit absinkenden HVA-Spiegeln einhergeht, kann auf eine funktio-nelle Überaktivität von DA bei Schizophreniegeschlossen werden. Post mortem-Untersuchun-gen lassen vermuten, daß die therapeutischeWirksamkeit von Neuroleptika vor allem aufeinen verstärkten DA-Stoffwechsel im Striatumzurückgeführt werden kann. Andere Befundedeuten darauf hin, daß bei Schizophrenie eineVermehrung von DA1-Rezeptoren im Striatumvorkommt, deren Blockade durch Neuroleptikaebenfalls den Therapieeffekt erklären könnte.Bemerkenswert ist, daß DA-Antagonisten zwarHalluzinationen, Wahnerleben und formalenDenkstörungen entgegenwirken, die sog. Nega-tivsymptomatik (Antriebsdefizit, Interessens-verlust, Affekt-Nivellierung) aber eher verstär-ken. Grund dafür scheint zu sein, daß einersubkortikalen Hyperfunktion von DA eine kor-tikale Hypofunktion gegenübersteht, welcheprimär über mesolimbische D1- und D5-Rezep-toren vermittelt wird. Von daher ist man der-zeit bemüht, neben D2-Antagonisten auch D1-


und D5-Agonisten in die Pharmakotherapieeinzubeziehen (Kahn & Davis, 1995). Es sollnicht unerwähnt bleiben, daß das Peptidhor-mon Neurotensin eng mit dem mesolim-bischen und nigrostriatalen dopaminergenSystem interagiert und erste Ergebnisse derpharmakologischen Grundlagenforschung dieHoffnung wecken, daß mit Neurotensin-Ago-nisten eine Gruppe neuer, nebenwirkungsfreierAntipsychotika entwickelt werden kann (Ne-meroff, pers. Kommunikation).

Bei affektiven Erkrankungen scheinen Nor-adrenalin und Serotonin besonders bedeutsamzu sein. Neuerdings mehren sich die Hinweise,daß die klinische Wirksamkeit von Antidepres-siva mit einer erhöhten DA-Aktivität an D2-und D3-Rezeptoren im Nucleus accumbens ein-hergeht. Erste vorklinische Untersuchungenzeigen zudem, daß Agonisten dieser Rezepto-ren eine antidepressive Wirkung zu besitzenscheinen (Willner, 1995).

2.1.2 Noradrenalin

Noradrenalin ist nicht nur ein besonders wich-tiger Botenstoff im sympathischen Nerven-system, sondern auch ein sehr bedeutsamerNeurotransmitter im zentralen Nervensystem.Noradrenerge Nervenzellen befinden sich imHirnstamm, vornehmlich im Locus coeruleus(Region A6), von wo aus die Axone in zahlrei-che Hirngebiete aufsteigen, aber auch in tiefergelegene Areale des Stammhirns und Rücken-marks absteigen. Neben diesem dorsalen nor-adrenergen Bündel existiert das kleinere ven-trale noradrenerge Bündel mit Zellkörpern inder Region A1 und aufsteigenden Bahnen pri-mär zum Hypothalamus. In beiden Bündelnkoexistieren die Peptide Galanin und Neuro-peptid Y (NPY) und beeinflussen die breitePalette von psychischen und neuroendokrinenEffekten, welche durch Noradrenalin über ver-schiedene Alpha- und Betarezeptoren prä- undpostsynaptisch vermittelt werden (Holmes &Crawley, 1995; Duman & Nestler, 1995). Auchdie Wiederaufnahme von Noradrenalin wirdüber Transportermoleküle reguliert, deren spe-zifische Bedeutung allerdings erst ansatzweisebekannt ist (Barker & Blakely, 1995)

Schon die ungewöhnlich weitgefächerte Pro-jektion dorsaler noradrenerger Bahnen in das

zentrale Nervensystem läßt vermuten, daß die-ses stammesgeschichtlich alte Transmitter-system eine eher allgemeine Funktion habenkönnte, welche vielfältige Funktionen des Zen-tralen Nervensystem synchronisiert oder auf-einander abstimmt. Ähnlich wie im sympathi-schen Nervensystem scheint Noradrenalinauch im Gehirn eine allgemein aktivierendeFunktion auszuüben. So werden Aufmerksam-keit, Konzentration und Wachheit verbessert,mittelbar auch emotional und motivational de-terminiertes Verhalten beeinflußt, und zumeisterfolgt parallel eine Aktivierung des sympathi-schen Nervensystems (Robbins & Everitt, 1995;Valentino & Aston-Jones, 1995).

Streß und (konditionierte) Furcht bewirkenim Tierexperiment eine deutliche Aktivierungdes dorsalen noradrenergen Bündels, umge-kehrt wird eine elektrophysiologisch oder phar-makologisch induzierte noradrenerge Aktivie-rung als beängstigend erlebt. Ferner reduzierenklinische wirksame Anxiolytika die noradre-nerge Aktivität. In verschiedenen klinischenUntersuchungen wurde der Noradrenalin-Metabolit 4-Hydroxy-3-methoxypphenyglycol(MHPG) als Indikator zentraler noradrenergerAktivität gemessen. Ferner wurden Reaktionenvon Patienten mit psychischen Störungen aufspezifische Agonisten und Antagonisten vonNoradrenalin untersucht. Dabei wurde deut-lich, daß noradrenerge Aktivierungen vor al-lem bei Panikattacken und postraumatischerBelastungsstörung bedeutsam sind sowie beiAngststörungen, welche mit hoher sympathi-scher Aktivität einhergehen (Charney, Bremner& Redmond, 1995). Ferner werden Störungendes dorsalen noradrenergen Systems als Ursa-che oder Korrelat der unipolaren DepressivenStörung diskutiert (Nathan, Musselman, Schatz-berg & Nemeroff, 1995; Schatzberg & Schild-kraut, 1995).

Offensichtlich wird das noradrenerge Systemrecht unspezifisch bei Verhaltensweisen akti-viert, welche Wachheit, Aufmerksamkeit undKonzentration erfordern und mit Handlungs-aktivität verbunden sind. Klinisch relevanteVerhaltensphänomene wie Aggressivität, Ärgerund Ärgerunterdrückung, oder Typ-A Verhal-ten scheinen mit einer Aktivierung dieses Bah-nensystems und Sympathikusaktivierung ein-herzugehen und streßbezogen körperlicheFunktionsstörungen zu begünstigen (s. Kasten 1).


Demgegenüber wird bei einigen depressivenStörungen eher eine Unteraktivität vemutetwird (vgl. Schatzberg & Nemeroff, 1995).

2.1.3 Serotonin

Serotonin ist ein ähnlich bedeutsamer Neuro-transmitter wie Noradrenalin. Serotonerge Ner-venzellen befinden sich in dorsalen und me-dialen Raphé-Kernen im Hirnstamm. Dieaufsteigenden und absteigenden Bahnen äh-neln in ihrem Verlauf denen des dorsalennoradrenergen Systems (Azmitia & Whitaker-Azmitia, 1995). Bisher sind fast zwanzigSerotonin-Rezeptoren bekannt, allerdings fin-den sich bei Mensch und Tier große Unter-schiede der einzelnen Rezeptoren, resp. Rezep-tor-Subtypen (Glennon & Dukat, 1995; Shih,Chen & Gallaher, 1995).

Es besteht eine enge wechselseitige Innerva-tion von Locus coeruleus und Raphé-Kernen,welche auch funktionell bedeutsam zu seinscheint. So scheint das serotonerge System oftgegenläufige Effekte zum Noradrenalin auf daszentrale und autonome Nervensystem auszu-üben. Kognitive und affektive Aktivierung wer-den gedämpft, und die parasympathische Akti-vität nimmt zu. Das serotonerge System scheintunter normalen Umständen Entspannung undRuhe zu vermitteln und eine schlafanstoßendeWirkung zu besitzen (Hellhammer, 1983)

In einer nahezu unübersehbaren Vielfalt prä-klinischer und klinischer Untersuchungen wur-den pathophysiologisch relevante Veränderun-gen der serotonergen Neurotransmission u.a.bei depressiven Störungen, Zwangsstörungen,Phobien, posttraumatischer Belastungsstörung,Bulimia nervosa, autistische Störung, Schlaf-und Schmerzstörungen sowie motorischen Stö-rungen festgestellt (Heninger, 1995). Besondersintensiv wurde die Bedeutung von Serotoninbei der depressiven Störung untersucht, beiwelcher ein Defizit an Serotonin als wesent-licher Vulnerabilitätsfaktor angesehen wird(Maes & Meltzer, 1995). Pharmakologische Ver-änderungen der serotonergen Neurotransmis-sion bewirken Veränderungen einzelner Sym-ptome dieser Störungen, welche als mittelbareoder unmittelbare Folge der serotonergen Neu-rotransmission aufgefaßt werden können, de-ren Bedeutung für die Pathogenese allerdings

meist noch unklar ist. Bemerkenswert ist aber,daß eine Aktivierung des serotonergen Systemsim Tierexperiment auch reaktiv beobachtetwurde, etwa im Modell der erlernten Hilflosig-keit (Hellhammer, Gutberlet, Kreutz, Traupe &John,1989). Derartige Ergebisse lassen denSchluß zu, daß erlerntes Verhalten klinisch re-levante neurochemische Veränderungen beein-flussen können.

Im psychosomatischen Bereich scheint dieBalance des dorsalen noradrenergen und desserotonergen Systems bedeutsam zu sein. An-genommen wird, daß es bei chronischem Streßdurch hohe Anforderungen an das noradre-nerge System zu einer zunehmenden Entlee-rung dieses Neurotransmitters kommt. Nachder Belastung scheint es aufgrund des Nor-adrenalindefizits zu einer Inbalance beider Sy-steme zu kommen, mit erhöhter serotonergerund parasympathischer Aktivität. Es wird dis-kutiert, ob Spasmen des Verdauungstraktes,asthmatische Reaktionen, Migräne oder Herz-Kreislaufstörungen im Poststreß-Zustand durcheine Imbalance dieser Systeme zustandekom-men. Auch in diesem Fall werden neuro-chemische Vorgänge durch Verhalten induziertund bewirken dann, in biologischer Eigen-wirkung Veränderungen des autonomen Ner-vensystems, welche zu somatoformen Störun-gen führen können (Hellhammer, Ehlert &Lehnert, 1992).

2.2 Aminosäuren

• Glutamat. In der derzeitigen psychobiolo-gischen Grundlagenforschung zu Lern- undGedächtnisprozessen gewinnt der Neurotrans-mitter Glutamat besondere Bedeutung. Glut-amat ist eine exzitatorische Aminosäure, wel-che die postsynaptische Membran über sog.NMDA- und non-NMDA-Rezeptoren aktiviert(Cotman, Kahle, Miller, Ulas & Bridges,1995).Im klinischen Bereich zeigen sich Hinweise aufeine Bedeutung von Glutamat bei kognitivenStörungen bei Morbus Alzheimer und Schizo-phrenie (Knable, Kleinman & Weinberger,1995; Marin, Davis & Speranza, 1995).

• Gamma-Amino-Buttersäure (GABA). Die Ami-nosäure GABA ist der wichtigste inhibitorischeNeurotransmitter im ZNS. Etwa 30 Prozent


aller Synapsen im Gehirn sind GABAerg.GABAerge Synapsen kommen vornehmlich inInterneuronen vor, ohne spezifische Lokalisati-on im ZNS. Die klinische Relevanz dieses Neu-rotransmitters wurde deutlich, als entdecktwurde, daß die Benzodiazepine ihre psycho-trope Wirkung über den GABA-A Rezeptor aus-üben. Da die Benzodiazepine aufgrund ihrerangstlösenden, krampflösenden und schlafan-stoßenden Wirkung zu den am häufigsten be-nutzten Arzneimitteln gehören, haben GABA-erge Synapsen großes Interesse gefunden. Dabeistellte sich heraus, daß Benzodiazepine nichtdirekt die Freisetzung von GABA beeinflussen,sondern postsynaptisch durch Veränderungenan Untereinheiten des Rezeptors die EffizienzGABAerger Übertragung steigern. Pharmakolo-gische Untersuchungen mit Aktivierung undHemmung dieser «Benzodiazepin-Rezeptoren»legen die Vermutung nahe, daß auch endogeneSubstanzen existieren, welche bei Angststö-rungen freigesetzt werden und anxiolytisch wir-ken, bzw. über Blockade Angststörungen er-zeugen und Alarmfunktion haben (Ballenger,1995; Hellhammer & Ehlert, 1991).

3. Endokrine Systemeund Neuropeptide

Das Gehirn beeinflußt Körperfunktionen überHormone der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse)und Zirbeldrüse (Epiphyse). Die Hirnanhangs-drüse besitzt einen Vorderlappen (Adenohypo-physe) und einen Hinterlappen (Neurohypo-physe) und ist über den Hypophysenstiel(Infundibulum) mit der Schädelbasis verbun-den. Die Epiphyse befindet sich an der Hinter-wand des dritten Ventrikels und wird in derenglischen Sprache auch als «Pineal Gland»bezeichnet, da sie ähnlich wie ein Pinienzapfengeformt ist.

Die Freisetzung der Hypophysenhormonewird vom Hypothalamus kontrolliert. Spezi-fische Hypothalamusneurone besitzen langeAxone, welche in den Hypophysenhinterlap-pen ziehen und an den NervenendigungenHormone direkt in die Blutbahn abgeben. An-dere Hypothalamusneuronen geben ihre Bo-tenstoffe in ein im Hypophysenstiel gelegeneskleines Gefäßsystem ab, welches im Vorder-

lappen in ein weiteres Gefäßnetz übergeht. Diehypothalamischen Botenstoffe erreichen überdiese kleinen Blutgefäße Rezeptoren an hor-monproduzierenden Zellen. Als weiterführen-de Literatur empfehlen wir Übersichtsarbeitenbei Nemeroff (1992) sowie bei Hellhammerund Kirschbaum (im Druck). Klinisch relevantepsychoendokrinologischer Befunde haben wirkürzlich an anderer Stelle ausführlicher darge-stellt (Hellhammer & Pirke, im Druck).

3.1 Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse

Die Freisetzung des Adrenocorticotropen Hor-mons (ACTH) aus dem Hypophysenvorder-lappen wird durch hypothalamischen Cortico-tropin-Releasing Faktor (CRF; CRH) verursacht,aber auch durch Vasopressin, welches in etwader Hälfte der CRF-Neuronen als Co-Faktor frei-gesetzt wird. CRF bewirkt die Synthese undFreisetzung von ACTH, und ACTH setzt überdie Blutbahn Cortisol aus der Nebennierenrin-de frei. ACTH und Cortisol regulieren im Sinnnegativer Rückmeldung wiederum die Freiset-zung von CRF.

CRF ist nicht nur für die Freisetzung vonACTH aus der Hypophyse verantwortlich, son-dern übt auch als Neurotransmitter im ZNSverschiedene (synergistische) Funktionen aus.CRF-Gabe in das ZNS simuliert bei einem Ver-suchstier eine vollständige Streßreaktion: Blut-druck, Herzrate, Adrenalin-, Noradrenalin- undCorisolspiegel steigen rasch an, Magen- undDünndarmaktivität nehmen ab, Dickdarmak-tivität und Ausscheidefunktionen werden ak-tiviert, die Hypothalamus-Hypophysen-Gona-den-Achse wird gehemmt, und auf derVerhaltensebene treten genau jene Reaktionenauf, welche, je nach Situation, bei einem Tierim Angstzustand beobachtet werden können.Da CRF bei (konditionierter) Angststörungenmobilisiert wird und die endokrine, autonomeund behaviorale Streßreaktion zu synchronisie-ren scheint, wird es heute als klinisch bedeut-samstes Neuropeptid angesehen. Bemerkens-wert ist, daß CRF-Neuronen eng mit demdorsalen noradrenergen System interagierenund gleichsinnig die Anpassungsleistung desOrganismus an Belastung beeinflussen. Die ge-nannten Eigenschaften von CRF haben dazu


geführt, daß diesem Neuropeptid eine bedeut-same Rolle bei psychischen (Angststörungen,depressiven Störungen) und körperlichen Stö-rungen (Colon irritabile, Bluthochdruck), beiwelchen psychische Faktoren eine Rolle spie-len, zugesprochen wird (Hellhammer & Pirke,im Druck).

Auch ACTH und Cortisol üben psychotropeFunktionen aus, indem die Fähigkeit des ZNSoptimiert wird, auf belastungs- und vermei-dungsrelevante Stimuli zu reagieren. Cortisolmobilisiert im Organismus Energiereserven underlaubt so eine dauerhafte Anpassung an Be-lastungssituationen. Bei anhaltendem Streßbegünstigt wahrscheinlich ein dauerhafterHypercortisolismus das Auftreten von Infek-tionserkrankungen, da Cortisol immunsuppres-sive Eigenschaften besitzt und das Abwehrsy-stem schwächen kann. Bei postraumatischerBelastungsreaktion und Erschöpfung kann an-dererseits ein Hypocortisolismus auftreten, derwahrscheinlich die Schmerzschwelle senkt undatopische Erkrankungen begünstigt. Eigene Un-tersuchungen an psychosomatischen Patien-ten lassen vermuten, daß ein Hypocortiso-lismus auch über Disinhibierung von CRF imGehirn die erwähnten psychischen und psy-chosomatischen Störungen begünstigt. Eineweitere abnormale Veränderung der Hypotha-lamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achseist bei der depressiven Störung bekannt; hierscheinen CRF, ACTH und Cortisol dauerhafterhöht zu sein. Fraglich ist, ob diese Verände-rungen Ursache, Korrelat oder Folge der depres-siven Störung sind (Hellhammer & Pirke, imDruck; Nathan et al, 1995; Plotsky, Owens &Nemeroff, 1995).

Derartige Veränderungen der Achse lassen sichmittels endokriner Provokationstests konkretermessen. Wenn CRF intravenös verabreichtwird, kann es zwar nicht die Blut-Hirn-Schran-ke passieren, erreicht aber CRF-Rezeptoren inZellen des Hypophysenvorderlappens und lösthier eine Freisetzung von ACTH aus. Eine redu-zierte ACTH-Reaktion wurde bei depressivenStörungen, Angststörungen, posttraumatischerBelastungsstörung, chronischem Erschöpfungs-syndrom sowie Schmerz- und Eßstörungen be-obachtet. Man nimmt an, daß eine krankheits-bedingte erhöhte CRF-Aktivität im ZNS eineDown-Regulation von CRF-Rezeptoren bewirkt,so daß extern verabreichtes CRF weniger Re-

zeptoren vorfindet und daher weniger effizientACTH freisetzen kann. Bei erhöhten Cortisol-spiegeln muß man allerdings auch damit rech-nen, daß die unterdrückte ACTH-Reaktion aufein verstärktes negatives Feedback durch Cor-tisol zurückzuführen ist.

Weiterhin findet der Dexamethason-Testhäufig Verwendung. Dexamethason ist ein syn-thetisches Glukokortikoid, welches die Wirkun-gen von Cortisol simuliert. Verabreicht maneine ausreichende Dosis von Dexamethason,bewirkt dieses über negatives Feedback einekomplette temporäre Hemmung der Hypotha-lamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse.Diese Hemmung kann dann fehlen, wennCortisol-Rezeptoren aufgrund eines Hypercorti-solismus downreguliert sind. EntsprechendeBefunde wurden bei depressiven, anorektischenund bulimischen Patienten berichtet. Es ist bis-her unklar, ob ein so diagnostizierbarer Hyper-cortisolismus bei diesen Störungen eine patho-genetische Überaktivität von CRF im Gehirnreflektiert. So wird der Hypercortisolismus ei-nerseits als Folge von Streßbelastung diskutiert,andererseits als Ursache einzelner psychischerund körperlicher Symptome dieser Störungeninterpretiert

Am Münchener Max-Planck-Institut für Psy-chiatrie wurden Untersuchungen mit kombi-nierter Dexamethason und CRF Provokationdurchgeführt. Aufgrund des unterstellten Defi-zits beim negativen Feedback durch Cortisol,kann eine verstärkte ACTH-Reaktion auf CRFbeobachtet werden. Auch bei Patienten mitPanikstörungen wurden vergleichbare Verän-derungen berichtet.

Neuerdings kommt auch eine modifizierteVersion des Dexamethason-Tests zur Anwen-dung. Verwendet wird eine kleine, normaler-weise wirkungslose Dosis, welche nur danneine Suppression bewirken kann, wenn (z.B.aufgrundeines Hypocortisolismus) eine Up-Re-gulation von Cortisolrezeptoren stattgefundenhat. Dieser Test erwies sich bei Patienten mitposttraumatischen Belastungsstörungen undSchmerzstörungen als bedeutsam und scheintbesonders geeignet zu sein, einen Hypocorti-solismus zu diagnostizieren.


3.2 Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden Achse

Hypothalamische Gonadotropin-Releasing-Hor-mone (GnRH) setzen im Hypophysenvorder-lappen das follikelstimulierende Hormon (FSH)und das Luteinisierungshormon (LH) frei. LHund FSH erreichen über die Blutbahn die Fort-pflanzungsorgane (Gonaden) bei Mann undFrau und steuern deren Funktion. Beim Mannstimuliert LH die Leydig-Zellen zur Testosteron-produktion, während FSH die Funktionen derSertoli-Zellen beeinflußt, welche gemeinsammit Testosteron die Steuerung der Samenrei-fung bewirken. Testosteron und das von den

Sertoli-Zellen freigesetzte Hormon Inhibin be-einflussen im Sinne einer negativen Rückmel-dung die GnRH Aktivität.

Wie erwähnt, kann Streß über Aktivierung vonCRF die Gonaden-Achse über GnRH hemmenund so Sterilität begünstigen. Beim Mannscheint eine durch unkontrollierbare und un-vorhersehbare Belastung induzierte Aktivierungvon CRF die HHGA-Funktionen zu stören, wo-durch eine Reduktion von Anzahl und Beweg-lichkeit der Spermien einzutreten scheint. Fer-ner scheint aktiver Umgang mit Streß überAktivierung des sympathischen Nervensystemseine Vasokonstriktion testikulärer Blutgefäße

Kasten 1Interfertilität und Streß

In einigen eigenen Untersuchungen habenwir versucht psychobiologische Forschungs-methoden in klinisch-psychologische For-schungsarbeiten einzubeziehen. Es ergabensich drei Abschnitte in diesem Forschungs-projekt:

Abschnitt 1

Fragestellung. Kann die Zeugungsfähigkeit desMannes durch psychische Belastung beein-trächtigt werden?

Ergebnisse. Klinische Untersuchungen: Psy-chodiagnostische Untersuchungen an zweiStichproben von 117 und 101 infertilen Män-nern verweisen auf eine Subgruppe von Pati-enten, welche einerseits erhöhte Werte aufSkalen zur Messung von Selbstsicherheit, TypA-Verhalten und Dominanz aufweisen, beiwelchen andererseits eine erniedrigte Sper-mienanzahl und erniedrigte Testosteronwertefestzustellen waren.

Abschnitt 2

Fragestellung. Lassen sich im Tierexperimententsprechende Beziehungen nachweisen unddie pathophysiologischen Mechanismen er-hellen?

Ergebnisse. Tierexperimentelle Untersuchun-gen: Im Tierexperimenten wurde aktives und

passives Verhalten durch Streß induziert.Es zeigte sich, daß nur bei aktivem Umgangmit Streß eine starke Noradrenalinaktivierungin verschiedenen Gehirnregionen erfolgte, inderen Folge es zu einer Sympathikus-aktivierung und einer daraus resultierendenMangeldurchblutung des Hodengewebes kam.Aufgrund der eingeschränkten Blutversorgungwurden die Leydig-Zellen nicht mehr ausrei-chend durch LH stimuliert, so daß eine Re-duktion der Testosteronproduktion erfolgte,mit nachfolgender Degeneration von Samen-zellen in testosteronsensitiven Reifungs-phasen. Aus den so identifizierten patho-physiologischen Mechanismen ergab sich dieSchlußfolgerung, daß eine psychotherapeuti-sche Indikation bei dieser Form der Infertilitätangezeigt ist.

Abschnitt 3

Fragestellung. Lassen sich bei Männern mitentsprechenden Risikofaktoren psychothera-peutische Maßnahmen erfolgreich anwenden?Ergebnisse. Eine bei einer Subgruppe infertilerMänner (N = 15) durchgeführte Verhaltens-therapie erbrachte eine deutliche Anzahl Stei-gerung der Spermienanzahl und sieben Kon-zeptionen im nachfolgenden viermonatigenBeobachtungszeitraum (vgl. Übersichtsartikelvon Hellhammer et al., 1989).


zu bewirken (s. Kasten 1). Auch bei der Frauwurden Zyklusstörungen infolge von Streßbeschrieben. Besonders relevant scheinen dau-erhafte Leistungsanforderungenen sowie Ver-änderungen der Lebensumwelt zu sein. Als re-levanter physiologischer Mechanismus wirdauch hier eine Aktivierung von hypothala-mischem CRF angesehen, in deren Folge dieHHGA mittelbar gestört wird. Störungen derGnRH Funktionen treten auch infolge von Un-tergewicht ein. Diese hypothalamisch induzier-ten Funktionsstörungen wurden bei Anorexianervosa dokumentiert. Intermittierendes Fastenbei Bulimia nervosa, aber auch bei Frauen, wel-che häufig Reduktionsdiäten durchführen, be-wirkt ebenfalls Zyklusstörungen, Anovulationund Störungen der Lutealphase. Hypotha-lamische Minderproduktion von GnRH mitnachfolgenden Zyklusstörungen kann auchdurch intensive sportliche Aktivität ausgelöstwerden (Hellhammer & Pirke, im Druck).

Effekte von Sexualhormonen auf Erlebenund Verhalten wurden sehr häufig untersucht.Ein Absinken von Östrogen und Progesteronnach der Geburt scheint die postpartale Ver-stimmung zu begünstigen. Der Wegfall dieserHormone im Klimakterium wird als ursächlichfür Hitzewallungen, Schlafstörungen und Stim-mungsveränderungen diskutiert. Weniger deut-lich sind psychotrope Effekte von Testosterondokumentiert.

Bei zahlreichen psychischen Störungen (u.a.Depression, Anorexie, Schizophrenie) findetman eine deutlich erhöhte geschlechtsspezifi-sche Prävalenz, welche nicht selten als Folgeder schädigenden oder schützenden Einflüsseder Geschlechtshormone interpretiert wird.Trotz eindrucksvoller Befunde fehlen bislangjedoch eindeutige Beweise zur pathogeneti-schen Bedeutung dieser Hormone.

3.3 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen Achse

Hypothalamisches Thyreotropin Releasing Hor-mon (TRH) erreicht den Hypophysenvorder-lappen und stimuliert dort die Synthese undFreisetzung von Thyroidea stimulierendemHormon (TSH). TSH erreicht über die Blutbahndie Schilddrüse und bewirkt dort die Syntheseund Freisetzung von Thyroxin (T4) und Trijod-

thyronin (T3). T3 und T4 sind an der Regulati-on des Kohlenhydrat-, Fett-, Eiweiß- und Mi-neralstoffwechsels beteiligt und beeinflussenferner die Funktionen des ZNS und der Fort-pflanzungsorgane.

Schilddrüsenüberfunktion führt zu Wärme-intoleranz mit verstärkter Schweißneigung,Herzklopfen, Belastungsdyspnoe, Tremor, Ge-wichtsverlust und Nervosität, bei Unterfunkti-on findet man Ermüdbarkeit, Kälteintoleranzund Gewichtszunahme. Es kommt daher nichtselten vor, daß Störungen der Schildrüse psy-chischen und psychosomatischen Störungenähneln. Eine entsprechende Differentialdiagno-stik spielt daher eine bedeutsame Rolle (vgl.Hellhammer & Pirke, im Druck).

3.4 Wachstumshormon und Prolaktin

Die Freisetzung von Wachstumshormon (growthhormone; GH) in der Hypophyse wird durchhypothalamisches «Growth Hormone Releas-ing Hormone» (GHRH) und Somatostatin regu-liert. GH fördert das Längenwachstum undbesitzt anabole und insulin-antagonistischeWirkungen. GH erhöht u.a. den Blutzucker-spiegel, vermindert die Insulinsensitivität, er-höht den Grundumsatz und steigert die Amino-säureaufnahme und Proteinsynthese der Zelle.Dieses geschieht mit Hilfe von Substanzen ausLeber und Niere, welche Somatomedine oder«Insuline-like Growth Factors» (IGF) genanntwerden. Somatomedine kontrollieren im Sinneeiner negativen Rückmeldung die PRL-Freiset-zung über Somatostatin. Die Freisetzung vonPRL unterliegt vorwiegend einer inhibitori-schen Kontrolle durch Dopamin (DA). Ein sti-mulierender Einfluß wird TRH und dem vaso-aktiven intestinale Peptid (VIP) zugeschrieben(Hellhammer & Pirke, im Druck).

Bei Streß findet man oft einen Anstieg vonGH und PRL, etwa bei physischer Aktivität,Operationsstreß, Hypoglykämie und emotio-naler Belastung beim Fallschirmsprung. Ande-rerseits wurde keine Veränderung von PRL beistark angstinduzierender Reizüberflutungs-therapie an Phobikern oder bei Belastung durchVenipunktion beobachtet. Bei streßinduzierternoradrenerger Aktivierung können hypothala-mische Kontrollmechanismen so beeinflußtwerden, daß gleichzeitig eine Sekretion von


Cortisol, GH und PRL erfolgt. Kelley (1991) hatpostuliert, daß GH und PRL die immun-suppressiven Wirkungen von Cortisol antago-nisieren. Sie zeigen, daß die Wirkungen vonGH und PRL recht spezifisch jene Immun-reaktionen aktivieren, welche durch eine streß-induzierte Cortisolfreisetzung blockiert werden.

3.5 Oxytocin

Hypothalamisches Oxytocin (OT) wird überden Hinterlappen der Hypophyse in die Blut-bahn abgegeben. Schließlich existiert OT auchals Neurotransmitter in zahlreichen Hirn-arealen. Die Anzahl der Rezeptoren für OT undsomit dessen physiologische Wirkung steigt inAbhängigkeit von verfügbarem Östrogen. OTspielt daher vor allem beim weiblichen Ge-schlecht eine Rolle. Neuere Übersichtsarbeitenzu psychobiologischen, physiologischen undanatomischen Aspekten findet man bei Pe-dersen, Caldwell, Peterson, Walker und Mason(1992) und North, Friedman und Yu. (1993).

Nach heutigem Wissen ist OT ein Hormon,welches gerade im Kontext des Reproduktions-verhaltens bedeutsam wird. Saugt das Neuge-borene an den Brustwarzen der Mutter, bewirktdiese sensorische Stimulation die Freisetzungvon PRL und OT in die Blutbahn. Oxytocinfördert über die Kontraktion der Milchdrüsendie Milchfreisetzung. Vergleichbar bewirkt derDruck des Kopfes im Geburtskanal eine Freiset-zung von OT, welches Kontraktionen der glat-ten Uterusmuskulatur und somit die Austrei-bung des Neugeborenen begünstigt. In beidenFällen wird die OT Freisetzung der Mutter vomBaby eingeleitet.

Aus tierexperimentellen Untersuchungenwissen wir, daß OT bei weiblichen Tieren diegegengeschlechtliche Partnersuche und dasPaarungsverhalten fördert und das kompletteBemutterungsverhalten (Nestbau, Lecken, Säu-bern, Gruppieren fremder Neugeborener, Ein-nehmen der Stillposition) auslöst. Hemmungvon OT führt dazu, daß weibliche Tiere ihresozialen Beziehungen zum männlichen Part-nertier und zu den eigenen Neugeborenen un-terbrechen. OT wird daher auch eine Funkti-on bei der Etablierung und Aufrechterhaltungbei Partner- und Mutter-Kind-Beziehungen zu-gesprochen. Selbst beim Neugeborenen scheint

OT bedeutsam zu sein. Die durch Milchauf-nahme eintretende Dehnung des Magensbewirkt einen OT-Anstieg im ZNS des Neuge-borenen, was die Kind-Mutter-Beziehung zuetablieren scheint (Hellhammer & Pirke, imDruck).

3.6 Vasopressin

Hypothalamisches Arginin-Vasopressin (AVP)wird über den Hypophysenhinterlappen in dieBlutbahn abgeben. AVP wird auch als anti-diuretisches Hormon (ADH) bezeichnet, da esdie Permeabilität der Sammelrohre und Tubulider Nieren steigert und so die Wasserretentionfördert. Hypothalamische AVP-Neurone reagie-ren entsprechend auf osmotische Stimuli undNatriumionen und registrieren so die Verfüg-barkeit von Wasser und Blutvolumen. AVPkann den Blutdruck regulieren, wenn überkardiopulmonare oder arterielle Barorezeptorenein Absinken des Blutdrucks oder des Blut-volumens signalisiert wird.

Bei Streß variiert die Freisetzung von AVP mitWasser- und Salzverlust (Schwitzen), der streß-induzierten Aktivität des autonomen Nerven-systems und der Art und Dauer der Belastung.Der Plasmaspiegel von AVP steigt bei physi-schem Streß an und scheint bei psychischemStreß abzusinken. Der letztgenannte Effekt wur-de als potentielle Ursache der Enuresis nocturnadiskutiert, zumal bei betroffenen Kindern dercharakteristische nächtliche AVP-Anstieg fehltund die meisten von ihnen symptomatisch gutauf die AVP-analoge Substanz Desmopressinansprechen.

AVP kommt auch als Neurotransmitter inzahlreichen Hirngebieten vor. Die Wirkung vonAVP scheint, zumindest bei männlichen Tie-ren, von Testosteron beeinflußt zu werden.Testosteron verändert die Plastizität der Nerven-endigungen: Kastration verringert, Testosteronerhöht die Nervenfaserdichte besonders in se-xuell dimorphen Hirnarealen. Neuere Befundelassen vermuten, daß AVP bei männlichen Tie-ren ähnliche Effekte auf das Reproduktions-verhalten hat, wie OT beim weiblichen Tier. Soinduziert AVP beim Hamster das sog. «flankmarking behavior». Dominante männliche Tie-re reiben ihre Flanken an Objekten der Umge-bung und markieren diese mit Duftstoffen. Das


«flank marking» nimmt unter Testosteron-einfluß zu und scheint den sozialen Status ei-nes männlichen Tiers zu reflektieren.

Die Bedeutung zentralnervöser Wirkungenvon AVP wurden beim Menschen bislang nichtausreichend erforscht. Erhöhte Liquorwertevon AVP wurden bei Patientinnen mit Anorexianervosa und Bulimia nervosa gefunden, wel-che mit dem Durstempfinden korrelieren undggf. Folgen einer gestörten Osmoregulationsind. Auch wurden positive Beziehungen zwi-schen Zwangsverhalten und AVP-Spiegeln imLiquor gefunden.

Demgegenüber zeigten sich niedrige AVP-Spiegel im Liquor von Patienten mit Schizo-phrenie und depressiven Störungen. Bei de-pressiven Patienten normalisieren sich dieseBefunde jedoch unter antidepressiver Behand-lung (Hellhammer & Pirke, im Druck).

3.7 Melatonin

Melatonin wird von Zellen der Epiphyse in dieBlutbahn freigesetzt. Die Freisetzung von Mela-tonin wird durch zunehmende Dunkelheit sti-muliert. Rezeptoren für Melatonin kommen inzahlreichen Hirnarealen vor. Bei Winterschlä-fern scheint Melatonin den Schlaf zu fördernund über Hemmung der Schilddrüsenfunk-tionen die Reproduktions- und Stoffwechsel-funktionen zu reduzieren. Auch beim Men-schen scheint Melatonin eine koordinierendeWirkung auf Schlaf, Stoffwechsel, Reprodukti-on und Immunsystem auszuübe (Yu, Tsin undReiter,1993).

Im Tierexperiment verzögert chronischerStreß den nächtlichen Anstieg von Melatonin.Das Hormon kann ferner streßinduzierte Ma-gengeschwüre und immunologische Verände-rungen (Reduktion der Antikörperproduktionund T-Zellfunktion) präventieren. Andere Un-tersuchungen verweisen auf einen onkostati-schen und lebensverlängernden Effekt vonMelatonin. Auch beim Menschen wurdenstreßinduzierte Veränderungen von Melatoninunter physischer Belastung beobachtet. Wäh-rend bei Patienten mit streßbezogener Infer-tilität, Anorexia nervosa und Bulimia nervosaerhöhte Melatoninspiegel gefunden wurden,zeigten sich bei Patienten mit prämenstruellemSyndrom, depressiven Störungen und Cluster-

kopfschmerzen erniedrigte Spiegel dieses Hor-mons. Da saisonal abhängige affektive Stö-rungen lichtabhängig zu variieren scheinen,wurde Melatonin diesbezüglich besondere Auf-merksamkeit geschenkt, bislang allerdingsohne eindeutige Ergebnisse (Hellhammer &Pirke, im Druck).

Melatonin verstärkt, ähnlich wie Benzo-diazepine, die Effekte von Gamma-Amino-Buttersäure. Entsprechend hat sich eine Kom-bination von Melatonin und Benzodiazepinenbei der Therapie von Einschlafstörungen be-währt, zumal eine deutliche Reduktion derTranquilizer erreicht werden konnte. Melatoninwurden überdies bei Befindlichkeitsstörungennach Transatlantikflügen (Jet-Lag) eingesetztund bei bestimmten, im Tages-Wochen- undJahresrhythmus variierenden Formen der Epi-lepsie untersucht. Dabei ergaben sich erste Hin-weise auf positive Effekte einer Kombinationvon Lichttherapie und Melatonin (Hellhammer& Pirke, im Druck).

4. Das Immunsystem

Das Immunsystem erkennt und vernichtet kör-perfremde Partikel und pathogene Erreger unddient somit der Integrität des Organismus so-wie dem Schutz vor Erkrankungen. Im Rahmender Körperabwehr lassen sich unspezifische undspezifische Immunprozesse unterscheiden. Sovernichten Immunzellen der unspezifischenAbwehr (z.B. Makrophagen) Pathogene durchPhagozytose und präsentieren antigene Frag-mente auf ihrer Oberfläche (antigen process-ing), wobei letzteres die Aktivierung der spezi-fischen Immunabwehr einleitet. Träger desspezifischen Immunsystems sind Lymphozy-ten, die hochspezifisch ein Antigen erkennenund binden. Während B-Lymphozyten überdie Produktion von spezifischen Antikörperndie Vernichtung eines Antigens einleiten, bin-den zytotoxische T-Zellen virusinfizierte undentartete Zellen und eliminieren diese über dieAusschüttung von toxischen Substanzen. T-Helferzellen hingegen können als Regulatorender Immunabwehr betrachtet werden und sti-mulieren bzw. inhibieren durch die Ausschüt-tung von Zytokinen unterschiedliche Aspekteder spezifischen und unspezifischen Abwehr(Abbas, Lichtman & Pober, 1994).


Aufgrund von in vitro-Befunden sowie auf-grund der Beobachtung autoregulatorischerImmunprozesse galt das Immunsystem langeals autonom. Hierbei schien eine Regulationdes Immunsystems durch andere Systeme desOrganismus wie etwa dem zentralen Nervensy-stem (ZNS) oder dem endokrinen System (ES)als unwahrscheinlich, da eine physiologischeVerbindung zwischen dem Gehirn und der je-weils aktivierten immunkompetenten Zelle nurschwer vorstellbar war. Befunde der Psycho-neuroimmunologie deuten jedoch auf eineenge, funktionale Kommunikation zwischendem ZNS und dem Immunsystem hin, wobeidas ZNS einerseits Körperabwehrprozesse zuregulieren scheint, andererseits jedoch durchBotenstoffe des Immunsystems beeinflußt wer-den kann. Die letztgenannte Beobachtungkönnte hierbei eine Modulation von Verhaltendurch immunologische Prozesse implizieren(Ader, Felten & Cohen, 1991; Maier, Watkins &Fleshner, 1994).

4.1 Die Modulation desImmunsystems durchzentralnervöse Prozesse

Ein eindrucksvoller Hinweis einer Beeinflus-sung von Immunprozessen durch das ZNSstammt von Studien zur klassischen Konditio-nierung der Immunfunktion. So ließ sich unterVerwendung unterschiedlicher Lernparadig-men die klassisch konditionierte Modulationvon humoralen Immunfunktionen wie etwader Antikörperproduktion oder auch von zellu-lären Immunprozessen wie etwa der Lympho-zytenproliferation oder der Aktivität der na-türlichen Killer (NK)-Zellen zeigen. NeuereBefunde weisen hierbei auch auf eine erlernteVeränderung der menschlichen Immunreak-tivität hin (Ader et al., 1991; Ader & Cohen,1993; Buske-Kirschbaum et al., 1992, 1994).

Neben der klassischen Konditionierung vonImmunfunktionen sprechen Befunde einerstreßinduzierten Veränderung der Immunreak-tivität für eine Regulation der Körperabwehrdurch das ZNS. So ließ sich im Tiermodelldurch Exposition unterschiedlicher Stressorenwie etwa Schock, Bewegungseinengung, Rota-tion oder auch unter Verwendung sozialerStressoren wie etwa der Trennung vom Mutter-

tier oder der Konfrontation mit dominantenArtgenossen eine Suppression der Körper-abwehr erzielen. Es ist jedoch festzuhalten, daßdie nach Streßexposition beobachtete Verände-rung der Immunfunktion von Frequenz undDauer des Stressors, vom Zeitpunkt der Streß-exposition sowie von der Art und Dosis desAntigens abhängig zu sein scheint. Diese Be-funde deuten auf eine «kritische Phase» hin, inder immunologische Funktionen besonderssensitiv gegenüber Belastungsreizen sind (Ader& Cohen, 1993).

Vergleichbare Befunde einer verändertenImmunreaktivität nach Streß finden sich auchim Humanbereich. So wurde wiederholt voneinem positiven Zusammenhang zwischenpsychosozialer Belastung wie etwa Tod des Part-ners, Scheidung, Arbeitsplatzverlust oder Prü-fungssituationen und einer reduzierten Reak-tivität unterschiedlicher Immunparameterberichtet. Hierbei scheinen sowohl humoraleAbwehrprozesse wie etwa der Antikörpertitergegen latente Viren (Herpes simplex I, Ebstein-Barr-Virus) als auch zelluläre Immunfunktionenwie z.B. die Aktivität der NK-Zellen oder dieProliferation von Lymphozyten sensitiv aufpsychosoziale Belastungen zu sein. Auch wennin den letztgenannten Studien zur streßindu-zierten Immunmodulation beim Menschen inerster Linie eine Suppression der Immun-reaktiviät nach Streßexposition beobachtetwurde, so finden sich jedoch auch Berichteeiner Aktivierung der Immunfunktion nach Be-lastung. Die zugrundeliegenden Mechanismender bidirektionalen Reaktivität des Immun-systems nach Streß sind noch ungeklärt, je-doch scheinen Faktoren wie die Bewertung desStressors, Copingstrategien oder die soziale Un-terstützung der Betroffenen eine Rolle zu spie-len (O‚Leary, 1990; Kiecolt-Glaser & Glaser,1991; Herbert & Cohen, 1993).

4.2 Die klinische RelevanzpsychoneuroimmunologischerZusammenhänge

Der Nachweis einer engen, bidirektionalenKommunikation zwischen dem Immunsystemund dem ZNS ist von heuristischer, aber insbe-sondere auch von klinischer Relevanz. So deu-tet die Beobachtung einer Konditionierbarkeit


des Immunsystems auf eine mögliche Betei-ligung erlernter Immunreaktionen bei aus-gewählten, immunbedingten Störungen hin.Diese Annahme wird durch klinische Beobach-tungen wie etwa die Induktion allergischerSymptome durch die Wahrnehmung allergie-assoziierter Reize unterstützt. Mit diesem Hin-tergrund wären lerntheoretische Interventio-nen wie etwa eine Löschung der Assoziationoder eine latente Inhibition denkbar. Der Nach-weis einer streßinduzierten Modulation krank-heitsrelevanter Immunparameter könnte als einpsychobiologischer Erklärungsansatz für spezi-fische, streßbezogene Erkrankungen betrachtetwerden und Beobachtungen eines positivenZusammenhangs zwischen psychosozialer Be-lastung und dem Verlauf von Erkrankungenwie etwa Krebs, Rheumtoider Arthritis, Aller-gien, Infektionen u.a.m. erklären helfen (Dorian& Garfinkel, 1987; Cohen & Williamson, 1991).In diesem Zusammenhang wäre der Nachweiseiner Reduktion der Symptomatik durch psy-chotherapeutische Maßnahmen wie etwaStreßmanagement oder Entspannung von kli-nischem Interesse.

Neben den o.a. Überlegungen stellt sich imRahmen neuerer Befunde zunehmend die Fra-ge, ob und welche klinische Bedeutung eineBeeinflussung zentralnervöser Prozesse durchdas Immunsystem haben könnte. Auch wennbislang wenig Befunde im Humanbereich vor-liegen, so sprechen doch tierexperimentelleDaten für spezifische Veränderungen des Ver-haltens nach Stimulation des Immunsystems,die sich durch Antriebslosigkeit, Apathie oderVerlust der Lernfähigkeit charakterisieren las-sen. Im Rahmen dieser Studien ließ sich wei-terhin zeigen, daß die beobachteten Verhal-tensänderungen auf Zytokine zurückgeführtwerden können, die im Verlauf der Immun-reaktion sezerniert werden (Dantzer, Bluthe,Kent & Godall, 1993). Neuere Befunde einererhöhten Immunreaktivität bei psychiatrischenErkrankungen wie etwa der depressiven Stö-rung könnten die Vermutung nahelegen, daß«immuno-neurologische» Prozesse bei der Pa-thogenese psychiatrischer Symptome beteiligtsein könnten (Maes, Smith & Scharpe, 1995).Auch wenn die Beobachtung charakteristischerSymptome einer depressiven Störung im Rah-men von Zytokintherapien diese Hypothesestützen würde, so ist doch in zukünftiger For-

schung der Zusammenhang zwischen Immun-funktion, Zytokinen und psychischen Verän-derungen zu klären. Der gegenwärtige For-schungsstand erlaubt noch keine Hypothesenzur konkreten Bedeutung immunologischerDeterminanten psychischer Störungen. Es istaber absehbar, daß sich schon in naher Zu-kunft entsprechende Kenntnisse ergeben wer-den.

5. Ausblick

In den vergangenen Jahren hat sich innerhalbder Psychologie ein zunehmendes Interesse anbiochemischer Forschung gezeigt. Besonders inden USA sehen wir ein großes Engagement derPsychologie in den Neurowissenschaften. Dabeide Disziplinen letztendlich den gleichenForschungsgegenstand haben und nur von-einander profitieren können, ist eine zuneh-mende Verschwisterung, vielleicht auch Ver-schmelzung beider Fächer langfristig nichtunwahrscheinlich. Die rasche Verbesserungvon Meßmethoden wird diesen Trend erleich-tern. Neue, nicht-invasive molekularbiologischeAnalysemethoden, nicht-invasive bildgebendeVerfahren und nicht-invasive Möglichkeiten,Hormone in Urin und Speichel zu messen,machen interdisziplinäre Forschung zuneh-mend einfacher.

Während man in der bisherigen Forschungs-tradition eher versuchte, psychologische Kon-zepte psychischer Störungen mit neurobio-logischen Ergebnissen zu stützen, scheint sichnun eine neue Entwicklung zu ergeben. Soscheint ein besondere Beitrag der Neurobiologiedarin zu liegen, biologische Eigengesetz-mäßigkeiten zu erkennen, welchen dann Ver-haltensbedeutsamkeit zugeschrieben wird. Dieoben beschriebenen Kenntnisse zu CRF undOxytozin verdeutlichen bereits, daß das Zen-trale Nervensystem bestimmte biochemischeStoffe nutzt, um äußerst komplexe Verhaltens-weisen zu koordinieren. Auf dieses Wissen kannund darf die Psychologie nicht mehr verzich-ten. Weiterhin lernen wir derzeit, daß der Or-ganismus gerade unter Anforderungsbedingun-gen zahlreiche protektive und regenerativeSubstanzen aktiviert, welche bedeutsameSchutz- und Erholungsfunktionen vermitteln.Es ist absehbar, daß wir einerseits lernen wer-


den, die individuelle Mobilisierbarkeit dieserSubstanzen zu messen und in die klinischeDiagnostik einzubeziehen. Andererseits könnenwir prüfen, wie sich diese Stoffe mittels psycho-logischer Verfahren aktivieren lassen, um dieEffizienz psychotherapeutischer Verfahren zuverbessern.

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